多纳非尼

　　中文名称：多纳非尼

　　英文名称：Donafenib Tosilate Tablets

　　全部名称：多纳非尼、Donafenib Tosilate Tablets

　　剂型和规格

　　0.1g(按C H D ClF N O 计)

　　适应症

　　本品用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。

　　用法用量

　　1、本品应在有经验的医生指导下使用。

　　2、本品推荐剂量为每次0.2g(2x0.1g)，每日两次，空腹口服，以温开水吞服。

　　3、建议每日同一时段服药，如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。

　　4、治疗时间持续服用直至患者不能获得临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

　　5、剂量调整在用药过程中应密切监测患者，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停用药、降低剂量或永久停药，剂量调整应遵循先暂停用药再降低剂量的原则(见说明书)。

　　禁忌症

　　对本品任何成分过敏者禁用;对于有活动性出血、活动性消化道溃疡、药物不可控制的高血压和重度肝功能不全患者禁用。哺乳期妇女禁用。

　　注意事项

　　1、手足皮肤反应

　　手足皮肤反应是多纳非尼最常见的不良反应应采取必要的对症支持治疗,包括:加强皮肤护理、保持皮肤清洁、避免继发感染;避免压力或摩擦;使用润肤霜或润滑剂、维生素软膏、局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。对 3 级手足皮肤反应须及时采取剂量调整措施。

　　2、高血压

　　服用多纳非尼的患者高血压的发生率会增加对于已知患有高血压的患者,在接受本品治疗之前,血压应得到良好控制。在本品治疗期间,应定期进行血压监测,处于正常范围外的任何血压必须严密监测。

　　对在本品治疗期间出现的高血压,需在医师指导下采取适当的治疗措施进行有效控制。由于本品主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶 CYP3A4 代谢,所以,建议应避免应用抑制 CYP3A4 代谢通路的钙离子拮抗剂,以防止本品在患者体内蓄积而造成的不良反应发生增加。

　　当给予了最佳降压疗法后高血压仍达到 3 级及以上时,必须对本品进行剂量调整。出现危及生命的高血压恶性高血压、神经功能障碍或高血压危象,应马上停用本品并采取干预措施。

　　3、蛋白尿

　　蛋白尿是 VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一在临床试验中观察到本品可能增加蛋白尿的风险,多数为~2 级治疗期间需定期监测尿蛋白。当发生蛋白尿时,需积极对症治疗,必要时给予补充蛋白质治疗。出现 3 级蛋白尿时必须对本品进行剂量调整。当本品用于肾功能不全患者时,须密切监测尿蛋白。

　　4、肝功能异常

　　临床试验中观察到本品可引起血转氨酶升高或血胆红素升高,多数为 1~2 级。治疗期间需减少饮酒等嗜好,并常规监测肝功能。当发生 2 级肝功能异常时,应增加监测频率。当发生 3 级及以上肝功能异常时,须暂停、减量或永久停止治疗,同时积极实施保肝处理并严密监测肝功能。

　　5、腹泻

　　腹泻是多纳非尼治疗患者最常出现的不良反应之一,多数为 1~2 级。在治疗过程中,建议低纤维饮食,多饮水。肝硬化患者不建议使用乳果糖。出现 2 级(每日排便次数较治疗前增加 4~6 次)及以上的腹泻时,应进行止泻、补液等相应处理。出现 3 级(每日排便次数较治疗前增加 ≥ 7 次)及以上的腹泻时,应采取剂量调整措施。若严重腹泻引起脱水和电解质素乱,必须尽快纠正,以避免引起腹水、肾功能不全和肝性脑病。

　　血小板计数降低

　　在本品治疗期间,应定期进行血常规检查。当出现血小板计数降低时,应积极对症治疗,必要时可考虑输注血小板治疗,并密切监测血小板计数变化。当发生 4 级血小板计数降低时,须对本品进行剂量调整。

　　6、出血

　　VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。严重出血不常见,本品临床试验中发生了<1% 的严重的上消化道出血。应密切关注出血风险,如出现需要治疗的出血、消化道出血、大便潜血(以上)、呕血或鲜血便,必须暂停多纳非尼或减量,并加强观察,判断为上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜和止血治疗。对合并用华法林等抗凝药的患者应常规监测凝血酶原时间(APTT)和国际标准化比率(INR),并注意临床出血迹象。发生 3 级及以上的上消化道出血时,暂停或永久停用本品。

　　7、QT 间期延长

　　在 598 例服用多纳非尼的患者,有 2.8% 出现药物相关的 QT 间期延长,多为 1~2 级,且多数在治疗过程中恢复,转归良好。

　　QT 间期延长可导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)风险增加。患有或可能发展为 QT 间期延长的患者,应谨慎使用本品使用过程中应定期接受心电图和电解质(镁、钾、钙)的监测,及时纠正电解质异常。当发生 3 级 QT 间期延长时,须暂停/减量使用本品:如果出现下列任何一种情况:尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征,应永久停用本品。

