维奈克拉

　　生产厂家

　　孟加拉耀品国际

　　成分

　　主要成份为维奈克拉;化学名称：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基 -4-(四氢 [ -2H-吡喃-4-甲基)氨基]苯基}磺酰基-2(- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-氧式) 苯甲酰胺;辅料包含：共聚维酮(K28)、聚山梨酯 80、胶态二氧化硅/无水二氧化硅、无水磷酸氢钙、硬脂 富马酸钠、薄膜包衣粉欧巴代 II 黄色、薄膜包衣粉欧巴代 II 米色。

　　性状

　　片剂

　　适应症

　　1.本品与阿扎胞苷联合用于治疗因合并症不适合接受强诱导化疗，或者年龄75岁及以上的新诊断的成人急性髓系白血病患者，获批于2020年(完全缓解率25%，数据来自国家药品监督管理局说明书临床试验部分)。

　　2.伴17p缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病，获批于2016年(客观缓解率80%，数据来自美国FDA说明书临床实验部分)。

　　3.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，获批于2022年。

　　用法用量

　　1.本品给药方法如表1所示，第1个疗程的第1-3天为剂量爬坡期。

　　在每个疗程的第1-7天本品需与阿扎胞苷联用，阿扎胞苷为皮下注射，剂量为75mg/m2。

　　表1. 急性髓系白血病第1-3天剂量爬坡期的给药方法

　　本品按疗程与阿扎胞苷联用给药，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应。

　　2.基于不良反应的剂量调整

　　密切监测血细胞计数，直至血细胞减少症恢复。

　　基于血细胞减少症的缓解情况，进行针对血细胞减少的剂量调整或中断本品给药。

　　本品基于不良反应的剂量调整参见表 2。

　　表2. AML治疗中基于不良反应推荐的剂量调整

　　3.与强效或中效 CYP3A 抑制剂或 P-gp 抑制剂伴随用药时的剂量调整

　　表 3. 本品与 CYP3A 抑制剂和 P-gp 抑制剂间潜在相互作用的管理

　　不良反应

　　1.最常见的严重不良反应(≥5%)为发热性中性粒细胞减少症、肺炎(不包括真菌性肺炎)、脓毒症(不包括真菌性脓毒症)、呼吸衰竭和多器官功能障碍综合征。

　　2.最常见的不良反应(≥30%，任何级别)为恶心、腹泻、便秘、中性粒细胞减少症、血小板减少症、出血、外周水肿、呕吐、疲劳、发热性中性粒细胞减少症、皮疹和贫血。

　　3.治疗后 30 天内的致死性药物不良反应的发生率为 1.5%。

　　未见发生率 ≥2%的不良反应。

　　21%的患者因不良反应终止给药。

　　导致终止给药的最常见不良反应(≥2%)为发热性中性粒细胞减少症和肺炎(不包括真菌性肺炎)。

　　61%的患者因不良反应而中断给药。

　　导致中断给药的最常见不良反应(≥5%)为中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和肺炎(不包括真菌性肺炎)。

　　12%的患者因不良反应而降低剂量。

　　导致剂量降低的最常见不良反应(≥5%)为中性粒细胞减少症。

　　4.接受本品联合阿扎胞苷治疗的新诊断 AML 患者中报告的不良反应参见表 4。

　　表 4. 在接受本品联合阿扎胞苷治疗的 AML 患者中报告 ≥30%(任何级别)或 ≥5%(≥3 级)的不良反应

　　5.在整个治疗过程中报告的新发或较基线恶化的常见实验室检查异常如表 5 所示。

　　表 5. 接受本品联合阿扎胞苷治疗的 AML 患者中报告的与本品相关的、发生率 ≥40%(任何级别)或 ≥10%(3 级或 4 级)的新发或恶化的实验室检查异常

　　禁忌

　　无

　　贮存方法

　　密封，不超过 30°C 保存。

　　适用人群

　　成人

　　药物相互作用

　　1.酮康唑

　　酮康唑(一种强效 CYP3A 抑制剂、P-gp 抑制剂和 BCRP 抑制剂)以400 mg 的剂量， 每日一次，连续 7 天，与维奈克拉同时给药，使维奈克拉的Cmax和 AUC0-INF分别增加130%和540%。

