他达拉非

　　【药品名称】

　　通用名称：他达拉非片

　　商品名称：他达拉非片(希爱力)

　　英文名称：Tadalafil Tablets

　　拼音全码：XiAiLi 20mg*8Pian TaDaLaFeiPian

　　【主要成份】 他达拉非。

　　【性 状】 黄色杏仁状，一面标有“C20”字样。

　　【适应症/功能主治】 治疗勃起功能障碍(ED，Erectile Dysfunction)。 治疗勃起功能障碍(ED)合并良性前列腺增生(BPH , Benign Prostatic Hyperplasia)的症状和体征。

　　【用法用量】 服用他达拉非片不受进食影响。不要掰开他达拉非片，本品需整片服用。 勃起功能障碍 按需服用他达拉非片 ? 对于大多数患者，按需服用他达拉非片的推荐起始剂量为10mg，在进行性生活之前服用。 ?依据个体的疗效和耐受性不同，可将剂量增加到20mg或降低至5mg。对大多数患者推荐的最大 服药频率为每日一次。 ?与安慰剂相比，按需服用他达拉非片能在长达36小时内改善勃起功能。因此，在推荐患者以最佳 方式服用他达拉非片时，应考虑此因素。 每日一次服用他达拉非片 ?每日一次服用他达拉非片的推荐起始剂量为2.5mg，每天在大约相同时间服用，无需考虑何时进 行性生活。 ?依据个体的疗效和耐受性不同，可将每日一次服用他达拉非片的剂量增加至5mg。 应根据患者具体情况权衡风险获益，选择适宜的治疗方案。 勃起功能障碍合并良性前列腺增生 每日一次服用他达拉非片，推荐剂量为5 mg，每天大约在同一时间服用，无需考虑何时进行性生活。 特殊人群用药【详见说明书】

　　【不良反应】 临床研究经验 因为开展临床试验的条件差异较大，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直 接与另一种药物的临床试验的发生率相比，也可能无法反映实践中观察到的发生率。 在全球的临床试验中，共有超过9000名男性服用了他达拉非。在每日一次服用他达拉非片的试 验中，分别有1434，905和115名患者接受了为期至少6个月、1年和2年的治疗。对于按需服用他达拉非 片，分别有超过1300和1000名受试者，接受了至少6个月和1年的治疗。 按需服用他达拉非片治疗ED 在持续12周的8项主要的安慰剂对照3期研究中，平均年龄为59岁(范围为22~88)，接受他达拉非 10 mg或20 mg治疗的患者因不良事件导致的终止率为3.1%，与之相比，接受安慰剂治疗的患者为1.4% 在安慰剂对照临床试验中按建议剂量给药，按需服用他达拉非片发生如下不良反应(见表1)。【详见说明书】

　　【禁 忌】 对本品中任何成份过敏者禁用。 硝酸盐类药物 正在服用任何形式的硝酸盐类药物，无论是定期和/或间歇性给药的患者，严禁服用他达拉非片。 临床药理学研究表明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用(见【药理毒理】)。 超敏反应 已知对他达拉非严重过敏的患者不得服用他达拉非片。有超敏反应的报告，包括斯约二氏综合 征和剥脱性皮炎(见【不良反应】)。 鸟苷酸环化酶(GC, Guanylate Cyclase)刺激剂 正在使用GC刺激剂(如利奥西呱)的患者不得服用他达拉非片。PDE5抑制剂，包括他达拉非片，可能会加强GC刺激剂的降压效果。

