奥马西他辛

　　商品名称：SYNRIBO

　　英文名称：synribo

　　中文名称：奥马西他辛、高三尖杉酯碱

　　全部名称：synribo、奥马西他辛、高三尖杉酯碱

　　适应症

　　SYNRIBO 适用于治疗对两种或多种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药和/或不耐受的慢性或加速期慢性髓性白血病 (CML) 成人患者。

　　剂型和规格

　　注射用 SYNRIBO 含有3.5 mg高三尖杉酯碱甲琥珀酸酯;

　　为无菌、不含防腐剂的白色至类白色冻干粉末，装于单剂量小瓶中。

　　用法用量

　　1、诱导治疗时间表

　　推荐的诱导起始给药方案为1.25 mg/m 2，皮下给药，每日两次，间隔约12小时，连续14天，28天为一个周期。应每28天重复周期，直至患者达到血液学缓解。

　　2、维持给药

　　推荐的维持方案为1.25 mg/m 2，皮下给药，每日两次，间隔约12小时，连续7天，每28天为一个周期。只要患者从治疗中临床获益，则应继续治疗。

　　3、剂量调整

　　a、血液学毒性：

　　如果发生血液学毒性(例如中性粒细胞减少症、血小板减少症)，奥马西他辛(高三尖杉酯碱)/SYNRIBO治疗周期可能会延迟和/或周期内给药天数减少 [参见警告和注意事项]。

　　在诱导和初始维持周期期间，每周进行一次全血细胞计数 (CBC)。在初始维持周期后，每两周或根据临床指征监测一次CBC。如果患者在一个周期内发生4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞绝对计数 [ANC] < 0.5 × 10 9/L)或3级血小板减少症(血小板计数 < 50 × 10 9/L)，则延迟开始下一个周期，直至ANC≥1.0 × 10 9/L且血小板计数≥50 × 10 9/L。此外，对于下一个周期，将给药天数减少2天(例如，减少至12或5天)。

　　b、非血液学毒性：

　　对症治疗其他具有临床意义的非血液学毒性。中断和/或延迟奥马西他辛(高三尖杉酯碱、SYNRIBO)治疗，直至毒性消退。

　　不良反应

　　1、心脏疾病：心动过速、心悸、急性冠脉综合征、心绞痛、心律失常、心动过缓、室性期外收缩。

　　2、耳及迷路类疾病：耳痛、耳出血、耳鸣。

　　3、眼器官疾病：白内障、视物模糊、结膜出血、干眼、流泪增加、结膜炎、复视、眼痛、眼睑水肿。

　　4、胃肠系统疾病：口腔炎、口腔溃疡、腹胀、消化不良、胃食管反流病、牙龈出血、阿弗他性口腔炎、口干、痔疮、胃炎、胃肠道出血、黑便、口腔出血、口腔疼痛、肛裂、吞咽困难、牙龈疼痛、牙龈炎。

　　5、全身性疾病及给药部位各种反应：粘膜炎症、疼痛、胸痛、体温过高、流感样疾病、导管部位疼痛、全身水肿、不适。

　　6、免疫系统疾病：超敏反应。

　　7、各类损伤、中毒及手术并发症：挫伤、输血反应。

　　8、代谢及营养类疾病：食欲下降、糖尿病、痛风、脱水。

　　9、肌肉骨骼及结缔组织疾病：骨痛、肌痛、肌无力、肌肉痉挛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼痛、肌肉骨骼僵硬、肌肉骨骼不适。

　　10、神经系统疾病：头晕、脑出血、感觉异常、惊厥、感觉减退、嗜睡、坐骨神经痛、烧灼感、味觉障碍、震颤。

　　11、精神疾病：焦虑、抑郁、激越、意识模糊状态、精神状态改变。

　　12、肾脏及泌尿系统疾病：排尿困难。

　　13、呼吸系统、胸及纵隔疾病：咽喉痛、鼻充血、发音困难、咳痰、啰音、鼻液溢、咯血、鼻窦充血。

　　14、皮肤及皮下组织类疾病：红斑、瘙痒、皮肤干燥、瘀点、多汗、盗汗、瘀斑、紫癜、皮肤病损、皮肤溃疡、红斑性发疹、丘疹、皮肤剥脱、皮肤色素沉着。

　　15、血管与淋巴管类疾病：血肿、高血压、潮热、低血压。

　　注意事项

　　1、骨髓抑制

　　在奥马西他辛(高三尖杉酯碱)/SYNRIBO 的非对照试验中，慢性期和加速期 CML 患者分别出现NCI CTC(3.0版)3级或4级血小板减少 (85%，88%)、中性粒细胞减少 (81%，71%) 和贫血 (62%，80%)。安全性人群中3%的患者 (N = 163) 发生了骨髓抑制相关死亡。中性粒细胞减少症患者发生感染的风险增加，应经常监测，并建议在出现感染或发热症状时联系医生。

