奥普杜拉格

　　药品名：Opdualag

　　英文名：nivolumab and relatlimab-rmbw injection

　　全部名称：奥普杜拉格、Opdualag、nivolumab and relatlimab-rmbw injection

　　药品简述

　　Nivolumab 和 relatlimab-rmbw 是两种IgG4κ单克隆抗体 (mAb) 的固定剂量复方制剂。纳武利尤单抗是一种程序性死亡受体-1(PD-1) 阻断抗体，分子量计算值为146 kDa，在重组中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞系中表达。Relatlimab是一种淋巴细胞活化基因-3(LAG-3) 阻断抗体，分子量计算值为148 kDa，在重组 CHO 细胞系中表达。

　　OPDUALAG(nivolumab和relatlimab-rmbw)注射液是一种无菌、不含防腐剂、澄清至乳白色、无色至淡黄色溶液，可能含有少量半透明至白色颗粒。OPDUALAG以 240 mg nivolumab 和 80 mg relatlimab 的形式提供，装于 20 mL 单剂量小瓶中，用于静脉给药。每毫升 OPDUALAG 溶液含12 mg nivolumab、4 mg relatlimab和组氨酸 (1.1 mg)、L-组氨酸盐酸盐一水合物 (2.7 mg)、戊酸 (0.008 mg)、聚山梨酯80(0.5 mg)、蔗糖 (85.6 mg) 和注射用水 (USP)。pH值为5.8。

　　剂型和规格

　　注射液：240 mg nivolumab和80 mg relatlimab/20 mL(12 mg和4 mg/mL)，为澄清至乳白色、无色至淡黄色溶液，装于单剂量小瓶中。

　　适应症

　　OPDUALAG™适用于治疗患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人和12岁或以上儿童患者。

　　用法用量

　　1、推荐剂量

　　对于体重至少 40 kg 的成人患者和12岁或以上儿童患者，OPDUALAG的推荐剂量为 480 mg nivolumab 和160 mg relatlimab，每4周静脉给药一次，直至疾病进展或发生不可接受的毒性。

　　尚未确定体重低于 40 kg 的≥12岁儿童患者的推荐剂量。

　　2、剂量调整

　　不建议降低 OPDUALAG 的剂量。一般而言，如果发生重度(3级)免疫介导的不良反应 (IMAR)，停用OPDUALAG。对于危及生命(4级)的IMAR、需要全身免疫抑制治疗的复发性重度(3级)IMAR或在开始类固醇治疗后12周内无法将皮质类固醇剂量减至≤10 mg/天泼尼松或等效药物的IMAR，应永久停用OPDUALAG。

　　需要与这些一般指南不同管理的不良反应的剂量调整总结见表1。

　　表1：不良反应的推荐剂量调整

　　不良反应严重程度*剂量调整

　　免疫介导的不良反应 [参见警告和注意事项 ]

　　肺炎2级暂停给药 a

　　3级或4级永久停药

　　结肠炎2级或3级暂停给药 a

　　4级永久停药

　　肝炎AST/ALT 升高至3倍以上，最高至8倍 ULN

　　or

　　总胆红素升高至1.5倍以上，最高至3倍ULN。暂停给药 a

　　不良反应严重程度*剂量调整

　　免疫介导的不良反应 [参见警告和注意事项 ]

　　AST 或 ALT 升高至 ULN 的8倍以上，相对于基线无变化。

　　or

　　总胆红素升高至3倍 ULN 以上。永久停药

　　内分泌病 b3级或4级暂停给药直至临床状况稳定或根据严重程度永久停药

　　肾炎伴肾功能不全2级或3级血肌酐升高暂停给药 a

　　4级血肌酐升高永久停药

　　剥脱性皮肤病疑似SJS、TEN或 DRESS暂停

　　确认的SJS、TEN或 DRESS永久停药

　　心肌炎2、3或4级永久停药

　　神经系统毒性2级暂停给药 a

　　3级或4级永久停药

　　其他不良反应

　　输液相关反应

　　[参见警告和注意事项 (5.2)]1级或2级中断输注或减慢输注速率

　　3级或4级永久停药

　　*基于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第5.0版。

　　a皮质类固醇减量后完全或部分缓解(0-1级)的患者重新开始治疗。如果在末次给药后12周内未完全或部分消退，或在开始类固醇治疗后12周内无法将泼尼松减至 10 mg/天(或当量)或更低，则永久停药。

　　b根据临床严重程度，考虑对2级内分泌疾病暂停给药，直至激素替代治疗后症状改善。急性症状消退后重新开始治疗。

　　ALT = 丙氨酸氨基转移酶，AST = 天冬氨酸氨基转移酶，DRESS = 伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹，SJS = Stevens Johnson综合征，TEN = 中毒性表皮坏死松解症，ULN = 正常上限

　　注意：

　　OPDUALAG 是 nivolumab 和 relatlimab 的固定剂量复方制剂。

　　给药前，目视检查制剂小瓶中的溶液是否存在颗粒物和变色。OPDUALAG是一种澄清至乳白色、无色至淡黄色溶液。

　　如果溶液浑浊、变色或除少量半透明至白色微粒外还含有外来微粒，则丢弃小瓶。

　　准备

　　1、在制备输注溶液期间，使用无菌技术确保无菌，因为本品不含防腐剂。

　　2、OPDUALAG 可以稀释或未稀释给药，并以下表2中规定的最终浓度给药。

　　3、抽取所需体积的 OPDUALAG 并转移至静脉容器中。OPDUALAG与邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯 (DEHP) 增塑聚氯乙烯 (PVC)、醋酸乙烯酯 (EVA) 和聚烯烃 (PO) 静脉输液袋相容。