　　【注意事项】 勃起功能障碍和良性前列腺增生的评价应当包括适当的医学评估确定可能的未知病因，以及治疗选择。【详见说明书】

　　【儿童用药】 他达拉非片不用于儿童患者。18岁以下的患者尚未建立安全性和有效性。

　　【老年患者用药】 在他达拉非临床研究的受试者总人数中，约有19%为65岁及以上的患者，2%为75岁或以上患者。在他达拉非治疗BPH的临床研究(包括ED合并BPH)的受试者总人数中，约有40%为65岁及以上的患者，10%为75岁及以上的患者。在这些临床试验中，年龄较大的受试者(>65和≥75岁)，与较年轻的受试者(≤65岁)相比，没有观察到有效性或安全性的总体差异。然而，在所有按需服用他达拉非片治疗ED的安慰剂对照临床研究中， 65岁及以上的患者服用他达拉非片时出现腹泻的频率更高(2.5%的患者)(见【不良反应】)。无需根据年龄调整剂量。但应考虑某些年龄较大的个体对药物更为敏感(见【药理毒理】)。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇 风险总结 他达拉非不用于女性。目前尚无孕妇使用他达拉非的数据，无法了解任何与药物有关的不良发育结果风险。在动物生殖研究中，在器官发生期经口给予剂量最高为人体最大推荐剂量(MRHD，Maximum Recommended Human Dose，20 mg/天)11倍的他达拉非对妊娠大鼠或小鼠没有产生不良的发育 影响(见以下数据)。 动物数据— 动物生殖研究表明，在器官形成期内经口给予妊娠大鼠或小鼠他达拉非，暴露水平达到推荐的最大人类剂量(MRHD，20mg/天)的11倍，没有致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性的证据。在一项产前/产后发育研究中，给予母体他达拉非的剂量按AUC达到MRHD的10倍以上时，出生后幼仔的生存期有所降低。根据AUC，在剂量超过MRHD的16倍时，发生了母体毒性的症状。存活的胎仔具有正常的发育 和生殖表现(见【药理毒理】)。 另一项剂量水平为60、200和1000 mg/kg的大鼠出生前和出生后发育研究观察到，出生后幼仔的生存期降低。母体毒性的未见反应剂量(NOEL，No Observed Effect Level)为每日200 mg/kg，而发育毒性的未见反应剂量为每日30 mg/kg。该剂量的暴露水平分别约是MRHD 20 mg时人体AUC的16倍和10倍。他达拉非和/或其代谢产物可以透过大鼠胎盘，导致胎仔暴露。 哺乳期妇女 风险总结 他达拉非片不能用于女性。没有关于他达拉非和/或其代谢产物在人乳中分泌、对母乳喂养儿童的影响或对母乳产生量的影响信息。他达拉非和/或其代谢产物在哺乳期大鼠的乳汁中可检出，浓度大约是血浆浓度的2.4倍。 生育期男性和女性 不孕 根据3项成年男性研究的数据，在10 mg他达拉非给药6个月的研究和20 mg他达拉非给药9个月的研究中，他达拉非均降低了精子浓度。而在另一项他达拉非20 mg给药6个月的研究中没有观察到这种作用。不论他达拉非10 mg或20 mg对睾酮、促黄体生成激素或促卵泡激素的平均浓度均无不良影响。前两项研究中精子浓度降低的临床意义尚不明确，也没有研究评价他达拉非对男性生育力的影响。在动物研究中，在犬中观察到精子发生减少，但在大鼠中未观察到这种现象。

　　【药物相互作用】 与他达拉非片发生药代动力学相互作用的可能性 硝酸盐类药物——临床药理学研究表明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用，因此正在服用任何形式有机硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片。对于服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物(见【禁忌】、【用法用量】及【药理毒理】)。【详见说明书】

　　【药物过量】 在健康受试者单次剂量达500 mg，患者每日多次服药总剂量达100 mg，其不良事件与较低剂量时类似。若发生药物过量，应采用标准的支持治疗。血液透析对他达拉非的消除帮助不大。【详见说明书】

　　【药理毒理】 药理作用 性刺激过程中，阴茎因阴茎动脉和阴茎海绵体平滑肌松弛引起阴茎血流增加而勃起。这一反应是通过神经末梢和内皮细胞释放的一氧化氮(NO)介导的，NO刺激平滑肌细胞合成环磷鸟苷(cGMP, Cyclic Guanosine Monophosphate)，cGMP导致平滑肌松弛，增加阴茎海绵体血流。抑制磷酸二酯酶 5(PDE5)，通过增加cGMP增强勃起功能。PDE5存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺、小脑和胰腺中。 体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。由于需要性刺激激发局部释放NO，因此如无性刺 激，他达拉非对PDE5的抑制无意义。PDE5抑制可影响阴茎海绵体和肺动脉内的cGMP浓度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也观察到相同的情况，减轻BPH症状的作用机制目前尚未明确。 体外研究显示，他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。这些研究显示他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝、白细胞、骨骼肌和其他脏器中PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用强10000倍以上;比对心脏、血管中PDE3的作用强10000倍以上;比对视网膜中参与光传导的PDE6的作用强约700倍;比对PDE8、PDE9和PDE10作用强9000倍以上;比对PDE11A1的作用强14倍，比PDE11A4的作用强40倍。PDE11存在于人前列腺、睾丸、骨骼肌和其他组织中。在体外，他达拉 非能够抑制重组PDE11A1，在治疗浓度下，对PDE11A4的活性抑制程度较低。抑制PDE11对于人类的生理作用和临床影响尚不明确。【详见说明书】

