维奈克拉片

　　生产厂家

　　DAXIONG/老挝大雄制药

　　成分

　　Venetoclax在化学上被描述为4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4二甲基环己基-1-根-1-基]甲基}哌嗪-1-基)- n-({3-硝基-4-[(四氢- 2h -吡喃-4基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h -吡咯[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)片剂还含有以下非活性成分:copovidone、胶体二氧化硅、聚山梨醇酯 80、硬脂基富马酸钠 和磷酸钙二盐。100 mg 的包衣片还含有以下成分:氧化铁黄、聚乙烯醇、聚乙二 醇、滑石粉、二氧化钛

　　性状

　　浅黄色或米色片剂

　　适应症

　　1.二线治疗染色体17p缺失异常的慢性淋巴细胞白血病(CLL);

　　2.联合利妥昔单抗二线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL);

　　3.联合阿扎胞苷/地西他滨/阿糖胞苷一线治疗不适合标准诱导治疗的急性粒细胞白血病。

　　用法用量

　　评估肿瘤溶解综合征(TLS)的风险;

　　在首次静脉注射静脉曲张之前，先进行预防性水合作用和抗高尿酸药物治疗。

　　新诊断的急性髓细胞性白血病

　　≥75岁的成年人或合并症：

　　口服

　　注意：在第1天开始使用阿扎胞苷，地西他滨或低剂量阿糖胞苷。

　　静脉曲张的剂量取决于伴随的化疗药物。

　　在开始使用静脉胶束之前，白细胞应小于25,000/mm;

　　治疗前可能需要进行细胞减少。

　　第1天：每天一次100毫克。

　　第2天：每天200毫克。

　　第3天：每天一次400毫克。

　　Venetoclax与阿扎胞苷或地西他滨联用：

　　第4天及以后：每天一次400mg,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　Venetoclax与小剂量阿糖胞苷合用：第4天及以后：每天600mg,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　2.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

　　口服

　　第1周：每天一次20毫克。

　　第2周：每天一次50毫克。

　　第3周：每天一次100毫克。

　　第4周：每天一次200毫克。

　　第5周：每天一次400毫克。

　　Venetoclax单药治疗

　　第5周及其后：每天一次400毫克;

　　继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　Venetoclax与obinutuzumab联合使用

　　注意：Obinutuzumab在周期1的第1天开始;

　　根据上述慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的5周上升时间表，在第1周期的第22天开始使用venetoclax;

　　增加量将在第2周期结束时完成。

　　周期3(第1天及以后)：每天一次，一次400毫克，直到第12周期结束。

　　每个周期为28天。

　　Venetoclax联合利妥昔单抗：

　　第5周，其后：每天一次400mg;

　　从利妥昔单抗的第1天(第1周期)开始，直到24个月内继续进行静脉曲张治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　在以400mg的每日剂量接受venetoclax后连续7天开始使用利妥昔单抗。

　　3.复发/难治性套细胞淋巴瘤：

　　Venetoclax单药治疗：

　　口服

　　第1周每天20mg,

　　第2周每天50mg,

　　第3周每天100mg,

　　第4周每天200mg,

　　第5周每天400mg,

　　第6周及其后：每天800mg,直到疾病进展或出现不可接受的毒性或直到进行同种异体干细胞移植为止。

　　Venetoclax与ibrutinib联合使用

　　注意：Venetoclax在ibrutinib单药治疗4周后开始使用，以降低肿瘤溶解综合征的风险。

　　初始剂量

　　第5周每天20mg,随后第6周每天50mg,然后第7周每天100mg,第8周每天200mg,

　　第9周之后：每天400mg;

　　继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　如果未发生完全缓解，则第16周后每天一次Venetoclax剂量可增加至800mg.

　　不良反应

　　低钙血症(16%至87%)，高血糖症(67%)，高钾血症(17%至59%)，血清天冬氨酸转氨酶升高(53%)，血清白蛋白降低(49%)，低磷血症(45%)，腹泻(43%)，恶心(42%)，低钠血症(40%)，上呼吸道感染(36%)，疲劳(32%)，肌肉骨骼疼痛(29%)，高磷血症(14%)，腹痛(18%)，便秘(16%)，呕吐(16%)，粘膜炎(13%)肿瘤溶解综合征(2至3周提升阶段：13%;

　　5周提升阶段：2%)，关节痛(12%)咳嗽(22%)，肺炎(14%)，呼吸困难(13%)，下呼吸道感染(11%)水肿(22%)发烧(18%)皮疹(18%)头痛(18%)，头晕(14%)高尿酸血症(10%)不良反应3-4级：白细胞减少症(89%;

　　3/4级：42%;

　　4级：11%)，中性粒细胞减少症(50%至87%;

　　≥3级：45%至63%;

　　4级：33%)，淋巴细胞减少(11%至74%;

　　≥3级：7%至40%;