　　在诱导治疗和初始维持治疗周期中，每周监测一次全血细胞计数，在后续维持治疗周期中，根据临床指征每两周监测一次。在临床试验中，骨髓抑制通常是可逆的，并且通常通过延迟下一个周期和/或减少 SYNRIBO 治疗天数进行管理 [参见用法用量和不良反应]。

　　2、出血

　　奥马西他辛(高三尖杉酯碱)/SYNRIBO 可引起重度血小板减少，从而增加出血风险。在 CP 和 AP CML 患者的临床试验中，观察到3级和4级血小板减少的发生率较高(分别为85%和88%)。在安全性人群中，接受 SYNRIBO 治疗的患者中有2%发生脑出血死亡。

　　同一人群中2%的患者发生重度、非致死性胃肠道出血。大多数出血事件与重度血小板减少症相关。

　　按照建议监测血小板计数，作为 CBC 监测的一部分 [见警告和注意事项]。当血小板计数低于50,000/µL时，避免使用抗凝剂、阿司匹林和非甾体抗炎药 (NSAID)，因为这些药物可能会增加出血风险。

　　3、高血糖症

　　奥马西他辛(高三尖杉酯碱)/SYNRIBO 可诱导葡萄糖耐受不良。安全性人群中11%的患者报告了3级或4级高血糖症。在安全性人群中，1例接受 SYNRIBO 治疗的患者发生高渗性非酮症性高血糖。频繁监测血糖水平，尤其是伴有糖尿病或糖尿病风险因素的患者。糖尿病控制不佳的患者避免使用SYNRIBO，直至血糖控制良好。

　　4、胚胎-胎仔毒性

　　基于动物生殖研究的结果和药物的作用机制，当对妊娠女性给药时，奥马西他辛(高三尖杉酯碱)/SYNRIBO可导致胎儿损害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在 SYNRIBO 治疗期间和末次给药后6个月内采取有效的避孕方法 [参见特殊人群用药]。

　　建议女性伴侣有生育能力的男性患者在 SYNRIBO 治疗期间和末次给药后3个月内采取有效的避孕措施 [参见特殊人群用药]。

　　特殊人群用药

　　1、妊娠

　　基于其作用机制和动物研究结果，当对妊娠女性给药时，奥马西他辛(高三尖杉酯碱)/SYNRIBO可导致胎儿损害。

　　2、哺乳期

　　尚无关于人或动物乳汁中是否存在高三尖杉酯碱甲琥珀酸酯、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养的婴儿可能发生严重不良反应，告知患者在奥马西他辛(高三尖杉酯碱)/SYNRIBO 治疗期间和末次给药后2周内不建议母乳喂养。

　　3、有生育能力的女性和男性

　　妊娠试验

　　建议有生育能力的女性在开始奥马西他辛(高三尖杉酯碱)/SYNRIBO 治疗前进行妊娠试验。

　　女性

　　孕妇使用 SYNRIBO 可能会对胚胎-胎儿造成危害 [参见特殊人群用药]。建议有生育能力的女性患者在奥马西他辛(高三尖杉酯碱)/SYNRIBO 治疗期间和末次给药后6个月内采取有效的避孕措施。

　　男性

　　根据遗传毒性结果，建议有生育能力女性伴侣的男性患者在奥马西他辛(高三尖杉酯碱)/SYNRIBO 治疗期间和末次给药后3个月内采取有效的避孕措施。

　　不孕症

　　男性

　　根据动物研究结果，奥马西他辛(高三尖杉酯碱)/SYNRIBO可能损害雄性生育力。

　　禁忌症

　　无。

　　药物相互作用

　　细胞色素 P450(CYP) 酶：在临床预期浓度下，高三尖杉酯碱甲琥珀酸酯和4′-DMHHT在体外不会抑制主要 CYP 酶。尚未确定高三尖杉酯碱甲琥珀酸酯或4′-DMHHT诱导 CYP 酶的潜力。