　　【药代动力学】 国外试验数据 健康受试者中，在2.5 ~ 20 mg剂量范围内，他达拉非AUC随剂量成比例地增高。每日用药一次，在5天内达到稳态血药浓度，暴露水平大约是单次用药后的1.6倍。在一项单独的健康男性受试者研究中，测定了他达拉非20 mg单次给药，以及5 mg单次和每日一次多次给药后的平均他达拉非浓度(见图5)【详见说明书】。 吸收——单次口服给药后，他达拉非在30分钟~6小时(中位时间2小时)达到平均最大观测血浆浓度(Cmax)。口服他达拉非片后的绝对生物利用度尚未明确。他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响，所以他达拉非片可以与或不与食物同服。分布——口服给药后的平均表观分布容积约为63升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，血浆内94%的他达拉非与蛋白结合。 在健康受试者中，仅有不到0.0005%服药剂量的药物出现在精液内。 代谢——他达拉非主要由CYP3A4代谢为儿茶酚代谢产物。儿茶酚经过广泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分别形成甲基儿茶酚和甲基儿茶酚葡萄糖醛酸结合物。主要的循环代谢产物为甲基儿茶酚葡萄糖醛酸。甲基儿茶酚浓度低于葡萄糖醛酸浓度的10%。体外数据表明，观察到的代谢产物浓度不会产生药理学活性。 消除——在健康受试者口服他达拉非平均清除率为2.5L/小时，平均半衰期为17.5小时。他达拉非主 要以无活性的代谢产物形式排泄，主要从粪便(约61%的剂量)，少部分从尿中排出(约36%的剂量)。老年人——健康老年受试者(65岁或以上)口服他达拉非清除率较低，使得AUC比19~45岁的健康受试者高25%，对Cmax没有影响。无需根据年龄单独调整剂量。但应考虑到某些年龄较大的个体对药物的灵敏度较高(见【用法用量】)。 儿童——未对18岁以下个体进行他达拉非的评价(见【用法用量】)。 糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者给予他达拉非10 mg后，AUC比健康受试者降低约19%， Cmax降低约5%。无需调整剂量。

【用法用量】 服用他达拉非片不受进食影响。不要掰开他达拉非片，本品需整片服用。 勃起功能障碍 按需服用他达拉非片 ? 对于大多数患者，按需服用他达拉非片的推荐起始剂量为10mg，在进行性生活之前服用。 ?依据个体的疗效和耐受性不同，可将剂量增加到20mg或降低至5mg。对大多数患者推荐的最大 服药频率为每日一次。 ?与安慰剂相比，按需服用他达拉非片能在长达36小时内改善勃起功能。因此，在推荐患者以最佳 方式服用他达拉非片时，应考虑此因素。 每日一次服用他达拉非片 ?每日一次服用他达拉非片的推荐起始剂量为2.5mg，每天在大约相同时间服用，无需考虑何时进 行性生活。 ?依据个体的疗效和耐受性不同，可将每日一次服用他达拉非片的剂量增加至5mg。 应根据患者具体情况权衡风险获益，选择适宜的治疗方案。 勃起功能障碍合并良性前列腺增生 每日一次服用他达拉非片，推荐剂量为5 mg，每天大约在同一时间服用，无需考虑何时进行性生活。 特殊人群用药【详见说明书】

【不良反应】 临床研究经验 因为开展临床试验的条件差异较大，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直 接与另一种药物的临床试验的发生率相比，也可能无法反映实践中观察到的发生率。 在全球的临床试验中，共有超过9000名男性服用了他达拉非。在每日一次服用他达拉非片的试 验中，分别有1434，905和115名患者接受了为期至少6个月、1年和2年的治疗。对于按需服用他达拉非 片，分别有超过1300和1000名受试者，接受了至少6个月和1年的治疗。 按需服用他达拉非片治疗ED 在持续12周的8项主要的安慰剂对照3期研究中，平均年龄为59岁(范围为22~88)，接受他达拉非 10 mg或20 mg治疗的患者因不良事件导致的终止率为3.1%，与之相比，接受安慰剂治疗的患者为1.4% 在安慰剂对照临床试验中按建议剂量给药，按需服用他达拉非片发生如下不良反应(见表1)。【详见说明书】