　　4、如果在给药前稀释OPDUALAG：

　　a、用0.9%氯化钠注射液 (USP) 或5%葡萄糖注射液 (USP) 稀释 OPDUALAG 溶液，制备符合下表2中规定的最终浓度和最大输注体积参数的输注液。

　　b、然后轻轻翻转混合稀释溶液。请勿振摇。

　　5、输注准备后，丢弃部分使用的小瓶或空瓶。

　　表2： 按患者组列出的最大输注体积和浓度范围

　　患者组最大输注体积

　　(mL或mL/kg)浓度范围 (mg/mL) *

　　体重至少为 40 kg 的成人患者和

　　体重≥40 kg的≥12岁儿童患者160 mLNivolumab：3 mg/mL-12 mg/mL Rela tlimab：1 mg/mL-4 mg/mL

　　体重低于 40 kg 的成人患者4 mL/kg纳武利尤单抗：3 mg/mL-12 mg/mL

　　Rela tlimab：1 mg/mL-4 mg/mL

　　*每组的浓度范围包括 12 mg/mL nivolumab 和 4 mg/mL rela tlimab 作为上限，这代表了制剂输注时未稀释的情况。

　　制备溶液的储存：

　　1、从制备至输注结束，在室温和室内光照条件下储存不超过8小时。如果在制备后8小时内未使用，则丢弃制备的溶液;或者在2°C-8°C(36°F-46°F) 冷藏、避光条件下储存，自制备之日起不得超过24小时(包括输液袋平衡至室温所允许的时间和输注持续时间)。如果在制备后24小时内未使用，则丢弃制备的溶液。请勿冷冻。

　　给药

　　1、通过含有无菌、无热原、低蛋白结合内联聚醚砜 (PES)、尼龙或聚偏二氟乙烯 (PVDF) 过滤器(孔径为0.2 μm-1.2 μm)的静脉管路输注 30 min 以上。

　　2、输注结束时冲洗静脉管路。

　　3、请勿通过同一静脉管路同时给予其他药物。

　　禁忌症

　　无

　　警告和注意事项

　　免疫介导的重度和致死性不良反应

　　1、OPDUALAG 可能破坏外周耐受性并诱导免疫介导的不良反应 (IMAR)。警告和注意事项项下列出的重要 IMAR 可能不包括所有可能的重度和致死性IMAR。

　　2、OPDUALAG 可能破坏外周耐受性并诱导免疫介导的不良反应 (IMAR)。警告和注意事项项下列出的重要 IMAR 可能不包括所有可能的重度和致死性IMAR。

　　3、IMAR 可能为重度或致死性，可发生于任何器官系统或组织。IMAR可在开始 LAG-3 和 PD-1/PD-L1 阻断抗体治疗后的任何时间发生。虽然 IMAR 通常在治疗期间出现，但 IMAR 也可在停药后出现。

　　4、早期识别和管理 IMAR 对于确保安全使用至关重要。密切监测患者可能是基础 IMAR 临床表现的症状和体征。在基线和治疗期间定期评价肝酶、肌酐和甲状腺功能。在疑似 IMAR 的情况下，启动适当的检查以排除其他病因，包括感染。及时进行机构医疗管理，包括适当的专科会诊。

　　5、根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。一般而言，如果 OPDUALAG 需要中断或停药，给予全身性皮质类固醇治疗(1-2 mg/kg/天泼尼松或等效药物)，直至改善至1级或以下。一旦改善至≤1级，开始皮质类固醇减量，并在至少1个月内继续减量。对于皮质类固醇治疗无法控制 IMAR 的患者，考虑给予其他全身性免疫抑制剂。

　　下文讨论了不一定需要全身性类固醇的不良反应(例如内分泌病和皮肤反应)的毒性管理指南。

　　1、免疫介导性肺炎

　　OPDUALAG 可引起免疫介导的肺炎，可能具有致死性。在接受其他 PD-1/PD-L1 阻断抗体治疗的患者中，既往接受过胸部放疗的患者的肺炎发生率更高。

　　3.7%(13/355) 的 OPDUALAG 治疗患者发生免疫介导的肺炎，包括3级 (0.6%) 和2级 (2.3%) 不良反应。肺炎导致0.8%的患者永久停用OPDUALAG，1.4%的患者暂停OPDUALAG。

　　100%(13/13) 的肺炎患者需要全身使用皮质类固醇。13例患者中85%的肺炎消退。在5例因肺炎停用 OPDUALAG 的患者中，5例在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗;其中，无患者肺炎复发。

　　2、免疫介导的结肠炎

　　OPDUALAG 可引起免疫介导的结肠炎，定义为需要使用皮质类固醇且无明确替代病因。结肠炎定义中包括的常见症状为腹泻。在皮质类固醇难治性免疫介导的结肠炎患者中曾报告巨细胞病毒感染/再激活。在皮质类固醇难治性结肠炎病例中，考虑重复感染性检查，以排除其他病因。

　　7%(24/355) 接受 OPDUALAG 治疗的患者发生免疫介导的腹泻或结肠炎，包括3级 (1.1%) 和2级 (4.5%) 不良反应。结肠炎导致2%的患者永久停用OPDUALAG，2.8%的患者暂停OPDUALAG。

　　100%(24/24) 的腹泻或结肠炎患者需要全身使用皮质类固醇。24例患者中83%的结肠炎消退。在10例因结肠炎停用 OPDUALAG 的患者中，9例在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗;其中，67%的患者结肠炎复发。

　　3、免疫介导的肝炎

　　OPDUALAG 可引起免疫介导的肝炎，定义为需要使用皮质类固醇且无明确的其他病因。

　　6%(20/355) 的 OPDUALAG 治疗患者发生免疫介导的肝炎，包括4级 (0.6%)、3级 (3.4%) 和2级 (1.4%) 不良反应。1.7%的患者因肝炎永久停用OPDUALAG，2.3%的患者停用OPDUALAG。

