艾伏尼布

　　艾伏尼布说明书

　　商品名称：LuciVos

　　生产商: 卢修斯制药Lucius

　　中文名称: 艾伏尼布

　　英文名称：Ivosidenib

　　【概括】

　　Ivosidenib是一种小分子抑制剂，靶向突变体异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)酶。

　　易感IDH1突变被定义为导致白血病细胞中2-羟基戊二酸(2-HG)水平升高的那些突变，其中通过1)临床上有推荐剂量的ivosidenib和/或2)抑制突变IDH1酶活性预测有效性。根据经验证的方法，在推荐剂量下，ivosidenib浓度可持续。

　　这种突变中最常见的是R132H和R132Cs取代。

　　Ivosidenib在体外以比野生型IDH1低得多的浓度抑制选择的IDH1 R132突变体。在小鼠异种移植模型中，ivosidenib对突变IDH1酶的抑制导致2HG水平降低并诱导体外和体内髓样分化。

　　【适应症】

　　艾伏尼布适用于采用经充分验证的检测方法诊断为携带易感异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变的复发性或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者 。

　　【规格】

　　250mg/粒，60粒/瓶

　　【贮存】

　　贮存于20°C ～25°C (68°C ～77°F);允许范围为15～30°C (59–86°F)温度条件下短途运输。

　　【用法用量】

　　患者选择

　　在使用艾伏尼布治疗复发性或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者之前，必须确定患者骨髓或外周血中具有异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变。应采用充分验证过的检测方法确定患者的IDH1突变状态。经医院或实验室的IDH1突变检测结果判断为携带IDH1突变的患者能接受艾伏尼布治疗。

　　推荐剂量

　　推荐剂量为500mg，每日一次，可空腹或者餐后口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。对未出现疾病进展或不可接受毒性的患者，需至少接受6个月治疗，以充分观察临床反应。

　　艾伏尼布可空腹或餐后服用。避免与高脂食物一起服用。 整片吞服药片、不可掰开、压碎或者咀嚼药片。

　　在每天的同一时间服药。若服药后出现呕吐，不可给予补服。在第二天正常时间进行下一次服药。

　　若错过一次服药或未在固定时间服药，尽快补服(至少在下一次服药12小时前);但如果距下一次预定服药时间小于12小时，则无需补服，在第二天恢复正常的服药计划。不可在12小时内服用2次药品。

　　哺乳：建议妇女不要母乳喂养

　　针对毒性的监测

　　首次给药前、治疗的第一个月至少每周一次、治疗的第二个月每两周一次，此后治疗期间每月一次检查血细胞计数和血生化。在治疗的第一个月，每周一次监测血肌酸磷酸激酶。在治疗的前三周至少每周一次心电图(ECG)检查，此后，在治疗期间至少每月检查一次ECG。有任何异常发现均需及时处理。

　　与强CYP3A4抑制剂合并给药的剂量调整

　　如果必须与强CYP3A4抑制剂合并给药，应将本品剂量降低至250mg，每日一次。在强CYP3A4抑制剂治疗停止后至少5个半衰期，可将本品恢复至推荐剂量500mg，每日一次。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】

　　避孕

　　具有生育能力的女性患者、具有生育能力女性伴侣的男性患者应在治疗期间及末次给药后至少1个月内使用有效避孕方法。与本品合并给药可能降低激素避孕药的浓度，接受本品治疗的患者应在治疗期间及末次给药后至少1个月内使用其他的避孕方法。 具有生育能力的女性应在开始本品治疗之前接受妊娠检测。

　　孕妇

　　妊娠期女性接受本品治疗可能对胎儿造成伤害。如果在妊娠期间服用本品，或者患者在服药期间怀孕，应告知患者其对胎儿的潜在风险。

　　哺乳期

　　暂无人乳中本品或代谢物、对母乳喂养幼儿的影响或者对乳汁产量的影响的数据。由于许多药物可分泌到人乳中，并且母乳喂养幼儿可能发生不良反应，所以，建议在本品治疗期间和最后一次给药后至少1个月停止哺乳。

　　生育力

　　本品尚未进行动物和人体生育力毒性研究。。

　　【不良反应】

　　1、最常见的不良反应(≥20%)是疲劳，白细胞增多，关节痛，腹泻，呼吸困难，水肿，恶心，粘膜炎，心电图QT延长，皮疹，发热，咳嗽和便秘。

　　2、最常见的实验室检查异常(≥20%)有血红蛋白减少，钙减少，钠减少，镁减少，尿酸升高，钾减少，碱性磷酸酶升高，天冬氨酸氨基转移酶升高，磷酸盐减少，肌酐升高。

　　【特殊人群】

　　肝功能不全

　　对于轻度或中度(Child-Pugh A或B)肝功能损害的患者，无需调整起始剂量。

　　艾伏尼布片在重度肝功能损害(Child-Pugh C)患者中的药代动力学和安全性尚不明确。对于预先存在重度肝功能损害患者，在开始使用艾伏尼布片治疗之前，应考虑其风险和潜在获益。