【禁 忌】 对本品中任何成份过敏者禁用。 硝酸盐类药物 正在服用任何形式的硝酸盐类药物，无论是定期和/或间歇性给药的患者，严禁服用他达拉非片。 临床药理学研究表明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用(见【药理毒理】)。 超敏反应 已知对他达拉非严重过敏的患者不得服用他达拉非片。有超敏反应的报告，包括斯约二氏综合 征和剥脱性皮炎(见【不良反应】)。 鸟苷酸环化酶(GC, Guanylate Cyclase)刺激剂 正在使用GC刺激剂(如利奥西呱)的患者不得服用他达拉非片。PDE5抑制剂，包括他达拉非片，可能会加强GC刺激剂的降压效果。

　　【注意事项】 勃起功能障碍和良性前列腺增生的评价应当包括适当的医学评估确定可能的未知病因，以及治疗选择。【详见说明书】

　　【儿童用药】 他达拉非片不用于儿童患者。18岁以下的患者尚未建立安全性和有效性。

　　【老年患者用药】 在他达拉非临床研究的受试者总人数中，约有19%为65岁及以上的患者，2%为75岁或以上患者。在他达拉非治疗BPH的临床研究(包括ED合并BPH)的受试者总人数中，约有40%为65岁及以上的患者，10%为75岁及以上的患者。在这些临床试验中，年龄较大的受试者(>65和≥75岁)，与较年轻的受试者(≤65岁)相比，没有观察到有效性或安全性的总体差异。然而，在所有按需服用他达拉非片治疗ED的安慰剂对照临床研究中， 65岁及以上的患者服用他达拉非片时出现腹泻的频率更高(2.5%的患者)(见【不良反应】)。无需根据年龄调整剂量。但应考虑某些年龄较大的个体对药物更为敏感(见【药理毒理】)。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇 风险总结 他达拉非不用于女性。目前尚无孕妇使用他达拉非的数据，无法了解任何与药物有关的不良发育结果风险。在动物生殖研究中，在器官发生期经口给予剂量最高为人体最大推荐剂量(MRHD，Maximum Recommended Human Dose，20 mg/天)11倍的他达拉非对妊娠大鼠或小鼠没有产生不良的发育 影响(见以下数据)。 动物数据— 动物生殖研究表明，在器官形成期内经口给予妊娠大鼠或小鼠他达拉非，暴露水平达到推荐的最大人类剂量(MRHD，20mg/天)的11倍，没有致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性的证据。在一项产前/产后发育研究中，给予母体他达拉非的剂量按AUC达到MRHD的10倍以上时，出生后幼仔的生存期有所降低。根据AUC，在剂量超过MRHD的16倍时，发生了母体毒性的症状。存活的胎仔具有正常的发育 和生殖表现(见【药理毒理】)。 另一项剂量水平为60、200和1000 mg/kg的大鼠出生前和出生后发育研究观察到，出生后幼仔的生存期降低。母体毒性的未见反应剂量(NOEL，No Observed Effect Level)为每日200 mg/kg，而发育毒性的未见反应剂量为每日30 mg/kg。该剂量的暴露水平分别约是MRHD 20 mg时人体AUC的16倍和10倍。他达拉非和/或其代谢产物可以透过大鼠胎盘，导致胎仔暴露。 哺乳期妇女 风险总结 他达拉非片不能用于女性。没有关于他达拉非和/或其代谢产物在人乳中分泌、对母乳喂养儿童的影响或对母乳产生量的影响信息。他达拉非和/或其代谢产物在哺乳期大鼠的乳汁中可检出，浓度大约是血浆浓度的2.4倍。 生育期男性和女性 不孕 根据3项成年男性研究的数据，在10 mg他达拉非给药6个月的研究和20 mg他达拉非给药9个月的研究中，他达拉非均降低了精子浓度。而在另一项他达拉非20 mg给药6个月的研究中没有观察到这种作用。不论他达拉非10 mg或20 mg对睾酮、促黄体生成激素或促卵泡激素的平均浓度均无不良影响。前两项研究中精子浓度降低的临床意义尚不明确，也没有研究评价他达拉非对男性生育力的影响。在动物研究中，在犬中观察到精子发生减少，但在大鼠中未观察到这种现象。