　　100%(20/20) 的肝炎患者需要全身使用皮质类固醇。20例患者中有70%的肝炎消退。在因肝炎停用 OPDUALAG 的8例患者中，6例在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗;其中，50%的患者肝炎复发。

　　4、免疫介导的内分泌病

　　1)肾上腺功能不全

　　OPDUALAG 可引起原发性或继发性肾上腺功能不全。对于≥2级肾上腺功能不全，开始对症治疗，包括根据临床指征进行激素替代治疗。根据严重程度停用 OPDUALAG [见用法用量]。

　　4.2%(15/355) 接受 OPDUALAG 治疗的患者发生肾上腺功能不全，包括3级 (1.4%) 和2级 (2.5%) 不良反应。1.1%的患者因肾上腺功能不全而永久停用OPDUALAG，0.8%的患者停用OPDUALAG。

　　大约87%(13/15) 的肾上腺功能不全患者接受了激素替代治疗。87%(13/15) 的肾上腺功能不全患者需要全身应用皮质类固醇。15例患者中33%的肾上腺功能不全消退。在因肾上腺功能不全停用 OPDUALAG 的3例患者中，所有3例患者在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗。

　　2)垂体炎

　　OPDUALAG 可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可表现为头痛、畏光或视野缺损等与占位效应相关的急性症状。垂体炎可引起垂体功能减退症。根据临床指征开始激素替代治疗。根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。

　　接受 OPDUALAG 治疗的患者中有2.5%(9/355) 发生下垂体炎，包括3级 (0.3%) 和2级 (1.4%) 不良反应。0.3%的患者因垂体炎而永久停用OPDUALAG，0.6%的患者停用OPDUALAG。

　　所有 (9/9) 垂体炎患者均接受激素替代治疗。100%(9/9) 的垂体炎患者需要全身使用皮质类固醇。9例患者中22%的垂体炎消退。在2例因垂体炎停用 OPDUALAG 的患者中，症状改善后均未重新开始 OPDUALAG 治疗。

　　3)甲状腺疾病

　　OPDUALAG 可引起免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可表现为伴或不伴内分泌病。甲状腺功能减退可继发于甲状腺功能亢进。根据临床指征开始激素替代治疗或药物治疗。根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。

　　4)甲状腺炎

　　2.8%(10/355) 的 OPDUALAG 治疗患者发生甲状腺炎，包括2级 (1.1%) 不良反应。甲状腺炎未导致 OPDUALAG 永久停药。0.3%的患者因甲状腺炎停用OPDUALAG。

　　20%(2/10) 的甲状腺炎患者需要全身使用皮质类固醇。10例患者中90%的甲状腺炎消退。对于1例因甲状腺炎停用 OPDUALAG 的患者，在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗，甲状腺炎未复发。

　　5)甲状腺功能亢进

　　接受 OPDUALAG 治疗的患者中有6%(22/355) 发生甲状腺功能亢进，包括2级 (1.4%) 不良反应。甲状腺功能亢进未导致 OPDUALAG 永久停药。甲状腺功能亢进导致0.3%的患者停用OPDUALAG。

　　23%(5/22) 的患者需要全身使用皮质类固醇。22例患者中82%的甲状腺功能亢进消退。对于1例因甲状腺功能亢进停用 OPDUALAG 的患者，在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗，未复发甲状腺功能亢进。

　　6)甲状腺功能减退

　　17%(59/355) 接受 OPDUALAG 治疗的患者发生甲状腺功能减退，包括2级 (11%) 不良反应。甲状腺功能减退导致0.3%的患者永久停用OPDUALAG，2.5%的患者暂停OPDUALAG。

　　所有甲状腺功能减退症患者均不需要全身使用皮质类固醇。59例患者中12%的甲状腺功能减退消退。在9例因甲状腺功能减退停用 OPDUALAG 的患者中，6例在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗;其中，33%的患者甲状腺功能减退复发。

　　1型糖尿病，可表现为糖尿病酮症酸中毒

　　监测患者是否出现高血糖症或其他糖尿病体征和症状。根据临床指征开始胰岛素治疗。根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。

　　0.3%(1/355) 接受 OPDUALAG 治疗的患者发生糖尿病，为3级 (0.3%) 不良反应，无糖尿病酮症酸中毒病例。糖尿病未导致任何患者永久停用或暂停OPDUALAG。

　　5、免疫介导的肾炎伴肾功能不全

　　OPDUALAG 可引起免疫介导的肾炎，定义为需要使用类固醇且无明确的其他病因。根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量 (2.2)]。

　　2%(7/355) 接受 OPDUALAG 治疗的患者发生免疫介导的肾炎和肾功能不全，包括3级 (1.1%) 和2级 (0.8%) 不良反应。免疫介导的肾炎和肾功能不全导致0.8%的患者永久停用OPDUALAG，0.6%的患者停用OPDUALAG。

　　100%(7/7) 的肾炎和肾功能不全患者需要全身使用皮质类固醇。7例患者中有71%的肾炎和肾功能不全消退。2例患者中在因肾炎或肾功能不全而停用 OPDUALAG 的患者中，1例患者在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗，肾炎或肾功能不全未复发。

　　6、免疫介导的皮肤不良反应

　　OPDUALAG 可引起免疫介导的皮疹或皮炎，定义为需要使用类固醇且无明确替代病因。PD-1/L-1阻断抗体曾发生剥脱性皮炎，包括 Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症和嗜酸性粒细胞增多及全身症状型药疹。外用润肤剂和/或外用皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非剥脱性皮疹。根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。