　　肾功能不全

　　对于轻度或中度肾功能损害(eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m2，MDRD)的患者，无需调整起始剂量。

　　艾伏尼布在患有重度肾功能损害(eGFR < 30 mL/min/1.73m2，MDRD)或需要透析的肾功能损害患者中的药代动力学和安全性尚不明确。对于预先存在重度肾功能损害或需要透析的患者，在开始使用艾伏尼布片治疗之前，应考虑其风险和潜在获益。

　　老年人

　　老年患者无需进行剂量调整。

　　儿童

　　尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。

　　【用法用量】

　　患者选择

　　在使用艾伏尼布治疗复发性或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者之前，必须确定患者骨髓或外周血中具有异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变。应采用充分验证过的检测方法确定患者的IDH1突变状态。经医院或实验室的IDH1突变检测结果判断为携带IDH1突变的患者能接受艾伏尼布治疗。

　　推荐剂量

　　推荐剂量为500mg，每日一次，可空腹或者餐后口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。对未出现疾病进展或不可接受毒性的患者，需至少接受6个月治疗，以充分观察临床反应。

　　艾伏尼布可空腹或餐后服用。避免与高脂食物一起服用。 整片吞服药片、不可掰开、压碎或者咀嚼药片。

　　在每天的同一时间服药。若服药后出现呕吐，不可给予补服。在第二天正常时间进行下一次服药。

　　若错过一次服药或未在固定时间服药，尽快补服(至少在下一次服药12小时前);但如果距下一次预定服药时间小于12小时，则无需补服，在第二天恢复正常的服药计划。不可在12小时内服用2次药品。

　　哺乳：建议妇女不要母乳喂养

　　针对毒性的监测

　　首次给药前、治疗的第一个月至少每周一次、治疗的第二个月每两周一次，此后治疗期间每月一次检查血细胞计数和血生化。在治疗的第一个月，每周一次监测血肌酸磷酸激酶。在治疗的前三周至少每周一次心电图(ECG)检查，此后，在治疗期间至少每月检查一次ECG。有任何异常发现均需及时处理。

　　与强CYP3A4抑制剂合并给药的剂量调整

　　如果必须与强CYP3A4抑制剂合并给药，应将本品剂量降低至250mg，每日一次。在强CYP3A4抑制剂治疗停止后至少5个半衰期，可将本品恢复至推荐剂量500mg，每日一次。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】

　　避孕

　　具有生育能力的女性患者、具有生育能力女性伴侣的男性患者应在治疗期间及末次给药后至少1个月内使用有效避孕方法。与本品合并给药可能降低激素避孕药的浓度，接受本品治疗的患者应在治疗期间及末次给药后至少1个月内使用其他的避孕方法。 具有生育能力的女性应在开始本品治疗之前接受妊娠检测。

　　孕妇

　　妊娠期女性接受本品治疗可能对胎儿造成伤害。如果在妊娠期间服用本品，或者患者在服药期间怀孕，应告知患者其对胎儿的潜在风险。

　　哺乳期

　　暂无人乳中本品或代谢物、对母乳喂养幼儿的影响或者对乳汁产量的影响的数据。由于许多药物可分泌到人乳中，并且母乳喂养幼儿可能发生不良反应，所以，建议在本品治疗期间和最后一次给药后至少1个月停止哺乳。

　　生育力

　　本品尚未进行动物和人体生育力毒性研究。。

　　【不良反应】

　　1、最常见的不良反应(≥20%)是疲劳，白细胞增多，关节痛，腹泻，呼吸困难，水肿，恶心，粘膜炎，心电图QT延长，皮疹，发热，咳嗽和便秘。

　　2、最常见的实验室检查异常(≥20%)有血红蛋白减少，钙减少，钠减少，镁减少，尿酸升高，钾减少，碱性磷酸酶升高，天冬氨酸氨基转移酶升高，磷酸盐减少，肌酐升高。

　　【特殊人群】

　　肝功能不全

　　对于轻度或中度(Child-Pugh A或B)肝功能损害的患者，无需调整起始剂量。

　　艾伏尼布片在重度肝功能损害(Child-Pugh C)患者中的药代动力学和安全性尚不明确。对于预先存在重度肝功能损害患者，在开始使用艾伏尼布片治疗之前，应考虑其风险和潜在获益。

　　肾功能不全

　　对于轻度或中度肾功能损害(eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m2，MDRD)的患者，无需调整起始剂量。