　　4级：9%)，贫血(33%至71%;

　　≥3级：18%至26%)，血小板减少症(29%至64%;

　　≥3级：20%至31%;

　　4级：15%)

　　禁忌

　　1、对Venetoclax或制剂中的任何成分过敏

　　2、避免venenclexta与中度CYP3A抑制剂、强或中度CYP3A诱导剂、P-gp抑制剂或窄治疗指数P-gp底物联用。

　　贮存方法

　　常温，避光，防潮，置于原容器中，不超过30°C保存

　　适用人群

　　成人、青少年

　　药物相互作用

　　1、在开始用药时和增加用药剂量阶段禁止同时使用venenclexta和强效CYP3A抑制剂。

　　强效CYP3A抑制剂如：酮康[ketoconazole]，考尼伐坦[conivaptan]，克拉霉素[clarithromycin]，茚地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，洛匹那韦[lopinavir]，利托那韦[ritonavir]，特拉匹韦[telaprevir]，泊沙康唑[posaconazole]和伏立康唑[voriconazole]。

　　VENCLEXTA与强CYP3A抑制剂联用会增加维奈托克暴露量(即维奈托克与强CYP3A抑制剂联用)。

　　Cmax和AUC)，并可能在初始和增加阶段增加TLS(肿瘤溶解综合症)的风险

　　对于已完成增加期并使用稳定日剂量的VENCLEXTA的患者，在必须同时使用强CYP3A抑制剂的情况下，将VENCLEXTA剂量降低至少75%。

　　抑制剂的终止后2至3天恢复CYP3A抑制剂开始前VENCLEXTA使用剂量。

　　2、避免VENCLEXTA与中等剂量的CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂联用。

　　考虑替代疗法。

　　中度CYP3A抑制剂如：红霉素[erythromycin]，环丙沙星[ciprofloxacin]，地尔硫卓[diltiazem]，决奈达隆[dronedarone]，氟康唑[fluconazole]，维拉帕米[verapamil])或P-gp抑制剂(如，胺碘酮[amiodarone]，阿奇霉素[azithromycin]，卡托普利[captopril]，卡维地洛[carvedilol]，环孢霉素[cyclosporine]，非洛地平[felodipine]，槲皮素[quercetin]，奎尼丁[quinidine]，雷诺嗪[ranolazine]，替卡格雷[ticagrelor]

　　如果必须使用中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂，则将venenclexta剂量降低至少50%。

　　更密切地监测这些患者的毒性体征。

　　用VENCLEXTA治疗期间避免柚子产品，塞维利亚橙子，和杨桃，因为它们含CYP3A的抑制剂。

　　3、避免VENCLEXTA与CYP3A诱导剂同时使用

　　强CYP3A诱导剂如：卡马西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin]，利福平，圣约翰草[St.John’swort]

　　中度CYP3A诱导剂

　　考虑有较低CYP3A诱导作用另外治疗。

　　利福平多次给药的共同给药，一种强CYP3A诱导剂，减低venetoclaxCmax至42%和AUC∞至71%。

　　1)华法林[Warfarin]

　　在健康受试者中一项药物-药物相互作用研究，给予一个单剂量venetoclax与华法林导致R-华法林和S-华法林Cmax和AUC∞增加18%至28%。

　　因为venetoclax是不给药至稳态，建议在接受华法林患者中严密监视国际归一化比值(INR)。

　　2)P-gp底物

　　体外数据提示venetoclax在治疗剂量水平在肠道中对P-gp底物有潜在的抑制作用。

　　因此，应避免VENCLEXTA与狭窄治疗指数P-gp底物的共同给药(如，地高辛[digoxin]，依维莫司[everolimus]，和西罗莫司[sirolimus])。

　　如必须使用一个狭窄治疗指数P-gp底物，它应在VENCLEXTA至少6小时前使用。

　　有效期

　　24个月

　　剂型

　　片剂

　　注意事项

　　1、肿瘤溶解综合症：评估患者患肿瘤溶解综合征的风险，术前给予抗高尿酸血症的药物，并保证患者饮水充足。

　　2、免疫：在患者接受维奈托克(venetoclax)治疗之前、之中和之后不要接种削弱肝功能的疫苗。

　　3、首次服用维奈托克(venetoclax)时，一定不要服用某些药物，而且由于TLS增加的风险，剂量会逐渐增加。

　　告诉医护人员您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

　　维奈托克(venetoclax)和其他药物可能会相互影响。

　　在服用维奈托克(venetoclax)之前，请告知医生您的所有医疗状况，包括：有肾脏问题、你的身体盐或电解质有问题，如钾，磷或钙、有血液或痛风中高尿酸水平的病史。

　　4、中性粒细胞减少;