　　9%(33/355) 的 OPDUALAG 治疗患者发生免疫介导的皮疹，包括3级 (0.6%) 和2级 (3.4%) 不良反应。免疫介导的皮疹未导致 OPDUALAG 永久停药。免疫介导的皮疹导致1.4%的患者停用OPDUALAG。

　　88%(29/33) 的免疫介导性皮疹患者需要全身使用皮质类固醇。33例患者中70%的皮疹消退。在5例因免疫介导的皮疹而停用 OPDUALAG 的患者中，4例在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗;其中，25%的患者免疫介导的皮疹复发。

　　7、免疫介导的心肌炎

　　OPDUALAG 可引起免疫介导的心肌炎，定义为需要使用类固醇且无明确替代病因。免疫介导的心肌炎的诊断需要高度怀疑。有心脏或心肺症状的患者应评估潜在的心肌炎。如果怀疑心肌炎，暂停给药，立即开始高剂量类固醇(泼尼松或甲泼尼龙 1-2 mg/kg/天)治疗，并及时安排心脏科会诊和诊断检查。如果临床确认，2-4级心肌炎应永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。

　　1.7%(6/355) 的 OPDUALAG 治疗患者发生心肌炎，包括3级 (0.6%) 和2级 (1.1%) 不良反应。1.7%的患者因心肌炎而永久停用OPDUALAG。

　　100%(6/6) 的心肌炎患者需要全身应用皮质类固醇。6例患者中100%的心肌炎消退。

　　8、其他免疫介导的不良反应

　　在接受 OPDUALAG 或使用其他 PD-1/PD-L1 阻断抗体的患者中，以下具有临床意义的 IMAR 的发生率 < 1%(除非另有说明)。其中一些不良反应报告了重度或致死性病例。

　　心脏/血管：心包炎、血管炎。

　　神经系统：脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、肌无力综合征/重症肌无力(包括加重)、吉兰-巴雷综合征、神经轻瘫、自身免疫性神经病。

　　眼部：可能发生葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症毒性。部分病例可合并视网膜脱离。可发生各种级别的视力损害，包括失明。如果葡萄膜炎与其他 IMAR 联合发生，考虑 Vogt-Koyanagi-Harada 样综合征，因为这可能需要全身性类固醇治疗，以降低永久性视力丧失的风险。

　　胃肠道：胰腺炎包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高、胃炎、十二指肠炎。

　　肌肉骨骼和结缔组织：肌炎/多发性肌炎、横纹肌溶解(及相关后遗症，包括肾衰竭)、关节炎、风湿性多肌痛。

　　内分泌：甲状旁腺功能减退症。

　　其他(血液学/免疫)：溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎(Kikuchi淋巴结炎)、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥。

　　输液相关反应

　　OPDUALAG 可引起重度输注相关反应。发生重度或危及生命的输注相关反应的患者应停用OPDUALAG。轻度或中度输液相关反应患者应中断输注或减慢输注速率 [参见用法用量]。

　　在接受 OPDUALAG 60 min 静脉输注的患者中，7%(23/355) 的患者发生输注相关反应。

　　异基因造血干细胞移植的并发症

　　在接受 PD-1/PD-L1 受体阻断抗体治疗前或治疗后接受异基因造血干细胞移植 (HSCT) 的患者可能发生致死性和其他严重并发症。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病 (GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后的肝静脉闭塞性疾病和类固醇需求性发热综合征(无确定的感染原因)[参见不良反应]。尽管在 PD-1/PD-L1 阻断和同种异体 HSCT 之间进行干预治疗，但仍可能发生这些并发症。

　　密切随访患者是否有移植相关并发症的证据，并及时干预。在同种异体 HSCT 之前或之后，考虑 PD-1/PD-L1 受体阻断抗体治疗的获益-风险。

　　胚胎-胎仔毒性

　　根据其作用机制和初步研究数据，当对孕妇给药时，OPDUALAG可导致胎儿损害。在动物生殖研究中，食蟹猴从器官形成开始至分娩期间接受 nivolumab 给药导致流产和早产婴儿死亡增加。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在 OPDUALAG 治疗期间采取有效的避孕措施，直至 OPDUALAG 末次给药后至少5个月 [见特殊人群用药]。

　　不良反应

　　1、重度和致死性 IMAR [见警告和注意事项]

　　2、输液相关反应 [见警告和注意事项]

　　3、异基因 HSCT 的并发症 [参见警告和注意事项]

　　特殊人群用药

　　1、妊娠

　　风险总结

　　基于动物研究结果和作用机制，当对孕妇给药时，OPDUALAG可导致胎儿损害。食蟹猴从器官形成开始至分娩期间接受 nivolumab 给药导致流产和早产儿死亡增加(参见数据)。已知人 IgG4 可穿过胎盘;因此，nivolumab和 relatlimab 有可能从母体传递给发育中的胎儿。在妊娠中期和妊娠晚期，OPDUALAG的作用可能更大。尚无 OPDUALAG 在妊娠女性中的可用数据来评价药物相关风险。告知患者对胎儿的潜在风险。

　　在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。

　　数据

　　动物数据

　　静脉注射用 OPDUALAG 注射液含有 nivolumab 和 relatlimab [见描述]。

　　纳武单抗：

　　PD-1/PD-L1 通路的一个功能是通过维持对胎儿的免疫耐受来保护妊娠。在从器官形成开始至分娩期间接受 nivolumab 每周两次给药的猴中评价了 nivolumab 对产前和产后发育的影响，其暴露水平比临床剂量3 mg/kg(基于AUC)下观察到的暴露水平高9-42倍。Nivolumab给药导致自然流产非剂量相关增加和新生儿死亡增加。在接受 nivolumab 治疗的存活食蟹猴幼崽中(32只幼崽中的18只与16只溶媒暴露幼崽中的11只相比)，在整个6个月的出生后期间，无明显畸形，且对神经行为、免疫学或临床病理学参数无影响。

