普乐可复

　　通用名：他克莫司胶囊

　　商品名：普乐可复

　　全部名称：普乐可复，他克莫司胶囊，Tacrolimus，Prograf

　　适应症

　　预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。

　　用法用量

　　下列口服及静脉注射给药之建议剂量只是概略指标，本药的实际剂量应依据个别病人的需要而加以调整，建议剂量只有起始剂量，因此治疗过程中应藉由临床判断并辅以他克莫司血中浓度的监测以调整剂量。

　　1、口服给药：每日剂量分两次投予。最好是在空腹或至少进食前1小时或进食后2-3小时服用胶囊，以达到最大吸收量。口服胶囊时，通常须连续服用以抑制移植排斥作用，并没有治疗期间的限制。

　　2、静脉注射给药：输注用浓缩液必须在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖注射或者生理食盐水稀释。所形成的最终输注用溶液的浓度必须在0.004-0.1mg/mL范围间。24小时内输注20-250 mL。此溶液不可以一次全量快速注释给药。

　　当患者的状况允许时，应尽快将静脉注射疗法改为口服疗法。静脉注射疗法不应该连续超过7天。

　　2、首次免疫抑制剂量-成人：成人肝脏移植者为0.1-0.2 mg/kg/天，肾脏移植患者为0.15-0.3 mg/kg/天，分2次口服。应该在肝脏移植手术后约6小时以及肾脏移植手术24小时内开始给药。如果病患的临床状况不适于口服给药，则应该给予连续24小时的静脉输注他克莫司治疗。起始静脉注射剂量对肝脏移植患者为0.01-0.05mg/kg/天，而对肾脏移植患者为0.05-0.1 mg/kg/天。

　　3、首次免疫抑制剂量 - 儿童： 儿童病患通常需要成人建议剂量的1.5-2倍，才能达到相同的治疗血浓度。肝脏及肾脏移植 ：0.3 mg/kg/天，分2次口服。如果不能口服给药时，应该给予连续24小时的静脉输注，对肝脏移植的儿童为0.05 mg/kg/天，而对肾脏移植的儿童为0.1 mg/kg/天。

　　4、维持治疗：需要口服本药来达到连续免疫抑制作用以维持移植物的生存。在维持治疗中常可减低剂量。主要是根据各病患个体对于排斥及耐受性的临床评估而调整。在病患手术后的恢复期，本药的药物动力学可能会改变，因此需要调整本药的剂量。如果疾病发生变化(例如产生排斥现象)，必须考虑更换免疫抑制疗法。增加激素、使用短期的单株/多株抗体以及增加本药的剂量都曾被用来控制排斥发作。如果有中毒征兆(例如明显的不良反应)出现，必须降低本药的剂量。当本药和激素合用时，激素用量通常可以减低，且在少数病例中可以持续地进行单一治疗法。

　　5、对传统免疫抑制治疗无效：如果病患以传统免疫抑制治疗无效，出现排斥作用时，本药的治疗应该以该特定移植中首次免疫抑制所建议的初始剂量来开始给药。同时给予环孢素及本药可能会延长环孢素的半衰期，并且产生毒性作用。应该在考虑环孢素的血浓度以及病患的临床状况后，方可开始使用本药治疗。实际上，通常是在停止给予环孢素后12-24小时才开始使用本药。由于环孢素的清除率可能会受影响，所以在换药后应继续监测环孢素的血药浓度。

　　不良反应

　　1、心血管系统

　　1)经常性 ：高血压。

　　2)偶发性 ：心绞痛、心悸、渗液(例如心包积液、胸膜积液)。

　　3)罕见性 ：包含休克之低血压、心电图异常、心律失常、心房/心室纤颤以及心跳停止、血栓静脉炎、出血(例如胃肠道、大脑)、心力衰竭、心脏扩大、心跳缓慢、心室和/或室间隔肥大(包括心肌病)。