　　2.利托那韦

　　利托那韦(一种强效 CYP3A 抑制剂、P-gp 抑制剂和 OATP1B1/B3 抑制剂)以50mg的剂量，每日一次，连续14天，与维奈克拉同时给药，使维奈克拉的Cmax和AUC0-INF分别增加140%和690%。

　　3.泊沙康唑

　　与维奈克拉400mg单独给药相比，泊沙康唑(一种强效 CYP3A 抑制剂和 P-gp 抑制剂)以300mg的剂量连续 7 天与本品50mg和100mg同时给药，使维奈克拉的Cmax分别升高 了61%和86%，维奈克拉AUC24分别升高了 90%和144%。

　　4.利福平

　　利福平600mg(一种 OATP1B1/B3 抑制剂和 P-gp 抑制剂)单剂量与维奈克拉同时给药，使维奈克拉的Cmax和AUC0-INF分别增加106%和78%。

　　利福平600mg(一种强效CYP3A 诱导剂)每日一次，连续13天与维奈克拉同时给药，使维奈克拉的Cmax和AUC0-INF分别降低了42%和71%。

　　5.华法林

　　本品400mg单剂量与华法林5mg同时给药，使R-华法林和S-华法林的Cmax和AUC0-INF增加18%至28%。

　　6.地高辛

　　本品100mg单剂量与地高辛(一种 P-gp 底物)0.5mg同时给药，使地高辛Cmax 和AUC0-INF分别增加35%和9%。

　　7.当与阿扎胞苷、阿奇霉素、阿糖胞苷、地西他滨、胃酸减少类药物或利妥昔单抗同时使用时，未观察到维奈克拉在药代动力学中的临床显著差异。

　　有效期

　　24个月

　　剂型

　　片剂

　　注意事项

　　1、肿瘤溶解综合症

　　(1)高肿瘤负荷的患者在接受本品治疗时，报告了肿瘤溶解综合征的发生，包括致死性事件和需要透析的肾功能衰竭。

　　在初始给药和爬坡期内有发生肿瘤溶解综合征的风险，需要对患者进行风险评估并进行适当预防治疗。

　　(2)在初始给药和爬坡期内，本品与 P-gp 抑制剂或强效或中效 CYP3A 抑制剂同时使用，会增加本品暴露，可能增加肿瘤溶解综合症风险。

　　与强效或中效CYP3A 抑制剂或 P-gp 抑制剂合用时，应降低本品的剂量。

　　2、中性粒细胞减少症

　　在接受本品联合阿扎胞苷治疗的患者中，98% ~ 100%患者的中性粒细胞计数会较基线减少，中性粒细胞减少症在后续疗程中可能反复出现。

　　在整个治疗期内需监测全血细胞计数，发生严重的中性粒细胞减少症时，建议采用支持性措施，包括抗感染治疗和使用生长因子等。

　　3、感染

　　在接受本品治疗的患者中曾发生过致死性和严重的感染，如感染性肺炎和脓毒症。

　　需密切监测患者的感染体征和症状，并及时治疗。

　　若发生 3 级及 4 级感染，需中断本品治疗直至恢复。

　　4、免疫接种

　　在本品治疗前、治疗期间和治疗后，B细胞恢复前不得接种减毒活疫苗。

　　尚未对本品治疗期间或治疗后接种减毒活疫苗的安全性和疗效进行研究。

　　应告知患者接种疫苗可能效果不佳。

　　5、胚胎-胎儿毒性

　　妊娠女性服用本品可能会造成胚胎-胎儿毒性。

　　应告知孕妇维奈克拉对胎儿的潜在危害。

　　建议育龄女性在使用本品治疗期间以及末次给药后至少 30 天内避免妊娠。

　　6、在硼替佐米和地塞米松基础上加用维奈克拉治疗多发性骨髓瘤患者致死亡率增加

　　在管理良好的临床试验之外，不建议维奈克拉与硼替佐米+地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤患者。