　　转运蛋白系统：高三尖杉酯碱 mepesuccinate 在体外是一种 P-糖蛋白 (P-gp) 底物。在临床可预期的浓度下，高三尖杉酯碱甲琥珀酸盐和4′-DMHHT在体外不抑制 P-gp 介导的洛哌丁胺外排。

　　成分

　　活性成分：高三尖杉酯碱甲琥珀酸酯

　　非活性成分：盐酸、甘露醇、碳酸氢钠

　　性状

　　注射用 SYNRIBO 是一种无菌、不含防腐剂、白色至类白色冻干粉末。

　　贮存方法

　　将未开封小瓶储存在20 oC-25ºC(68 oF-77ºF);允许的偏移范围为15ºC-30ºC(59ºF-86ºF)[见 USP 受控室温]。

　　复溶前，将产品置于纸箱中避光保存。

　　如果复溶后未立即使用SYNRIBO，使用前应遵循表1中的使用中储存条件和允许的储存时间。请勿在表1列出的储存条件和时间范围之外给予SYNRIBO。

　　表1：注射器制备后的储存条件和储存时间

　　储存条件储存时间

　　室温 (20°C-25°C[68°F-77°F])复溶后12小时内使用

　　冷藏 (2℃-8℃ [36 oF-46 oF])复溶后6天(144小时)内使用

　　生产厂家

　　美国梯瓦制药

　　1、诱导治疗时间表

　　推荐的诱导起始给药方案为1.25 mg/m 2，皮下给药，每日两次，间隔约12小时，连续14天，28天为一个周期。应每28天重复周期，直至患者达到血液学缓解。

　　2、维持给药

　　推荐的维持方案为1.25 mg/m 2，皮下给药，每日两次，间隔约12小时，连续7天，每28天为一个周期。只要患者从治疗中临床获益，则应继续治疗。

　　3、剂量调整

　　a、血液学毒性：

　　如果发生血液学毒性(例如中性粒细胞减少症、血小板减少症)，奥马西他辛(高三尖杉酯碱)/SYNRIBO治疗周期可能会延迟和/或周期内给药天数减少 [参见警告和注意事项]。

　　在诱导和初始维持周期期间，每周进行一次全血细胞计数 (CBC)。在初始维持周期后，每两周或根据临床指征监测一次CBC。如果患者在一个周期内发生4级中性粒细胞减少症(中性粒细胞绝对计数 [ANC] < 0.5 × 10 9/L)或3级血小板减少症(血小板计数 < 50 × 10 9/L)，则延迟开始下一个周期，直至ANC≥1.0 × 10 9/L且血小板计数≥50 × 10 9/L。此外，对于下一个周期，将给药天数减少2天(例如，减少至12或5天)。

　　b、非血液学毒性：

　　对症治疗其他具有临床意义的非血液学毒性。中断和/或延迟奥马西他辛(高三尖杉酯碱、SYNRIBO)治疗，直至毒性消退。

　　1、心脏疾病：心动过速、心悸、急性冠脉综合征、心绞痛、心律失常、心动过缓、室性期外收缩。

　　2、耳及迷路类疾病：耳痛、耳出血、耳鸣。

　　3、眼器官疾病：白内障、视物模糊、结膜出血、干眼、流泪增加、结膜炎、复视、眼痛、眼睑水肿。

　　4、胃肠系统疾病：口腔炎、口腔溃疡、腹胀、消化不良、胃食管反流病、牙龈出血、阿弗他性口腔炎、口干、痔疮、胃炎、胃肠道出血、黑便、口腔出血、口腔疼痛、肛裂、吞咽困难、牙龈疼痛、牙龈炎。

　　5、全身性疾病及给药部位各种反应：粘膜炎症、疼痛、胸痛、体温过高、流感样疾病、导管部位疼痛、全身水肿、不适。

　　6、免疫系统疾病：超敏反应。

　　7、各类损伤、中毒及手术并发症：挫伤、输血反应。

　　8、代谢及营养类疾病：食欲下降、糖尿病、痛风、脱水。

　　9、肌肉骨骼及结缔组织疾病：骨痛、肌痛、肌无力、肌肉痉挛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼痛、肌肉骨骼僵硬、肌肉骨骼不适。