　　4)特异性 ：血栓、栓塞(例如肺栓塞)、缺血(例如大脑)、梗塞(例如心肌、肾、脑)、昏厥、心包炎、血管疾病。

　　2、神经/感觉系统

　　1)经常性 ：震颤、头痛、失眠、知觉失常、视觉失常(例如白内障、弱视)。

　　2)偶发性 ：抑郁、神经病变、神经过敏、焦虑、紧张、情绪不稳、健忘、脑病变。

　　3)罕见性：偏头痛、精神混乱、昏眩、反应降低、嗜睡、幻觉、多梦及思维异常、激动、精神异常、青光眼、听觉障碍(例如耳鸣、耳聋)、畏光。

　　4)特异性 ：麻痹(例如四肢瘫痪)、昏迷、抽搐、迟钝、言语失常(例如失语症、发音障碍)、反射失常、敌意、视网膜病变、皮质性眼盲、味觉丧失。

　　3、肾脏

　　1)经常性 ：肾功能异常(如血肌酐升高、尿素氮及尿量的增加或减少)。

　　2)偶发性 ：肾组织受损(如肾小管坏死)。

　　3)罕见性 ：透析依赖性肾功能衰竭、蛋白尿、血尿、肾水肿。

　　4)特异性 ：溶血性尿毒症、肾小球病(肾小球炎、肾炎)。

　　4、消化系统

　　1)经常性 ：便秘、腹泻、恶心。偶发性 ：胆管炎、呕吐、肝功能异常、黄疸、体重及食欲改变、发炎性症状、胃肠道功能失常(例如消化不良)。

　　2)罕见性 ：肝组织受损(例如硬化、坏死)、吐血、肠阻塞、腹水、吞咽困难。

　　3)特异性 ：胰腺炎、肝肿大、肝衰竭、胆管变形。

　　5、代谢及电解质

　　1)经常性 ：高血钙、高血糖、低血磷。

　　2)偶发性：糖尿病、酸/碱平衡失调、血量过多症、低血钾、高尿酸血症(包括痛风)、淀粉酶增加。

　　3)罕见性：血液中镁离子、钙离子、蛋白质、钠离子浓度降低 ;血中钙离子、磷酸盐浓度增加、脱水 ;高血脂症、低血糖。

　　4)特异性 ：高血镁、肌酸磷酸激酶增加。

　　6、骨骼与肌肉

　　1)偶发性 ：抽筋。

　　2)罕见性 ：骨质疏松。

　　3)特异性 ：肌肉无力、缺血性骨坏死、关节炎、肌病变。

　　7、呼吸系统

　　1)偶发性 ：肺功能损伤(例如呼吸困难)、肺萎陷。

　　2)罕见性 ：气喘。特异性 ：呼吸衰竭、肺纤维化。

　　8、皮肤

　　1)偶发性 ：脱毛、瘙痒、出汗、皮疹、光过敏。

　　2)罕见性 ：男性女乳症、多毛症、荨麻疹。

　　3)特异性 ：红斑(例如结节红斑)。

　　9、血液及淋巴系统

　　1)经常性 ：白细胞增生。

　　2)偶发性 ：白细胞减少、贫血(例如再生不良性、溶血性)。

　　3)罕见性 ：血小板减少、脾肿大、嗜酸性白血球过多、血小板增多症。

　　4)特异性 ：凝血异常、骨髓抑制、血小板减少性紫癜。

　　10、其它

　　1)偶发性 ：不同器##官系统(例如中枢神经、呼吸、心血管)水肿、局部疼痛(例如关节痛、神经痛、腹痛、胸痛)、无力、发烧。

　　2)特异性：大小便失禁、前列腺异常、甲状腺及甲状旁腺异常。

　　3)恶性肿瘤 ：已知恶性肿瘤会发生在免疫抑制治疗中。他克莫司治疗中曾有特异性之病例被报告会发生良性及恶性肿瘤(例如淋巴及骨髓的上皮及间叶组织)。

　　11、自身免疫疾病 ：接受他克莫司的病患中曾有特异性病例发生自身免疫反应(例如血管炎、Lyell综合征、Stevens-Johnson综合征)。

　　12、过敏反应：使用他克莫司治疗的特异性病例中有过敏反应及非抗体产生过敏性反应，例如发红、瘙痒及非抗体产生过敏性休克等。

　　13、感染：如同其它的免疫抑制药物，接受他克莫司治疗的病患对病毒、细菌、霉菌和/或原虫感染的可能性会增加。总体而言，接受他克莫司治疗的病患常有报告发生感染。先前已存在的感染症状可能将会恶化。全身性(败血症)和局部性(脓肿、肺炎)感染皆可能发生。如果他克莫司和其它免疫抑制药物一同给予时，过度免疫抑制的危险性将增加。