用法用量

　　1.本品给药方法如表1所示，第1个疗程的第1-3天为剂量爬坡期。

　　在每个疗程的第1-7天本品需与阿扎胞苷联用，阿扎胞苷为皮下注射，剂量为75mg/m2。

　　表1. 急性髓系白血病第1-3天剂量爬坡期的给药方法

　　本品按疗程与阿扎胞苷联用给药，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应。

　　2.基于不良反应的剂量调整

　　密切监测血细胞计数，直至血细胞减少症恢复。

　　基于血细胞减少症的缓解情况，进行针对血细胞减少的剂量调整或中断本品给药。

　　本品基于不良反应的剂量调整参见表 2。

　　表2. AML治疗中基于不良反应推荐的剂量调整

　　3.与强效或中效 CYP3A 抑制剂或 P-gp 抑制剂伴随用药时的剂量调整

　　表 3. 本品与 CYP3A 抑制剂和 P-gp 抑制剂间潜在相互作用的管理

不良反应

　　1.最常见的严重不良反应(≥5%)为发热性中性粒细胞减少症、肺炎(不包括真菌性肺炎)、脓毒症(不包括真菌性脓毒症)、呼吸衰竭和多器官功能障碍综合征。

　　2.最常见的不良反应(≥30%，任何级别)为恶心、腹泻、便秘、中性粒细胞减少症、血小板减少症、出血、外周水肿、呕吐、疲劳、发热性中性粒细胞减少症、皮疹和贫血。

　　3.治疗后 30 天内的致死性药物不良反应的发生率为 1.5%。

　　未见发生率 ≥2%的不良反应。

　　21%的患者因不良反应终止给药。

　　导致终止给药的最常见不良反应(≥2%)为发热性中性粒细胞减少症和肺炎(不包括真菌性肺炎)。

　　61%的患者因不良反应而中断给药。

　　导致中断给药的最常见不良反应(≥5%)为中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和肺炎(不包括真菌性肺炎)。