　　监测患者血细胞计数，防止患者感染。

　　5、在使用维奈托克(venetoclax)治疗之前，期间或之后，不应该接受“活疫苗”，如果不确定免疫接种或疫苗类型，请咨询主治医生。

　　在使用维奈托克(venetoclax)治疗期间，这些疫苗可能不安全或可能无法正常工作。

　　6、怀孕或计划怀孕。

　　维奈托克(venetoclax)可能会伤害未出生的婴儿。

　　如果您能够怀孕，应该在开始使用维奈托克(venetoclax)治疗之前进行妊娠试验，并且应该在治疗期间使用有效的避孕措施，并且在最后一次服用维奈托克(venetoclax)后至少30天。

　　如果怀孕或认为您怀孕了，请立即告诉主治医生。

建议用法：

将一包药物倒入装有8盎司（根据美版单位，约为237ml）温水的杯子中，用力搅拌，口服，或者在搅拌完成后一小时内通过喂食管给药。

制好的悬浮液可以在室温下最多储存一小时，一小时后需将未使用的药剂丢弃，不得再用。

需在进食前服用该药。

建议用量：

推荐初始剂量为每天一包，（内含3g的苯丁酸钠和1g牛磺酸钠），

最初的三周，每天一包。三周后，增加至每日两包，早晚各一包，均需在饭前服用。

若有轻度的肾、肝功能损害的病人不需要调整剂量，但是要避免在中度或者中度的肾、肝功能损害的病人中使用。

最常见的不良反应是腹泻、腹痛、恶心和上呼吸道感染。

1、每2包利鲁唑口服混悬液含有928毫克的钠（占WHO每日推荐摄入量的46%），对钠敏感的患者（如：对药物过敏的患者、充血性心力衰竭、严重肾功能不全或其他与钠潴留有关的疾病的患者）应在医生指导下服用。

2、如果患者在服用利鲁唑口服混悬液治疗期间怀孕或打算怀孕，请告知其医疗服务提供者。

3、目前尚无关于孕妇使用 RELYVRIO 的数据来评估与药物相关的重大出生缺陷风险。

4、如果患者打算母乳喂养或正在母乳喂养婴儿，请通知其医疗服务提供者。

5、目前还没有关于苯丁酸钠或牛磺酸钠在人乳中的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或该药对乳汁分泌的影响的数据。

6、利鲁唑口服混悬液在儿科病人中的安全性和有效性尚未确定。

适用于治疗成人肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。

其他药物对利鲁唑口服混悬液的影响

1、胆汁酸螯合剂

胆汁酸螯合剂（如胆碱酯酶、可乐定、考来维纶）可能会干扰胆汁酸的吸收。如牛磺酸二醇，应避免在使用利鲁唑口服混悬液时使用胆汁酸螯合剂，并考虑使用其他降胆固醇药物。

2、胆汁酸转运蛋白抑制剂

抑制管状膜胆汁酸转运器（如胆汁盐输出泵（BSEP））的合并药物可能会加剧共轭胆汁盐在肝脏中的积累，导致临床症状。避免使用强烈的BSEP的抑制剂。如果认为有必要同时使用BSEP的强抑制剂（如环孢素），应谨慎行事，并建议监测血清转氨酶和胆红素。

3、铝基抗酸剂

铝基抗酸剂已被证明在体外能吸附胆汁酸，并可能干扰牛磺酸二醇的吸收。使用利鲁唑口服混悬液时应避免使用铝基抗酸剂，并考虑使用其他降酸剂。

4、丙磺舒

避免与利鲁唑口服混悬液一起使用丙磺舒，因为它可能影响苯丁酸钠代谢物的肾脏排泄。

5、HDAC抑制剂

苯丁酸盐是一种泛组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。避免与RELYVRIO一起使用其他HDAC抑制剂。

6、转运物OATP1B3的抑制剂

体外研究表明，利鲁唑口服混悬液是OATP1B3的底物。避免与OATP1B3的抑制剂一起使用RELYVRIO。

利鲁唑口服混悬液对其他药物的影响

1、OAT1基板

如果与利鲁唑口服混悬液同时给予，OAT1底物的血浆浓度可能会增加。避免使用OAT1底物，因为底物血浆浓度的微小变化可能会导致RELYVRIO的严重毒性或失效。

2、P-糖蛋白（P-gP）和乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）底物

利鲁唑已被证明在体外抑制P-gP和BCRP。如果与RELYVRIO同时给予，P-gP和BCRP底物的血浆浓度可能增加。避免同时使用P-gP和BCRP底物，因为底物血浆浓度的微小变化可能导致RELYVRIO的严重毒性或失效。

3、作为CYP2C8、CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4同工酶底物的药物

利鲁唑在体外抑制CYP2C8和CYP2B6同工酶。RELYVRIO在体外诱导CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4。如果与利鲁唑同时给予，这些酶的底物的血浆浓度可能会改变。避免使用作为这些CYP P450同工酶底物的药物，其中底物血浆浓度的微小变化可能导致严重毒性或疗效丧失。