　　相关药物：

　　目前没有关于 relatlimab 的动物数据。使用同基因和异基因育种模型在小鼠中评价了鼠替代抗 LAG-3 抗体的作用。当在妊娠第6天开始给予抗 LAG-3 抗体时，在同基因或同种异体品种中均无母体或发育效应。

　　2、哺乳期

　　风险总结

　　尚无关于人乳汁中是否存在 nivolumab 和relatlimab、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成影响的数据。由于 nivolumab 和 relatlimab 可能经人乳分泌，并且母乳喂养的婴儿可能发生严重不良反应，因此建议患者在 OPDUALAG 治疗期间和末次给药后至少5个月内不要哺乳。

　　3、有生育能力的女性和男性

　　孕妇使用 OPDUALAG 可能会对胎儿造成危害。

　　妊娠试验

　　开始 OPDUALAG 治疗前，验证有生育能力的女性的妊娠状态。

　　避孕

　　建议有生育能力的女性在 OPDUALAG 治疗期间和末次给药后至少5个月内采取有效的避孕措施。

　　4、儿童用药

　　OPDUALAG 治疗不可切除或转移性黑色素瘤的安全性和有效性已在12岁或以上体重至少 40 kg 的儿科患者中确立。OPDUALAG用于该适应症得到了在成人中进行的充分和良好对照研究的证据以及其他数据分析的支持，这些数据分析表明，nivolumab和12岁体重至少 40 kg 的儿科患者的 relatlimab 暴露量预期会产生与成人相似的安全性和疗效。单克隆抗体的药代动力学和不可切除或转移性黑色素瘤的病程在成人和12岁或以上儿童患者中充分相似，允许将成人患者的数据外推至12岁或以上儿童患者(体重至少40 kg)。尚未确定体重低于 40 kg 的≥12岁儿童患者的推荐剂量 [参见不良反应]。

　　尚未确定 OPDUALAG 在12岁或以上体重低于 40 kg 的儿科患者和12岁以下的儿科患者中的安全性和有效性。

　　5、老年患者用药

　　在 RELATIVITY-047 中接受 OPDUALAG 治疗的355例患者中，47%的患者为65岁或以上，29%为65-74岁，17%为75-84岁，1.7%为85岁及以上。在老年患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

　　储存和处理

　　OPDUALAG(nivolumab和relatlimab-rmbw)注射液是一种无菌、不含防腐剂、澄清至乳白色、无色至淡黄色的静脉注射溶液，以单剂量小瓶供应，每盒含 240 mg nivolumab 和80 mg relatlimab/20 mL(12 mg和4 mg/mL)(NDC 0003-7125-11)。

　　使用前，将 OPDUALAG 置于原始纸箱中，在2℃-8℃ (36℉-46℉) 下冷藏储存。请勿冷冻或振摇。

　　生产厂家

　　Bristol-Myers Squibb(美国百时美施贵宝)

　　1、推荐剂量

　　对于体重至少 40 kg 的成人患者和12岁或以上儿童患者，OPDUALAG的推荐剂量为 480 mg nivolumab 和160 mg relatlimab，每4周静脉给药一次，直至疾病进展或发生不可接受的毒性。

　　尚未确定体重低于 40 kg 的≥12岁儿童患者的推荐剂量。

　　2、剂量调整

　　不建议降低 OPDUALAG 的剂量。一般而言，如果发生重度(3级)免疫介导的不良反应 (IMAR)，停用OPDUALAG。对于危及生命(4级)的IMAR、需要全身免疫抑制治疗的复发性重度(3级)IMAR或在开始类固醇治疗后12周内无法将皮质类固醇剂量减至≤10 mg/天泼尼松或等效药物的IMAR，应永久停用OPDUALAG。

　　需要与这些一般指南不同管理的不良反应的剂量调整总结见表1。

　　表1：不良反应的推荐剂量调整

　　不良反应严重程度*剂量调整

　　免疫介导的不良反应 [参见警告和注意事项 ]

　　肺炎2级暂停给药 a

　　3级或4级永久停药

　　结肠炎2级或3级暂停给药 a

　　4级永久停药

　　肝炎AST/ALT 升高至3倍以上，最高至8倍 ULN

　　or

　　总胆红素升高至1.5倍以上，最高至3倍ULN。暂停给药 a

　　不良反应严重程度*剂量调整

　　免疫介导的不良反应 [参见警告和注意事项 ]

　　AST 或 ALT 升高至 ULN 的8倍以上，相对于基线无变化。

　　or

　　总胆红素升高至3倍 ULN 以上。永久停药

　　内分泌病 b3级或4级暂停给药直至临床状况稳定或根据严重程度永久停药

　　肾炎伴肾功能不全2级或3级血肌酐升高暂停给药 a

　　4级血肌酐升高永久停药

　　剥脱性皮肤病疑似SJS、TEN或 DRESS暂停

　　确认的SJS、TEN或 DRESS永久停药

　　心肌炎2、3或4级永久停药

　　神经系统毒性2级暂停给药 a

　　3级或4级永久停药

　　其他不良反应

　　输液相关反应

　　[参见警告和注意事项 (5.2)]1级或2级中断输注或减慢输注速率

　　3级或4级永久停药

　　*基于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第5.0版。

　　a皮质类固醇减量后完全或部分缓解(0-1级)的患者重新开始治疗。如果在末次给药后12周内未完全或部分消退，或在开始类固醇治疗后12周内无法将泼尼松减至 10 mg/天(或当量)或更低，则永久停药。

　　b根据临床严重程度，考虑对2级内分泌疾病暂停给药，直至激素替代治疗后症状改善。急性症状消退后重新开始治疗。

　　ALT = 丙氨酸氨基转移酶，AST = 天冬氨酸氨基转移酶，DRESS = 伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹，SJS = Stevens Johnson综合征，TEN = 中毒性表皮坏死松解症，ULN = 正常上限