　　12%的患者因不良反应而降低剂量。

　　导致剂量降低的最常见不良反应(≥5%)为中性粒细胞减少症。

　　4.接受本品联合阿扎胞苷治疗的新诊断 AML 患者中报告的不良反应参见表 4。

　　表 4. 在接受本品联合阿扎胞苷治疗的 AML 患者中报告 ≥30%(任何级别)或 ≥5%(≥3 级)的不良反应

　　5.在整个治疗过程中报告的新发或较基线恶化的常见实验室检查异常如表 5 所示。

　　表 5. 接受本品联合阿扎胞苷治疗的 AML 患者中报告的与本品相关的、发生率 ≥40%(任何级别)或 ≥10%(3 级或 4 级)的新发或恶化的实验室检查异常

注意事项

　　1、肿瘤溶解综合症

　　(1)高肿瘤负荷的患者在接受本品治疗时，报告了肿瘤溶解综合征的发生，包括致死性事件和需要透析的肾功能衰竭。

　　在初始给药和爬坡期内有发生肿瘤溶解综合征的风险，需要对患者进行风险评估并进行适当预防治疗。

　　(2)在初始给药和爬坡期内，本品与 P-gp 抑制剂或强效或中效 CYP3A 抑制剂同时使用，会增加本品暴露，可能增加肿瘤溶解综合症风险。

　　与强效或中效CYP3A 抑制剂或 P-gp 抑制剂合用时，应降低本品的剂量。

　　2、中性粒细胞减少症

　　在接受本品联合阿扎胞苷治疗的患者中，98% ~ 100%患者的中性粒细胞计数会较基线减少，中性粒细胞减少症在后续疗程中可能反复出现。

　　在整个治疗期内需监测全血细胞计数，发生严重的中性粒细胞减少症时，建议采用支持性措施，包括抗感染治疗和使用生长因子等。

　　3、感染

　　在接受本品治疗的患者中曾发生过致死性和严重的感染，如感染性肺炎和脓毒症。

　　需密切监测患者的感染体征和症状，并及时治疗。

　　若发生 3 级及 4 级感染，需中断本品治疗直至恢复。

　　4、免疫接种

　　在本品治疗前、治疗期间和治疗后，B细胞恢复前不得接种减毒活疫苗。

　　尚未对本品治疗期间或治疗后接种减毒活疫苗的安全性和疗效进行研究。

　　应告知患者接种疫苗可能效果不佳。

　　5、胚胎-胎儿毒性

　　妊娠女性服用本品可能会造成胚胎-胎儿毒性。

　　应告知孕妇维奈克拉对胎儿的潜在危害。

　　建议育龄女性在使用本品治疗期间以及末次给药后至少 30 天内避免妊娠。

　　6、在硼替佐米和地塞米松基础上加用维奈克拉治疗多发性骨髓瘤患者致死亡率增加

　　在管理良好的临床试验之外，不建议维奈克拉与硼替佐米+地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤患者。

适应症

　　1.本品与阿扎胞苷联合用于治疗因合并症不适合接受强诱导化疗，或者年龄75岁及以上的新诊断的成人急性髓系白血病患者，获批于2020年(完全缓解率25%，数据来自国家药品监督管理局说明书临床试验部分)。

　　2.伴17p缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病，获批于2016年(客观缓解率80%，数据来自美国FDA说明书临床实验部分)。

　　3.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，获批于2022年。

药物相互作用

　　1.酮康唑

　　酮康唑(一种强效 CYP3A 抑制剂、P-gp 抑制剂和 BCRP 抑制剂)以400 mg 的剂量， 每日一次，连续 7 天，与维奈克拉同时给药，使维奈克拉的Cmax和 AUC0-INF分别增加130%和540%。

　　2.利托那韦

　　利托那韦(一种强效 CYP3A 抑制剂、P-gp 抑制剂和 OATP1B1/B3 抑制剂)以50mg的剂量，每日一次，连续14天，与维奈克拉同时给药，使维奈克拉的Cmax和AUC0-INF分别增加140%和690%。

　　3.泊沙康唑

　　与维奈克拉400mg单独给药相比，泊沙康唑(一种强效 CYP3A 抑制剂和 P-gp 抑制剂)以300mg的剂量连续 7 天与本品50mg和100mg同时给药，使维奈克拉的Cmax分别升高 了61%和86%，维奈克拉AUC24分别升高了 90%和144%。

　　4.利福平

　　利福平600mg(一种 OATP1B1/B3 抑制剂和 P-gp 抑制剂)单剂量与维奈克拉同时给药，使维奈克拉的Cmax和AUC0-INF分别增加106%和78%。

　　利福平600mg(一种强效CYP3A 诱导剂)每日一次，连续13天与维奈克拉同时给药，使维奈克拉的Cmax和AUC0-INF分别降低了42%和71%。

　　5.华法林

　　本品400mg单剂量与华法林5mg同时给药，使R-华法林和S-华法林的Cmax和AUC0-INF增加18%至28%。

　　6.地高辛

　　本品100mg单剂量与地高辛(一种 P-gp 底物)0.5mg同时给药，使地高辛Cmax 和AUC0-INF分别增加35%和9%。

　　7.当与阿扎胞苷、阿奇霉素、阿糖胞苷、地西他滨、胃酸减少类药物或利妥昔单抗同时使用时，未观察到维奈克拉在药代动力学中的临床显著差异。