　　10、神经系统疾病：头晕、脑出血、感觉异常、惊厥、感觉减退、嗜睡、坐骨神经痛、烧灼感、味觉障碍、震颤。

　　11、精神疾病：焦虑、抑郁、激越、意识模糊状态、精神状态改变。

　　12、肾脏及泌尿系统疾病：排尿困难。

　　13、呼吸系统、胸及纵隔疾病：咽喉痛、鼻充血、发音困难、咳痰、啰音、鼻液溢、咯血、鼻窦充血。

　　14、皮肤及皮下组织类疾病：红斑、瘙痒、皮肤干燥、瘀点、多汗、盗汗、瘀斑、紫癜、皮肤病损、皮肤溃疡、红斑性发疹、丘疹、皮肤剥脱、皮肤色素沉着。

　　15、血管与淋巴管类疾病：血肿、高血压、潮热、低血压。

　　1、骨髓抑制

　　在奥马西他辛(高三尖杉酯碱)/SYNRIBO 的非对照试验中，慢性期和加速期 CML 患者分别出现NCI CTC(3.0版)3级或4级血小板减少 (85%，88%)、中性粒细胞减少 (81%，71%) 和贫血 (62%，80%)。安全性人群中3%的患者 (N = 163) 发生了骨髓抑制相关死亡。中性粒细胞减少症患者发生感染的风险增加，应经常监测，并建议在出现感染或发热症状时联系医生。

　　在诱导治疗和初始维持治疗周期中，每周监测一次全血细胞计数，在后续维持治疗周期中，根据临床指征每两周监测一次。在临床试验中，骨髓抑制通常是可逆的，并且通常通过延迟下一个周期和/或减少 SYNRIBO 治疗天数进行管理 [参见用法用量和不良反应]。

　　2、出血

　　奥马西他辛(高三尖杉酯碱)/SYNRIBO 可引起重度血小板减少，从而增加出血风险。在 CP 和 AP CML 患者的临床试验中，观察到3级和4级血小板减少的发生率较高(分别为85%和88%)。在安全性人群中，接受 SYNRIBO 治疗的患者中有2%发生脑出血死亡。

　　同一人群中2%的患者发生重度、非致死性胃肠道出血。大多数出血事件与重度血小板减少症相关。

　　按照建议监测血小板计数，作为 CBC 监测的一部分 [见警告和注意事项]。当血小板计数低于50,000/µL时，避免使用抗凝剂、阿司匹林和非甾体抗炎药 (NSAID)，因为这些药物可能会增加出血风险。

　　3、高血糖症

　　奥马西他辛(高三尖杉酯碱)/SYNRIBO 可诱导葡萄糖耐受不良。安全性人群中11%的患者报告了3级或4级高血糖症。在安全性人群中，1例接受 SYNRIBO 治疗的患者发生高渗性非酮症性高血糖。频繁监测血糖水平，尤其是伴有糖尿病或糖尿病风险因素的患者。糖尿病控制不佳的患者避免使用SYNRIBO，直至血糖控制良好。

　　4、胚胎-胎仔毒性

　　基于动物生殖研究的结果和药物的作用机制，当对妊娠女性给药时，奥马西他辛(高三尖杉酯碱)/SYNRIBO可导致胎儿损害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在 SYNRIBO 治疗期间和末次给药后6个月内采取有效的避孕方法 [参见特殊人群用药]。

　　建议女性伴侣有生育能力的男性患者在 SYNRIBO 治疗期间和末次给药后3个月内采取有效的避孕措施 [参见特殊人群用药]。

　　SYNRIBO 适用于治疗对两种或多种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药和/或不耐受的慢性或加速期慢性髓性白血病 (CML) 成人患者。

　　细胞色素 P450(CYP) 酶：在临床预期浓度下，高三尖杉酯碱甲琥珀酸酯和4′-DMHHT在体外不会抑制主要 CYP 酶。尚未确定高三尖杉酯碱甲琥珀酸酯或4′-DMHHT诱导 CYP 酶的潜力。

　　转运蛋白系统：高三尖杉酯碱 mepesuccinate 在体外是一种 P-糖蛋白 (P-gp) 底物。在临床可预期的浓度下，高三尖杉酯碱甲琥珀酸盐和4′-DMHHT在体外不抑制 P-gp 介导的洛哌丁胺外排。