　　禁忌

　　孕妇禁用。

　　对他克莫司或其它大环类药物已知过敏者禁用。

　　对胶囊的其它成分已知过敏者禁用。

　　对聚乙烯氢化蓖麻油(HCO-60)或类似结构化合物已知过敏者禁用。

　　注意事项

　　1、对下列参数应作常规监测： 血压、心电图、视力、血糖浓度、血钾及其他电解质浓度、血肌酐、尿素氮、血液学参数、凝血值及肝功能。若上述参数发生了有临床意义的变化，应重新审核普乐可复的用量。

　　2、应经常进行肾功能检测。在移植术后的头几天内，应特别监测尿量。如有必要，须调整剂量。

　　3、两岁以下，EB病毒抗体阴性的儿童患者发生淋巴细胞增生症的危险性高。因此，对于该年龄组患者，之前应进行EB病毒血清学检查，在用普乐可复时，应仔细监测。

　　4、普乐可复不能与环孢素合用。

　　普乐可复与视觉及神经系统紊乱有关。因此服用普乐可复并已出现上述不良作用的患者，不应驾车或操作危险机械。此种影响可能会因喝酒而加重。

　　5、他克莫司的血浓度维持在20 mg/mL以下时，多数病患的病情可以成功地被控制。当测量全血浓度时必须考虑病患的临床状况。如果血液浓度低于定量分析法所能测得的定量限度而病患的临床状况不错，则不须调整剂量。

　　在临床使用上，移植后的最初12小时，本药的全血谷浓度通常为5-20 mg/mL。

　　贮藏

　　胶囊 ：存放在室温(15-30°C)，可储存36个月。当铝箔包装打开后，胶囊在室温下可存放12个月。个别的包囊状药片应放置在干燥处。

　　输注液 ：避光并存放在25°C以下时，可放置24个月。在玻璃或聚乙烯瓶中利用生理盐水或5%葡萄糖注射液配置后，应于24小时内用完。

　　作用机制

　　在分子水平，他克莫司的作用显然是利用其与细胞性蛋白质(FKBP12) 相结合，而在细胞内蓄积产生效用。

　　FKBP12-他克莫司复合物会专一性地结合以及抑制calcinurin，其会抑制T细胞中所产生钙离子依赖型讯息传导路径作用，因此防止不连续性淋巴因子基因的转录。

　　本药是具有高度免疫抑制的药物，其活性在体外及体内实验中都已被证实。本药抑制形成主要移植排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。

　　本药抑制T细胞的活化作用以及T辅助细胞依赖型B细胞的增生作用，也会抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干扰素等淋巴因子的生成与白介素-2受体的表达。

　　在分子水平，本药的效应似乎是由结合到细胞性蛋白质(FKBP)所产生，此蛋白质也会造成该化合物累积在细胞间。在体内试验中发现，本药显示出对肝脏及肾脏移植有效。

　　安全与疗效

　　普乐可复的免疫抑制作用无论在体外还是在体内试验都是环孢素的数十倍到数百倍。在临床上 普乐可复1%的浓度就有效。另外对已发生排异反应的抑制作用也比环孢素好。以往以环孢素为基础的免疫抑制方案中，不可逆的慢性排斥反应问题依然如旧，增加剂量虽然有进一步效果，但是带来严重的不良反应，普乐可复可望能减少肝肾移植受体的急、慢性排斥反应。

　　服用普乐可复的患者，细菌和病毒感染率也较环孢素治疗者低，尤其是本品有较强的亲肝性，对肝移植的功效高100倍，因而大大降低了临床使用剂量，可降低原治疗费用1/3～1/2(因使用本品的患者可在术后2周出院而使用环孢素者则要4周)，同时不良反应也明显降低，它具有低死亡率、高移植存活率、移植物具良好成功率及对类甾醇的相对非依赖性等优点。

　　下列口服及静脉注射给药之建议剂量只是概略指标，本药的实际剂量应依据个别病人的需要而加以调整，建议剂量只有起始剂量，因此治疗过程中应藉由临床判断并辅以他克莫司血中浓度的监测以调整剂量。

　　1、口服给药：每日剂量分两次投予。最好是在空腹或至少进食前1小时或进食后2-3小时服用胶囊，以达到最大吸收量。口服胶囊时，通常须连续服用以抑制移植排斥作用，并没有治疗期间的限制。

　　2、静脉注射给药：输注用浓缩液必须在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖注射或者生理食盐水稀释。所形成的最终输注用溶液的浓度必须在0.004-0.1mg/mL范围间。24小时内输注20-250 mL。此溶液不可以一次全量快速注释给药。