　　注意：

　　OPDUALAG 是 nivolumab 和 relatlimab 的固定剂量复方制剂。

　　给药前，目视检查制剂小瓶中的溶液是否存在颗粒物和变色。OPDUALAG是一种澄清至乳白色、无色至淡黄色溶液。

　　如果溶液浑浊、变色或除少量半透明至白色微粒外还含有外来微粒，则丢弃小瓶。

　　准备

　　1、在制备输注溶液期间，使用无菌技术确保无菌，因为本品不含防腐剂。

　　2、OPDUALAG 可以稀释或未稀释给药，并以下表2中规定的最终浓度给药。

　　3、抽取所需体积的 OPDUALAG 并转移至静脉容器中。OPDUALAG与邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯 (DEHP) 增塑聚氯乙烯 (PVC)、醋酸乙烯酯 (EVA) 和聚烯烃 (PO) 静脉输液袋相容。

　　4、如果在给药前稀释OPDUALAG：

　　a、用0.9%氯化钠注射液 (USP) 或5%葡萄糖注射液 (USP) 稀释 OPDUALAG 溶液，制备符合下表2中规定的最终浓度和最大输注体积参数的输注液。

　　b、然后轻轻翻转混合稀释溶液。请勿振摇。

　　5、输注准备后，丢弃部分使用的小瓶或空瓶。

　　表2： 按患者组列出的最大输注体积和浓度范围

　　患者组最大输注体积

　　(mL或mL/kg)浓度范围 (mg/mL) *

　　体重至少为 40 kg 的成人患者和

　　体重≥40 kg的≥12岁儿童患者160 mLNivolumab：3 mg/mL-12 mg/mL Rela tlimab：1 mg/mL-4 mg/mL

　　体重低于 40 kg 的成人患者4 mL/kg纳武利尤单抗：3 mg/mL-12 mg/mL

　　Rela tlimab：1 mg/mL-4 mg/mL

　　*每组的浓度范围包括 12 mg/mL nivolumab 和 4 mg/mL rela tlimab 作为上限，这代表了制剂输注时未稀释的情况。

　　制备溶液的储存：

　　1、从制备至输注结束，在室温和室内光照条件下储存不超过8小时。如果在制备后8小时内未使用，则丢弃制备的溶液;或者在2°C-8°C(36°F-46°F) 冷藏、避光条件下储存，自制备之日起不得超过24小时(包括输液袋平衡至室温所允许的时间和输注持续时间)。如果在制备后24小时内未使用，则丢弃制备的溶液。请勿冷冻。

　　给药

　　1、通过含有无菌、无热原、低蛋白结合内联聚醚砜 (PES)、尼龙或聚偏二氟乙烯 (PVDF) 过滤器(孔径为0.2 μm-1.2 μm)的静脉管路输注 30 min 以上。

　　2、输注结束时冲洗静脉管路。

　　3、请勿通过同一静脉管路同时给予其他药物。

　　1、重度和致死性 IMAR [见警告和注意事项]

　　2、输液相关反应 [见警告和注意事项]

　　3、异基因 HSCT 的并发症 [参见警告和注意事项]

　　免疫介导的重度和致死性不良反应

　　1、OPDUALAG 可能破坏外周耐受性并诱导免疫介导的不良反应 (IMAR)。警告和注意事项项下列出的重要 IMAR 可能不包括所有可能的重度和致死性IMAR。

　　2、OPDUALAG 可能破坏外周耐受性并诱导免疫介导的不良反应 (IMAR)。警告和注意事项项下列出的重要 IMAR 可能不包括所有可能的重度和致死性IMAR。

　　3、IMAR 可能为重度或致死性，可发生于任何器官系统或组织。IMAR可在开始 LAG-3 和 PD-1/PD-L1 阻断抗体治疗后的任何时间发生。虽然 IMAR 通常在治疗期间出现，但 IMAR 也可在停药后出现。

　　4、早期识别和管理 IMAR 对于确保安全使用至关重要。密切监测患者可能是基础 IMAR 临床表现的症状和体征。在基线和治疗期间定期评价肝酶、肌酐和甲状腺功能。在疑似 IMAR 的情况下，启动适当的检查以排除其他病因，包括感染。及时进行机构医疗管理，包括适当的专科会诊。

　　5、根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。一般而言，如果 OPDUALAG 需要中断或停药，给予全身性皮质类固醇治疗(1-2 mg/kg/天泼尼松或等效药物)，直至改善至1级或以下。一旦改善至≤1级，开始皮质类固醇减量，并在至少1个月内继续减量。对于皮质类固醇治疗无法控制 IMAR 的患者，考虑给予其他全身性免疫抑制剂。

　　下文讨论了不一定需要全身性类固醇的不良反应(例如内分泌病和皮肤反应)的毒性管理指南。

　　1、免疫介导性肺炎

　　OPDUALAG 可引起免疫介导的肺炎，可能具有致死性。在接受其他 PD-1/PD-L1 阻断抗体治疗的患者中，既往接受过胸部放疗的患者的肺炎发生率更高。

　　3.7%(13/355) 的 OPDUALAG 治疗患者发生免疫介导的肺炎，包括3级 (0.6%) 和2级 (2.3%) 不良反应。肺炎导致0.8%的患者永久停用OPDUALAG，1.4%的患者暂停OPDUALAG。

