拉罗尼酶

　　商品名称：Aldurazyme

　　英文名称：laronidase

　　中文名称：拉罗尼酶

　　全部名称：拉罗尼酶、Aldurazyme、laronidase

　　适应症

　　ALDURAZYME适用于患有Hurler和Hurler-Scheie型黏多糖贮积症I (MPS I)的成人和儿童患者以及具有中度至重度症状的Scheie型患者。

　　剂型和规格

　　注射:2.9mg/5mL(0.58mg/mL)laronidase。

　　用法用量

　　1、推荐剂量

　　1)ALDURAZYME的推荐给药方案为每周静脉输注一次，每次0.58 mg/kg体重。建议在开始输注前60分钟进行预处理，预处理药物可能包括抗组胺药、解热镇痛药或两者兼有[参见“警告与注意事项”]。

　　2)每瓶ALDURAZYME在5.0毫升(mL)溶液中提供2.9毫克(mg)的laronidase，仅供单次给药。

　　3)请勿将药瓶使用一次以上。

　　4)必须使用无菌技术，用0.9%氯化钠注射液(USP)将输注浓缩液稀释至最终体积100 mL或250 mL。

　　5)输注的最终体积由患者的体重决定。

　　6)体重20 kg或以下的患者应接受100 mL的总量。

　　7)体重超过20 kg的患者应接受250 mL的总量[参见“剂量和用法”]。

　　8)对于有潜在心脏或呼吸功能损害且体重高达30 kg的患者，医生可考虑将ALDURAZYME稀释至100 mL，并以降低的输注速率给药[参见“剂量与给药”，“警告与注意事项”，“不良反应”]。

　　2、使用说明

　　按照以下步骤制备并使用ALDURAZYME。使用无菌技术。使用低蛋白结合容器制备ALDURAZYME，并使用配备有串联低蛋白结合0.2微米过滤器的低蛋白结合输液器给药。没有关于稀释的ALDURAZYME与玻璃容器相容性的信息。

　　1)根据患者的体重和0.58 mg/kg的推荐剂量，使用以下公式确定要稀释的药瓶数量:

　　患者体重(kg)×1ml/kg aldurazym = aldurazym的总毫升数aldurazym的总毫升数，每小瓶5ml =小瓶总数。

　　2)四舍五入至下一整瓶。从冰箱中取出所需数量的小瓶，使其达到室温。请勿加热或微波加热小瓶。

　　3)从小瓶中取出ALDURAZYME之前，目视检查每个小瓶中是否存在微粒物质和变色现象。ALDURAZYME溶液应为透明至微乳白色，无色至淡黄色。溶液中可能存在一些半透明物质。如果溶液变色或溶液中有颗粒物，请勿使用。

　　4)从输液袋中取出并丢弃一定体积的0.9%氯化钠注射液(USP)，其体积等于要添加的ALDURAZYME浓缩物的体积。

　　5)小心从适当数量的小瓶中缓慢取出计算体积的ALDURAZYME，以避免过度搅动。请勿使用过滤针，因为这可能会引起搅动。搅动可能使ALDURAZYME变性，使其失去生物学活性。

　　6)将ALDURAZYME溶液缓慢加入0.9%氯化钠注射液(USP)中，小心避免搅动溶液。请勿使用过滤针。

　　7)轻轻转动输液袋，确保ALDURAZYME的正确分布。不要摇晃溶液。

　　8)整个输注体积(体重20 kg或以下的患者100 mL，体重大于20 kg的患者250 mL)应在约3至4小时内输注完毕。在耐受的情况下，第1小时内可每15分钟递增初始输注速率10 g/kg/hr，直至达到200 g/kg/hr的最大输注速率。然后在输注剩余时间(2-3小时)内保持最大速率，如表1和表2所示。

　　9)使用配有低蛋白结合0.2 m直列式过滤器的低蛋白结合输液器为患者服用稀释的ALDURAZYME溶液。

　　表1:100mL ALDURAZYME输注的增量率(用于体重20 kg或以下的患者)