　　当患者的状况允许时，应尽快将静脉注射疗法改为口服疗法。静脉注射疗法不应该连续超过7天。

　　2、首次免疫抑制剂量-成人：成人肝脏移植者为0.1-0.2 mg/kg/天，肾脏移植患者为0.15-0.3 mg/kg/天，分2次口服。应该在肝脏移植手术后约6小时以及肾脏移植手术24小时内开始给药。如果病患的临床状况不适于口服给药，则应该给予连续24小时的静脉输注他克莫司治疗。起始静脉注射剂量对肝脏移植患者为0.01-0.05mg/kg/天，而对肾脏移植患者为0.05-0.1 mg/kg/天。

　　3、首次免疫抑制剂量 - 儿童： 儿童病患通常需要成人建议剂量的1.5-2倍，才能达到相同的治疗血浓度。肝脏及肾脏移植 ：0.3 mg/kg/天，分2次口服。如果不能口服给药时，应该给予连续24小时的静脉输注，对肝脏移植的儿童为0.05 mg/kg/天，而对肾脏移植的儿童为0.1 mg/kg/天。

　　4、维持治疗：需要口服本药来达到连续免疫抑制作用以维持移植物的生存。在维持治疗中常可减低剂量。主要是根据各病患个体对于排斥及耐受性的临床评估而调整。在病患手术后的恢复期，本药的药物动力学可能会改变，因此需要调整本药的剂量。如果疾病发生变化(例如产生排斥现象)，必须考虑更换免疫抑制疗法。增加激素、使用短期的单株/多株抗体以及增加本药的剂量都曾被用来控制排斥发作。如果有中毒征兆(例如明显的不良反应)出现，必须降低本药的剂量。当本药和激素合用时，激素用量通常可以减低，且在少数病例中可以持续地进行单一治疗法。

　　5、对传统免疫抑制治疗无效：如果病患以传统免疫抑制治疗无效，出现排斥作用时，本药的治疗应该以该特定移植中首次免疫抑制所建议的初始剂量来开始给药。同时给予环孢素及本药可能会延长环孢素的半衰期，并且产生毒性作用。应该在考虑环孢素的血浓度以及病患的临床状况后，方可开始使用本药治疗。实际上，通常是在停止给予环孢素后12-24小时才开始使用本药。由于环孢素的清除率可能会受影响，所以在换药后应继续监测环孢素的血药浓度。

　　1、心血管系统

　　1)经常性 ：高血压。

　　2)偶发性 ：心绞痛、心悸、渗液(例如心包积液、胸膜积液)。

　　3)罕见性 ：包含休克之低血压、心电图异常、心律失常、心房/心室纤颤以及心跳停止、血栓静脉炎、出血(例如胃肠道、大脑)、心力衰竭、心脏扩大、心跳缓慢、心室和/或室间隔肥大(包括心肌病)。