　　100%(13/13) 的肺炎患者需要全身使用皮质类固醇。13例患者中85%的肺炎消退。在5例因肺炎停用 OPDUALAG 的患者中，5例在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗;其中，无患者肺炎复发。

　　2、免疫介导的结肠炎

　　OPDUALAG 可引起免疫介导的结肠炎，定义为需要使用皮质类固醇且无明确替代病因。结肠炎定义中包括的常见症状为腹泻。在皮质类固醇难治性免疫介导的结肠炎患者中曾报告巨细胞病毒感染/再激活。在皮质类固醇难治性结肠炎病例中，考虑重复感染性检查，以排除其他病因。

　　7%(24/355) 接受 OPDUALAG 治疗的患者发生免疫介导的腹泻或结肠炎，包括3级 (1.1%) 和2级 (4.5%) 不良反应。结肠炎导致2%的患者永久停用OPDUALAG，2.8%的患者暂停OPDUALAG。

　　100%(24/24) 的腹泻或结肠炎患者需要全身使用皮质类固醇。24例患者中83%的结肠炎消退。在10例因结肠炎停用 OPDUALAG 的患者中，9例在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗;其中，67%的患者结肠炎复发。

　　3、免疫介导的肝炎

　　OPDUALAG 可引起免疫介导的肝炎，定义为需要使用皮质类固醇且无明确的其他病因。

　　6%(20/355) 的 OPDUALAG 治疗患者发生免疫介导的肝炎，包括4级 (0.6%)、3级 (3.4%) 和2级 (1.4%) 不良反应。1.7%的患者因肝炎永久停用OPDUALAG，2.3%的患者停用OPDUALAG。

　　100%(20/20) 的肝炎患者需要全身使用皮质类固醇。20例患者中有70%的肝炎消退。在因肝炎停用 OPDUALAG 的8例患者中，6例在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗;其中，50%的患者肝炎复发。

　　4、免疫介导的内分泌病

　　1)肾上腺功能不全

　　OPDUALAG 可引起原发性或继发性肾上腺功能不全。对于≥2级肾上腺功能不全，开始对症治疗，包括根据临床指征进行激素替代治疗。根据严重程度停用 OPDUALAG [见用法用量]。

　　4.2%(15/355) 接受 OPDUALAG 治疗的患者发生肾上腺功能不全，包括3级 (1.4%) 和2级 (2.5%) 不良反应。1.1%的患者因肾上腺功能不全而永久停用OPDUALAG，0.8%的患者停用OPDUALAG。

　　大约87%(13/15) 的肾上腺功能不全患者接受了激素替代治疗。87%(13/15) 的肾上腺功能不全患者需要全身应用皮质类固醇。15例患者中33%的肾上腺功能不全消退。在因肾上腺功能不全停用 OPDUALAG 的3例患者中，所有3例患者在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗。

　　2)垂体炎

　　OPDUALAG 可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可表现为头痛、畏光或视野缺损等与占位效应相关的急性症状。垂体炎可引起垂体功能减退症。根据临床指征开始激素替代治疗。根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。

　　接受 OPDUALAG 治疗的患者中有2.5%(9/355) 发生下垂体炎，包括3级 (0.3%) 和2级 (1.4%) 不良反应。0.3%的患者因垂体炎而永久停用OPDUALAG，0.6%的患者停用OPDUALAG。

　　所有 (9/9) 垂体炎患者均接受激素替代治疗。100%(9/9) 的垂体炎患者需要全身使用皮质类固醇。9例患者中22%的垂体炎消退。在2例因垂体炎停用 OPDUALAG 的患者中，症状改善后均未重新开始 OPDUALAG 治疗。

　　3)甲状腺疾病

　　OPDUALAG 可引起免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可表现为伴或不伴内分泌病。甲状腺功能减退可继发于甲状腺功能亢进。根据临床指征开始激素替代治疗或药物治疗。根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。

　　4)甲状腺炎

　　2.8%(10/355) 的 OPDUALAG 治疗患者发生甲状腺炎，包括2级 (1.1%) 不良反应。甲状腺炎未导致 OPDUALAG 永久停药。0.3%的患者因甲状腺炎停用OPDUALAG。

　　20%(2/10) 的甲状腺炎患者需要全身使用皮质类固醇。10例患者中90%的甲状腺炎消退。对于1例因甲状腺炎停用 OPDUALAG 的患者，在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗，甲状腺炎未复发。

　　5)甲状腺功能亢进

　　接受 OPDUALAG 治疗的患者中有6%(22/355) 发生甲状腺功能亢进，包括2级 (1.4%) 不良反应。甲状腺功能亢进未导致 OPDUALAG 永久停药。甲状腺功能亢进导致0.3%的患者停用OPDUALAG。

　　23%(5/22) 的患者需要全身使用皮质类固醇。22例患者中82%的甲状腺功能亢进消退。对于1例因甲状腺功能亢进停用 OPDUALAG 的患者，在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗，未复发甲状腺功能亢进。

　　6)甲状腺功能减退

　　17%(59/355) 接受 OPDUALAG 治疗的患者发生甲状腺功能减退，包括2级 (11%) 不良反应。甲状腺功能减退导致0.3%的患者永久停用OPDUALAG，2.5%的患者暂停OPDUALAG。

　　所有甲状腺功能减退症患者均不需要全身使用皮质类固醇。59例患者中12%的甲状腺功能减退消退。在9例因甲状腺功能减退停用 OPDUALAG 的患者中，6例在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗;其中，33%的患者甲状腺功能减退复发。

　　1型糖尿病，可表现为糖尿病酮症酸中毒

　　监测患者是否出现高血糖症或其他糖尿病体征和症状。根据临床指征开始胰岛素治疗。根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。