　　输注速率提高输液速度的标准

　　2mL/小时× 15分钟(10 mcg/kg/小时)获取生命体征，如果稳定则增加速率至…

　　4mL/小时× 15分钟(20 mcg/kg/小时)获取生命体征，如果稳定则增加速率至…

　　8mL/小时× 15分钟(50 mcg/kg/小时)获取生命体征，如果稳定则增加速率至…

　　16mL/小时× 15分钟(100 mcg/kg/小时)获取生命体征，如果稳定则增加速率至…

　　32mL/小时× ~3小时(200 mcg/kg/小时)在输液的剩余时间里。

　　表2:250mL ALDURAZYME输注的增量率(用于体重大于20 kg的患者)

　　输注速率提高输液速度的标准

　　5mL/小时× 15分钟(10 mcg/kg/小时)获取生命体征，如果稳定则增加速率至…

　　10mL/小时× 15分钟(20 mcg/kg/小时)获取生命体征，如果稳定则增加速率至…

　　20mL/小时× 15分钟(50 mcg/kg/小时)获取生命体征，如果稳定则增加速率至…

　　40mL/小时× 15分钟(100 mcg/kg/小时)获取生命体征，如果稳定则增加速率至…

　　80mL/小时×约3小时

　　(200微克/千克/小时)在输液的剩余时间里。

　　ALDURAZYME不含任何防腐剂;因此，用生理盐水稀释后，应立即使用输液袋。如果无法立即使用，应将稀释溶液在2°C至8°C(36°F至46°F)的冷藏条件下储存36小时。除输注期间外，不建议在室温下储存稀释溶液。任何未使用的产品或废料都应按照当地要求进行丢弃和处理。

　　ALDURAZYME不得与其他药品在同一输液中一起服用。尚未评估溶液中的ALDURAZYME与其他产品的相容性。

　　不良反应

　　主要不良反应见下表：

　　MedDRA系统器官类(SOC) MedDRA优先术语(N=22) ALDURAZYME n (%)(N=23)

　　安慰剂n (%)

　　血液和淋巴系统疾病

　　血小板减少2 (9)0

　　眼部疾病

　　角膜混浊2 (9)0

　　一般疾病和给药部位条件

　　胸痛2 (9)0

　　面部浮肿2 (9)0

　　重力性水肿2 (9)0

　　注射部位疼痛2 (9)0

　　注射部位反应4 (18)2 (9)

　　肝胆疾病

　　高胆红素血症2 (9)0

　　感染和寄生虫病

　　脓肿2 (9)0

　　上呼吸道感染7 (32)4 (17)

　　神经系统疾病

　　反射亢进3 (14)0

　　感觉异常3 (14)1 (4)

　　皮肤和皮下组织疾病

　　鲁莽的8 (36)5 (22)

　　血管疾病

　　低血压2 (9)0

　　静脉通路不畅3 (14)0

　　注意事项

　　1、过敏反应和超敏反应

　　在患者接受ALDURAZYME输注期间或输注后3小时内，观察到过敏反应和严重的超敏反应。其中一些反应危及生命，包括呼吸衰竭、呼吸窘迫、喘鸣、呼吸急促、支气管痉挛、阻塞性气道疾病、缺氧、低血压、心动过缓和荨麻疹。如果发生过敏反应或其他严重的超敏反应，立即停止输注ALDURAZYME，并开始适当的药物治疗。由于MPS I患者中冠状动脉疾病的患病率增加，如果考虑在这些患者中使用肾上腺素，应小心谨慎。干预措施包括复苏、机械通气支持、紧急气管切开、住院以及使用吸入性β-肾上腺素能激动剂、肾上腺素和静脉注射皮质类固醇进行治疗[参见“不良反应”]。