　　艾伏尼布在患有重度肾功能损害(eGFR < 30 mL/min/1.73m2，MDRD)或需要透析的肾功能损害患者中的药代动力学和安全性尚不明确。对于预先存在重度肾功能损害或需要透析的患者，在开始使用艾伏尼布片治疗之前，应考虑其风险和潜在获益。

　　老年人

　　老年患者无需进行剂量调整。

　　儿童

　　尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。

注意事项

　　急性髓系白血病的分化综合征：在临床试验中，25%(7/28)的初诊AML患者和19%(34/179)的复发性或难治性AML患者在TIBSOVO治疗后出现了分化综合征。

　　分化综合征与骨髓细胞的快速增殖和分化有关，如果不进行治疗，可能会危及生命。

　　TIBSOVO治疗患者的分化综合征的症状包括：非感染性白细胞增多、外周水肿、发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、肺炎、心包积液、皮疹、液体超载、肿瘤溶解综合征和肌酐升高。

　　7例出现分化综合征的初诊AML患者中，有6例(86%)痊愈。

　　34例出现分化综合征的复发或难治性AML患者中，有27例(79%)经治疗或TIBSOVO中断后痊愈。

　　开始使用TIBSOVO后，最早1天，最迟3个月，就可能会发生分化综合征，可以伴或不伴白细胞增多症。

　　如果疑似发生分化综合征，则每12小时静脉注射地塞米松10mg(或等效剂量的替代口服或静脉皮质类固醇)，并监测血流动力学，直到病情改善。

　　如果观察到伴随非感染性白细胞增多症，则根据临床需要，使用羟基脲或白细胞清除术治疗。

　　症状缓解后，减少皮质类固醇和羟基脲，并使用皮质类固醇至少3天。

　　过早停用皮质类固醇和/或羟基脲治疗可能会导致分化综合征症状复发。

　　如果严重的体征和/或症状在开始使用皮质类固醇后持续超过48小时，则需中断TIBSOVO，直到体征和症状减轻。

　　QTc间隔延长：接受TIBSOVO治疗的患者可能会发生QT(QTc)延长和室性心律失常。

　　临床试验(AG120-C-001)显示，在258名接受TIBSOVO治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，9%的患者QTc间隔大于500毫秒，14%的患者QTc比基线时增加60毫秒以上。

　　1名患者因TIBSOVO发生室颤。

　　该临床试验排除了基线QTc≥450毫秒的患者(除非是由于预先存在的束支阻滞)和有长QT综合征史或未控制或严重心血管疾病史的患者。

　　临床试验(研究AG120-C-005)显示，在使用TIBSOVO治疗的123例胆管癌患者中，有2%的患者QTc间隔大于500毫秒，5%的患者QTc较基线升高60毫秒以上。

　　该临床试验排除了心率校正QT间期(QTcF)≥450毫秒或存在增加QT延长或心律失常事件风险的其他因素(如心力衰竭、低血钾、长QT间期综合征家族史)的患者。

　　TIBSOVO与已知可延长QTc间隔的药物(如抗心律失常药、氟喹诺酮类、三唑类抗真菌药、5-HT3受体拮抗剂)和CYP3A4抑制剂同时使用时，可能会增加QTc间隔延长的风险。

　　进行心电图(ECG)和电解质的监测。

　　对于先天性长QTc综合征、充血性心力衰竭、电解质异常或正在服用会延长QTc间隔的药物的患者，可能需要进行更频繁的监测。

　　如果QTc增加到480-500毫秒，则中断TIBSOVO。

　　如果QTc增加到500毫秒以上，则中断和减少TIBSOVO剂量。

　　对于出现QTc间期延长并伴有危及生命的心律失常体征或症状的患者，则需永久停用TIBSOVO。

　　格林-巴利综合征：接受TIBSOVO治疗的患者可能会出现格林-巴利综合征。

　　在AG120-C-001研究中，<1%(2/258)的接受TIBSOVO治疗的患者出现了格林-巴利综合征。

　　监测服用TIBSOVO的患者是否出现运动和/或感觉神经病变的新体征或症状，如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。

　　对诊断为格林-巴利综合征的患者永久停止使用TIBSOVO。

　　【适应症】

　　艾伏尼布适用于采用经充分验证的检测方法诊断为携带易感异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变的复发性或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者 。

药物相互作用

　　强或中等CYP3A4抑制剂：使用强CYP3A4抑制剂降低TIBSOVO剂量。

　　监测患者QTcinterval延长的风险增加。

　　强大的CYP3A4诱导剂：避免与TIBSOVO同时使用。

　　敏感的CYP3A4底物：避免与TIBSOVO同时使用。

　　QTc延长药物：避免与TIBSOVO同时使用。

　　如果共同给药是不可避免的，监测患者QTcinterval延长的风险增加。