【适应症/功能主治】 治疗勃起功能障碍(ED，Erectile Dysfunction)。 治疗勃起功能障碍(ED)合并良性前列腺增生(BPH , Benign Prostatic Hyperplasia)的症状和体征。

【药物相互作用】 与他达拉非片发生药代动力学相互作用的可能性 硝酸盐类药物——临床药理学研究表明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用，因此正在服用任何形式有机硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片。对于服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物(见【禁忌】、【用法用量】及【药理毒理】)。【详见说明书】

　　【药物过量】 在健康受试者单次剂量达500 mg，患者每日多次服药总剂量达100 mg，其不良事件与较低剂量时类似。若发生药物过量，应采用标准的支持治疗。血液透析对他达拉非的消除帮助不大。【详见说明书】

　　【药理毒理】 药理作用 性刺激过程中，阴茎因阴茎动脉和阴茎海绵体平滑肌松弛引起阴茎血流增加而勃起。这一反应是通过神经末梢和内皮细胞释放的一氧化氮(NO)介导的，NO刺激平滑肌细胞合成环磷鸟苷(cGMP, Cyclic Guanosine Monophosphate)，cGMP导致平滑肌松弛，增加阴茎海绵体血流。抑制磷酸二酯酶 5(PDE5)，通过增加cGMP增强勃起功能。PDE5存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺、小脑和胰腺中。 体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。由于需要性刺激激发局部释放NO，因此如无性刺 激，他达拉非对PDE5的抑制无意义。PDE5抑制可影响阴茎海绵体和肺动脉内的cGMP浓度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也观察到相同的情况，减轻BPH症状的作用机制目前尚未明确。 体外研究显示，他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。这些研究显示他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝、白细胞、骨骼肌和其他脏器中PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用强10000倍以上;比对心脏、血管中PDE3的作用强10000倍以上;比对视网膜中参与光传导的PDE6的作用强约700倍;比对PDE8、PDE9和PDE10作用强9000倍以上;比对PDE11A1的作用强14倍，比PDE11A4的作用强40倍。PDE11存在于人前列腺、睾丸、骨骼肌和其他组织中。在体外，他达拉 非能够抑制重组PDE11A1，在治疗浓度下，对PDE11A4的活性抑制程度较低。抑制PDE11对于人类的生理作用和临床影响尚不明确。【详见说明书】

　　【药代动力学】 国外试验数据 健康受试者中，在2.5 ~ 20 mg剂量范围内，他达拉非AUC随剂量成比例地增高。每日用药一次，在5天内达到稳态血药浓度，暴露水平大约是单次用药后的1.6倍。在一项单独的健康男性受试者研究中，测定了他达拉非20 mg单次给药，以及5 mg单次和每日一次多次给药后的平均他达拉非浓度(见图5)【详见说明书】。 吸收——单次口服给药后，他达拉非在30分钟~6小时(中位时间2小时)达到平均最大观测血浆浓度(Cmax)。口服他达拉非片后的绝对生物利用度尚未明确。他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响，所以他达拉非片可以与或不与食物同服。分布——口服给药后的平均表观分布容积约为63升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，血浆内94%的他达拉非与蛋白结合。 在健康受试者中，仅有不到0.0005%服药剂量的药物出现在精液内。 代谢——他达拉非主要由CYP3A4代谢为儿茶酚代谢产物。儿茶酚经过广泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分别形成甲基儿茶酚和甲基儿茶酚葡萄糖醛酸结合物。主要的循环代谢产物为甲基儿茶酚葡萄糖醛酸。甲基儿茶酚浓度低于葡萄糖醛酸浓度的10%。体外数据表明，观察到的代谢产物浓度不会产生药理学活性。 消除——在健康受试者口服他达拉非平均清除率为2.5L/小时，平均半衰期为17.5小时。他达拉非主 要以无活性的代谢产物形式排泄，主要从粪便(约61%的剂量)，少部分从尿中排出(约36%的剂量)。老年人——健康老年受试者(65岁或以上)口服他达拉非清除率较低，使得AUC比19~45岁的健康受试者高25%，对Cmax没有影响。无需根据年龄单独调整剂量。但应考虑到某些年龄较大的个体对药物的灵敏度较高(见【用法用量】)。 儿童——未对18岁以下个体进行他达拉非的评价(见【用法用量】)。 糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者给予他达拉非10 mg后，AUC比健康受试者降低约19%， Cmax降低约5%。无需调整剂量。