　　在ALDURAZYME的临床研究和上市后安全性经验中，约1%的患者发生了严重或严重的超敏反应。在MPS I患者中，先前存在的上气道阻塞可能导致了某些反应的严重程度。由于存在严重超敏反应的可能性，当服用ALDURAZYME时，应立即提供适当的医疗支持。由于可能会出现复发性反应，一些出现初始严重反应的患者可能需要长期观察。

　　应考虑过敏或严重超敏反应后重新给予醛脲酶的风险和益处。如果决定重新服用本产品，应格外小心，并采取适当的复苏措施。

　　2、与给药相关的急性呼吸系统并发症

　　在输注ALDURAZYME时患有急性发热性或呼吸道疾病的患者发生输注反应的风险可能更大。服用醛脲酶前，应仔细考虑患者的临床状态，并考虑延迟输注醛脲酶。一名急性支气管炎和缺氧患者在第一次输注ALDURAZYME期间出现呼吸急促增加，在没有干预的情况下消退。患者的呼吸症状在完成输注后30分钟内恢复，并对支气管扩张剂治疗有反应。输注后约6小时，患者出现咳嗽，然后呼吸骤停，并死亡。

　　睡眠呼吸暂停常见于MPS I患者。在开始使用ALDURAZYME治疗之前，应考虑评估气道通畅情况。睡眠期间使用补充氧或持续气道正压(CPAP)的患者应在输注期间随时接受这些治疗，以防发生输注反应或因使用抗组胺药物引起的极度嗜睡/睡眠。

　　3、急性心肺衰竭的风险

　　对易发生液体超负荷的患者，或患有急性潜在呼吸系统疾病或心脏和/或呼吸功能受损且需要限制液体摄入的患者，使用ALDURAZYME时应小心谨慎。这些患者在输注期间可能有心脏或呼吸状态严重恶化的风险。在输注ALDURAZYME期间，应随时提供适当的医疗支持和监测措施，部分患者可能需要根据患者的个人需求延长观察时间[参见“不良反应”]。

　　4、输注反应

　　由于输液反应的可能性，患者应在输液前服用解热和/或抗组胺药物。如果发生输注反应，无论是否进行预处理，降低输注速率、暂时停止输注或给予额外的解热和/或抗组胺药物均可改善症状[参见“不良反应”]。

　　特殊人群用药

　　1、妊娠

　　来自已发表病例报告的可用数据和孕妇使用ALDURAZYME的上市后经验不足以评估重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局的药物相关风险。

　　2、哺乳

　　目前尚无关于人乳中是否存在laronidase或其对产奶量的影响的数据。在少数哺乳期妇女中使用laronidase的上市后病例中，未报告母乳喂养婴儿的不良作用。在考虑母乳喂养对发育和健康的益处的同时，还应考虑母亲对ALDURAZYME的临床需求以及ALDURAZYME或潜在的母体疾病对母乳喂养的儿童产生的任何潜在不良影响。

　　3、儿童用药

　　在一项为期52周、开放标签、非对照的临床研究中，对20例年龄为6个月至5岁的MPS I患者进行了ALDURAZYME的安全性和有效性评估，发现其与ALDURAZYME在6至18岁儿童患者和成人中的安全性和有效性相似[参见“不良反应”，“临床研究”]。

　　4、老年用药

　　ALDURAZYME的临床研究不包括65岁及以上的患者。尚不清楚他们的反应是否与年轻患者不同。

　　禁忌症

　　无。

　　药物过量

　　没有关于ALDURAZYME用药过量的报告。在临床研究中，少数患者接受的剂量最高为1.2 mg/kg体重(每周一次)或1.8 mg/kg体重(每两周一次)。每周服用1.2 mg/kg体重或每隔一周服用1.8 mg/kg体重的患者报告的不良事件与每周服用0.58 mg/kg体重的患者报告的不良事件相似。

　　成分

　　laronidase

　　性状

　　无菌无色至淡黄色、透明至微乳白色溶液。

　　贮存方法

　　1、将小瓶ALDURAZYME置于2°C至8°C(36°F至46°F)温度下冷藏。

　　2、请勿冷冻或摇晃。

　　3、避光。

　　4、本产品不含防腐剂。

　　生产厂家

　　BioMarin Pharmaceutical Inc.