　　0.3%(1/355) 接受 OPDUALAG 治疗的患者发生糖尿病，为3级 (0.3%) 不良反应，无糖尿病酮症酸中毒病例。糖尿病未导致任何患者永久停用或暂停OPDUALAG。

　　5、免疫介导的肾炎伴肾功能不全

　　OPDUALAG 可引起免疫介导的肾炎，定义为需要使用类固醇且无明确的其他病因。根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量 (2.2)]。

　　2%(7/355) 接受 OPDUALAG 治疗的患者发生免疫介导的肾炎和肾功能不全，包括3级 (1.1%) 和2级 (0.8%) 不良反应。免疫介导的肾炎和肾功能不全导致0.8%的患者永久停用OPDUALAG，0.6%的患者停用OPDUALAG。

　　100%(7/7) 的肾炎和肾功能不全患者需要全身使用皮质类固醇。7例患者中有71%的肾炎和肾功能不全消退。2例患者中在因肾炎或肾功能不全而停用 OPDUALAG 的患者中，1例患者在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗，肾炎或肾功能不全未复发。

　　6、免疫介导的皮肤不良反应

　　OPDUALAG 可引起免疫介导的皮疹或皮炎，定义为需要使用类固醇且无明确替代病因。PD-1/L-1阻断抗体曾发生剥脱性皮炎，包括 Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症和嗜酸性粒细胞增多及全身症状型药疹。外用润肤剂和/或外用皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非剥脱性皮疹。根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。

　　9%(33/355) 的 OPDUALAG 治疗患者发生免疫介导的皮疹，包括3级 (0.6%) 和2级 (3.4%) 不良反应。免疫介导的皮疹未导致 OPDUALAG 永久停药。免疫介导的皮疹导致1.4%的患者停用OPDUALAG。

　　88%(29/33) 的免疫介导性皮疹患者需要全身使用皮质类固醇。33例患者中70%的皮疹消退。在5例因免疫介导的皮疹而停用 OPDUALAG 的患者中，4例在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗;其中，25%的患者免疫介导的皮疹复发。

　　7、免疫介导的心肌炎

　　OPDUALAG 可引起免疫介导的心肌炎，定义为需要使用类固醇且无明确替代病因。免疫介导的心肌炎的诊断需要高度怀疑。有心脏或心肺症状的患者应评估潜在的心肌炎。如果怀疑心肌炎，暂停给药，立即开始高剂量类固醇(泼尼松或甲泼尼龙 1-2 mg/kg/天)治疗，并及时安排心脏科会诊和诊断检查。如果临床确认，2-4级心肌炎应永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。

　　1.7%(6/355) 的 OPDUALAG 治疗患者发生心肌炎，包括3级 (0.6%) 和2级 (1.1%) 不良反应。1.7%的患者因心肌炎而永久停用OPDUALAG。

　　100%(6/6) 的心肌炎患者需要全身应用皮质类固醇。6例患者中100%的心肌炎消退。

　　8、其他免疫介导的不良反应

　　在接受 OPDUALAG 或使用其他 PD-1/PD-L1 阻断抗体的患者中，以下具有临床意义的 IMAR 的发生率 < 1%(除非另有说明)。其中一些不良反应报告了重度或致死性病例。

　　心脏/血管：心包炎、血管炎。

　　神经系统：脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、肌无力综合征/重症肌无力(包括加重)、吉兰-巴雷综合征、神经轻瘫、自身免疫性神经病。

　　眼部：可能发生葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症毒性。部分病例可合并视网膜脱离。可发生各种级别的视力损害，包括失明。如果葡萄膜炎与其他 IMAR 联合发生，考虑 Vogt-Koyanagi-Harada 样综合征，因为这可能需要全身性类固醇治疗，以降低永久性视力丧失的风险。

　　胃肠道：胰腺炎包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高、胃炎、十二指肠炎。

　　肌肉骨骼和结缔组织：肌炎/多发性肌炎、横纹肌溶解(及相关后遗症，包括肾衰竭)、关节炎、风湿性多肌痛。

　　内分泌：甲状旁腺功能减退症。

　　其他(血液学/免疫)：溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎(Kikuchi淋巴结炎)、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥。

　　输液相关反应

　　OPDUALAG 可引起重度输注相关反应。发生重度或危及生命的输注相关反应的患者应停用OPDUALAG。轻度或中度输液相关反应患者应中断输注或减慢输注速率 [参见用法用量]。

　　在接受 OPDUALAG 60 min 静脉输注的患者中，7%(23/355) 的患者发生输注相关反应。

　　异基因造血干细胞移植的并发症

　　在接受 PD-1/PD-L1 受体阻断抗体治疗前或治疗后接受异基因造血干细胞移植 (HSCT) 的患者可能发生致死性和其他严重并发症。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病 (GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后的肝静脉闭塞性疾病和类固醇需求性发热综合征(无确定的感染原因)[参见不良反应]。尽管在 PD-1/PD-L1 阻断和同种异体 HSCT 之间进行干预治疗，但仍可能发生这些并发症。

　　密切随访患者是否有移植相关并发症的证据，并及时干预。在同种异体 HSCT 之前或之后，考虑 PD-1/PD-L1 受体阻断抗体治疗的获益-风险。

　　胚胎-胎仔毒性

　　根据其作用机制和初步研究数据，当对孕妇给药时，OPDUALAG可导致胎儿损害。在动物生殖研究中，食蟹猴从器官形成开始至分娩期间接受 nivolumab 给药导致流产和早产婴儿死亡增加。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在 OPDUALAG 治疗期间采取有效的避孕措施，直至 OPDUALAG 末次给药后至少5个月 [见特殊人群用药]。

OPDUALAG™适用于治疗患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人和12岁或以上儿童患者。