　　4)特异性 ：血栓、栓塞(例如肺栓塞)、缺血(例如大脑)、梗塞(例如心肌、肾、脑)、昏厥、心包炎、血管疾病。

　　2、神经/感觉系统

　　1)经常性 ：震颤、头痛、失眠、知觉失常、视觉失常(例如白内障、弱视)。

　　2)偶发性 ：抑郁、神经病变、神经过敏、焦虑、紧张、情绪不稳、健忘、脑病变。

　　3)罕见性：偏头痛、精神混乱、昏眩、反应降低、嗜睡、幻觉、多梦及思维异常、激动、精神异常、青光眼、听觉障碍(例如耳鸣、耳聋)、畏光。

　　4)特异性 ：麻痹(例如四肢瘫痪)、昏迷、抽搐、迟钝、言语失常(例如失语症、发音障碍)、反射失常、敌意、视网膜病变、皮质性眼盲、味觉丧失。

　　3、肾脏

　　1)经常性 ：肾功能异常(如血肌酐升高、尿素氮及尿量的增加或减少)。

　　2)偶发性 ：肾组织受损(如肾小管坏死)。

　　3)罕见性 ：透析依赖性肾功能衰竭、蛋白尿、血尿、肾水肿。

　　4)特异性 ：溶血性尿毒症、肾小球病(肾小球炎、肾炎)。

　　4、消化系统

　　1)经常性 ：便秘、腹泻、恶心。偶发性 ：胆管炎、呕吐、肝功能异常、黄疸、体重及食欲改变、发炎性症状、胃肠道功能失常(例如消化不良)。

　　2)罕见性 ：肝组织受损(例如硬化、坏死)、吐血、肠阻塞、腹水、吞咽困难。

　　3)特异性 ：胰腺炎、肝肿大、肝衰竭、胆管变形。

　　5、代谢及电解质

　　1)经常性 ：高血钙、高血糖、低血磷。

　　2)偶发性：糖尿病、酸/碱平衡失调、血量过多症、低血钾、高尿酸血症(包括痛风)、淀粉酶增加。

　　3)罕见性：血液中镁离子、钙离子、蛋白质、钠离子浓度降低 ;血中钙离子、磷酸盐浓度增加、脱水 ;高血脂症、低血糖。

　　4)特异性 ：高血镁、肌酸磷酸激酶增加。

　　6、骨骼与肌肉

　　1)偶发性 ：抽筋。

　　2)罕见性 ：骨质疏松。

　　3)特异性 ：肌肉无力、缺血性骨坏死、关节炎、肌病变。

　　7、呼吸系统

　　1)偶发性 ：肺功能损伤(例如呼吸困难)、肺萎陷。

　　2)罕见性 ：气喘。特异性 ：呼吸衰竭、肺纤维化。

　　8、皮肤

　　1)偶发性 ：脱毛、瘙痒、出汗、皮疹、光过敏。

　　2)罕见性 ：男性女乳症、多毛症、荨麻疹。

　　3)特异性 ：红斑(例如结节红斑)。

　　9、血液及淋巴系统

　　1)经常性 ：白细胞增生。

　　2)偶发性 ：白细胞减少、贫血(例如再生不良性、溶血性)。

　　3)罕见性 ：血小板减少、脾肿大、嗜酸性白血球过多、血小板增多症。

　　4)特异性 ：凝血异常、骨髓抑制、血小板减少性紫癜。

　　10、其它

　　1)偶发性 ：不同器##官系统(例如中枢神经、呼吸、心血管)水肿、局部疼痛(例如关节痛、神经痛、腹痛、胸痛)、无力、发烧。

　　2)特异性：大小便失禁、前列腺异常、甲状腺及甲状旁腺异常。

　　3)恶性肿瘤 ：已知恶性肿瘤会发生在免疫抑制治疗中。他克莫司治疗中曾有特异性之病例被报告会发生良性及恶性肿瘤(例如淋巴及骨髓的上皮及间叶组织)。

　　11、自身免疫疾病 ：接受他克莫司的病患中曾有特异性病例发生自身免疫反应(例如血管炎、Lyell综合征、Stevens-Johnson综合征)。

　　12、过敏反应：使用他克莫司治疗的特异性病例中有过敏反应及非抗体产生过敏性反应，例如发红、瘙痒及非抗体产生过敏性休克等。

　　13、感染：如同其它的免疫抑制药物，接受他克莫司治疗的病患对病毒、细菌、霉菌和/或原虫感染的可能性会增加。总体而言，接受他克莫司治疗的病患常有报告发生感染。先前已存在的感染症状可能将会恶化。全身性(败血症)和局部性(脓肿、肺炎)感染皆可能发生。如果他克莫司和其它免疫抑制药物一同给予时，过度免疫抑制的危险性将增加。

　　1、对下列参数应作常规监测： 血压、心电图、视力、血糖浓度、血钾及其他电解质浓度、血肌酐、尿素氮、血液学参数、凝血值及肝功能。若上述参数发生了有临床意义的变化，应重新审核普乐可复的用量。

　　2、应经常进行肾功能检测。在移植术后的头几天内，应特别监测尿量。如有必要，须调整剂量。

　　3、两岁以下，EB病毒抗体阴性的儿童患者发生淋巴细胞增生症的危险性高。因此，对于该年龄组患者，之前应进行EB病毒血清学检查，在用普乐可复时，应仔细监测。

　　4、普乐可复不能与环孢素合用。

　　普乐可复与视觉及神经系统紊乱有关。因此服用普乐可复并已出现上述不良作用的患者，不应驾车或操作危险机械。此种影响可能会因喝酒而加重。

　　5、他克莫司的血浓度维持在20 mg/mL以下时，多数病患的病情可以成功地被控制。当测量全血浓度时必须考虑病患的临床状况。如果血液浓度低于定量分析法所能测得的定量限度而病患的临床状况不错，则不须调整剂量。

　　在临床使用上，移植后的最初12小时，本药的全血谷浓度通常为5-20 mg/mL。

　预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。