　　8、伤口愈合并发症

　　抗血管生成类药物可能抑制或妨碍伤口愈合本品未进行对伤口愈合影响的研究。为预防起见,建议对需要接受大手术的患者暂停使用本品。对于大手术后何时重新使用本品的临床经验有限,因此应根据患者的伤口愈合程度,由临床医生判断是否重新开始给药。

　　9、对驾驶和操纵机器的影响

　　目前尚无本品对驾驶或操纵机器的影响的研究。如果患者在治疗期间出现影响其注意力和反应的症状,如头晕、乏力建议其在症状消除后再驾驶或操纵机器。

　　不良反应

　　本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由多纳非尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较。临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的实际发生率有所不同。

　　关键III期临床研究ZGDH3中的不良反应

　　甲苯磺酸多纳非尼治疗不可手术肝细胞癌的不良反应在一-项开放、 随机、多中心、阳性药物平行对照的II期临床研究(ZGDH3)中与索拉非尼进行了头对头比较,共668例患者按1:1随机分组接受多纳非尼0.2g或索拉非尼0.4g,每日两次口服。

　　共有333例服用过多纳非尼，中位治疗时间110.0天; 332例服用过索拉非尼，中位治疗时间113.0天。两组药物不良反应发生率无显著差异，但≥3级的不良反应发生率方面，多纳非尼组显著低于索拉非尼组(p=0.0018) ，多纳非尼常见(发生率>10%)的不良反应。

　　最常见(发生率2≥20%) 的不良反应有:手足皮肤反应、腹泻、血小板计数降低、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、皮疹和蛋白尿。发生率>5%的>3级不良反应包括:高血压和手足皮肤反应。多纳非尼组中导致暂停用药及减量的不良反应发生率为25.2%，较索拉非尼组36.1%显著降低(p=0.0025) 。

　　特殊人群用药

　　1、生育力

　　目前尚无关于本品影响人类生育力的数据。然而,在大鼠中的试验结果显示,本品会损害雄鼠或雌鼠的生育力。

　　1)避孕

　　具有生育能力的女性及男性患者,在多纳非尼治疗期间以及末次用药后 2 周内,应采取可靠的避孕措施。

　　2)妊娠期用药

　　目前尚无妊娠期妇女使用多纳非尼的临床数据,动物实验显示多纳非尼在大鼠和兔中给药时可导致胚胎毒性、胎仔毒型和致畸性。

　　应告知育龄期女性患者,本品对胎儿的潜在危害。妊娠期间应避免使用多纳非尼,除非有明确必要并且充分评估了治疗受益和对胎儿的可能风险。

　　3)哺乳期用药

　　目前尚不明确多纳非尼和或其代谢产物是否分泌至人乳汁中。由于很多药物都可经乳汁分泌,故不能排除本品对哺乳婴儿的风险本品治疗期间,必须停止哺乳。

　　2、儿童用药

　　目前尚无本品用于18岁以下患者的临床数据。

　　3、老年用药

　　目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。598例接受多纳非尼治疗的实体瘤受试者中，入组年龄大于65岁小于75岁的患者有67例，与小于等于65岁的患者相比，有效性结果一致， 安全性方面仅在≥3级的AE和剂量调整/暂停的发生率相对较高，未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应。本品在年龄超过75岁的患者中的研究数据有限，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。

　　药物过量

　　1、尚无多纳非尼服用过量的特殊治疗措施。

　　2、本品人体最大耐受剂量为每次0.3g、每日两次，在此剂量下观察到的主要不良反应为手足皮肤反应和腹泻，与每次.0.2g、每日两次是相同的。

　　3、如怀疑药物过量，应立即停用本品，并对患者进行密切观察，必要时采取适当的支持治疗。

　　储存条件

　　密封，25℃以下保存。

　　生产厂家

　　苏州泽璟生物制药股份有限公司

　　1、本品应在有经验的医生指导下使用。

　　2、本品推荐剂量为每次0.2g(2x0.1g)，每日两次，空腹口服，以温开水吞服。

　　3、建议每日同一时段服药，如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。

　　4、治疗时间持续服用直至患者不能获得临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

　　5、剂量调整在用药过程中应密切监测患者，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停用药、降低剂量或永久停药，剂量调整应遵循先暂停用药再降低剂量的原则(见说明书)。

　　本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由多纳非尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较。临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的实际发生率有所不同。

　　关键III期临床研究ZGDH3中的不良反应

　　甲苯磺酸多纳非尼治疗不可手术肝细胞癌的不良反应在一-项开放、 随机、多中心、阳性药物平行对照的II期临床研究(ZGDH3)中与索拉非尼进行了头对头比较,共668例患者按1:1随机分组接受多纳非尼0.2g或索拉非尼0.4g,每日两次口服。

　　共有333例服用过多纳非尼，中位治疗时间110.0天; 332例服用过索拉非尼，中位治疗时间113.0天。两组药物不良反应发生率无显著差异，但≥3级的不良反应发生率方面，多纳非尼组显著低于索拉非尼组(p=0.0018) ，多纳非尼常见(发生率>10%)的不良反应。

　　最常见(发生率2≥20%) 的不良反应有:手足皮肤反应、腹泻、血小板计数降低、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、皮疹和蛋白尿。发生率>5%的>3级不良反应包括:高血压和手足皮肤反应。多纳非尼组中导致暂停用药及减量的不良反应发生率为25.2%，较索拉非尼组36.1%显著降低(p=0.0025) 。

　　1、手足皮肤反应

　　手足皮肤反应是多纳非尼最常见的不良反应应采取必要的对症支持治疗,包括:加强皮肤护理、保持皮肤清洁、避免继发感染;避免压力或摩擦;使用润肤霜或润滑剂、维生素软膏、局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。对 3 级手足皮肤反应须及时采取剂量调整措施。

　　2、高血压

　　服用多纳非尼的患者高血压的发生率会增加对于已知患有高血压的患者,在接受本品治疗之前,血压应得到良好控制。在本品治疗期间,应定期进行血压监测,处于正常范围外的任何血压必须严密监测。

　　对在本品治疗期间出现的高血压,需在医师指导下采取适当的治疗措施进行有效控制。由于本品主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶 CYP3A4 代谢,所以,建议应避免应用抑制 CYP3A4 代谢通路的钙离子拮抗剂,以防止本品在患者体内蓄积而造成的不良反应发生增加。

　　当给予了最佳降压疗法后高血压仍达到 3 级及以上时,必须对本品进行剂量调整。出现危及生命的高血压恶性高血压、神经功能障碍或高血压危象,应马上停用本品并采取干预措施。

　　3、蛋白尿

　　蛋白尿是 VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一在临床试验中观察到本品可能增加蛋白尿的风险,多数为~2 级治疗期间需定期监测尿蛋白。当发生蛋白尿时,需积极对症治疗,必要时给予补充蛋白质治疗。出现 3 级蛋白尿时必须对本品进行剂量调整。当本品用于肾功能不全患者时,须密切监测尿蛋白。

　　4、肝功能异常

　　临床试验中观察到本品可引起血转氨酶升高或血胆红素升高,多数为 1~2 级。治疗期间需减少饮酒等嗜好,并常规监测肝功能。当发生 2 级肝功能异常时,应增加监测频率。当发生 3 级及以上肝功能异常时,须暂停、减量或永久停止治疗,同时积极实施保肝处理并严密监测肝功能。

　　5、腹泻

　　腹泻是多纳非尼治疗患者最常出现的不良反应之一,多数为 1~2 级。在治疗过程中,建议低纤维饮食,多饮水。肝硬化患者不建议使用乳果糖。出现 2 级(每日排便次数较治疗前增加 4~6 次)及以上的腹泻时,应进行止泻、补液等相应处理。出现 3 级(每日排便次数较治疗前增加 ≥ 7 次)及以上的腹泻时,应采取剂量调整措施。若严重腹泻引起脱水和电解质素乱,必须尽快纠正,以避免引起腹水、肾功能不全和肝性脑病。

　　血小板计数降低

　　在本品治疗期间,应定期进行血常规检查。当出现血小板计数降低时,应积极对症治疗,必要时可考虑输注血小板治疗,并密切监测血小板计数变化。当发生 4 级血小板计数降低时,须对本品进行剂量调整。

　　6、出血

　　VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。严重出血不常见,本品临床试验中发生了<1% 的严重的上消化道出血。应密切关注出血风险,如出现需要治疗的出血、消化道出血、大便潜血(以上)、呕血或鲜血便,必须暂停多纳非尼或减量,并加强观察,判断为上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜和止血治疗。对合并用华法林等抗凝药的患者应常规监测凝血酶原时间(APTT)和国际标准化比率(INR),并注意临床出血迹象。发生 3 级及以上的上消化道出血时,暂停或永久停用本品。

　　7、QT 间期延长

　　在 598 例服用多纳非尼的患者,有 2.8% 出现药物相关的 QT 间期延长,多为 1~2 级,且多数在治疗过程中恢复,转归良好。

　　QT 间期延长可导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)风险增加。患有或可能发展为 QT 间期延长的患者,应谨慎使用本品使用过程中应定期接受心电图和电解质(镁、钾、钙)的监测,及时纠正电解质异常。当发生 3 级 QT 间期延长时,须暂停/减量使用本品:如果出现下列任何一种情况:尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征,应永久停用本品。

　　8、伤口愈合并发症

　　抗血管生成类药物可能抑制或妨碍伤口愈合本品未进行对伤口愈合影响的研究。为预防起见,建议对需要接受大手术的患者暂停使用本品。对于大手术后何时重新使用本品的临床经验有限,因此应根据患者的伤口愈合程度,由临床医生判断是否重新开始给药。

　　9、对驾驶和操纵机器的影响

　　目前尚无本品对驾驶或操纵机器的影响的研究。如果患者在治疗期间出现影响其注意力和反应的症状,如头晕、乏力建议其在症状消除后再驾驶或操纵机器。

　　本品用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。