　　用法用量

　　1、推荐剂量

　　1)ALDURAZYME的推荐给药方案为每周静脉输注一次，每次0.58 mg/kg体重。建议在开始输注前60分钟进行预处理，预处理药物可能包括抗组胺药、解热镇痛药或两者兼有[参见“警告与注意事项”]。

　　2)每瓶ALDURAZYME在5.0毫升(mL)溶液中提供2.9毫克(mg)的laronidase，仅供单次给药。

　　3)请勿将药瓶使用一次以上。

　　4)必须使用无菌技术，用0.9%氯化钠注射液(USP)将输注浓缩液稀释至最终体积100 mL或250 mL。

　　5)输注的最终体积由患者的体重决定。

　　6)体重20 kg或以下的患者应接受100 mL的总量。

　　7)体重超过20 kg的患者应接受250 mL的总量[参见“剂量和用法”]。

　　8)对于有潜在心脏或呼吸功能损害且体重高达30 kg的患者，医生可考虑将ALDURAZYME稀释至100 mL，并以降低的输注速率给药[参见“剂量与给药”，“警告与注意事项”，“不良反应”]。

　　2、使用说明

　　按照以下步骤制备并使用ALDURAZYME。使用无菌技术。使用低蛋白结合容器制备ALDURAZYME，并使用配备有串联低蛋白结合0.2微米过滤器的低蛋白结合输液器给药。没有关于稀释的ALDURAZYME与玻璃容器相容性的信息。

　　1)根据患者的体重和0.58 mg/kg的推荐剂量，使用以下公式确定要稀释的药瓶数量:

　　患者体重(kg)×1ml/kg aldurazym = aldurazym的总毫升数aldurazym的总毫升数，每小瓶5ml =小瓶总数。

　　2)四舍五入至下一整瓶。从冰箱中取出所需数量的小瓶，使其达到室温。请勿加热或微波加热小瓶。

　　3)从小瓶中取出ALDURAZYME之前，目视检查每个小瓶中是否存在微粒物质和变色现象。ALDURAZYME溶液应为透明至微乳白色，无色至淡黄色。溶液中可能存在一些半透明物质。如果溶液变色或溶液中有颗粒物，请勿使用。

　　4)从输液袋中取出并丢弃一定体积的0.9%氯化钠注射液(USP)，其体积等于要添加的ALDURAZYME浓缩物的体积。

　　5)小心从适当数量的小瓶中缓慢取出计算体积的ALDURAZYME，以避免过度搅动。请勿使用过滤针，因为这可能会引起搅动。搅动可能使ALDURAZYME变性，使其失去生物学活性。

　　6)将ALDURAZYME溶液缓慢加入0.9%氯化钠注射液(USP)中，小心避免搅动溶液。请勿使用过滤针。

　　7)轻轻转动输液袋，确保ALDURAZYME的正确分布。不要摇晃溶液。

　　8)整个输注体积(体重20 kg或以下的患者100 mL，体重大于20 kg的患者250 mL)应在约3至4小时内输注完毕。在耐受的情况下，第1小时内可每15分钟递增初始输注速率10 g/kg/hr，直至达到200 g/kg/hr的最大输注速率。然后在输注剩余时间(2-3小时)内保持最大速率，如表1和表2所示。

　　9)使用配有低蛋白结合0.2 m直列式过滤器的低蛋白结合输液器为患者服用稀释的ALDURAZYME溶液。

　　表1:100mL ALDURAZYME输注的增量率(用于体重20 kg或以下的患者)

　　输注速率提高输液速度的标准

　　2mL/小时× 15分钟(10 mcg/kg/小时)获取生命体征，如果稳定则增加速率至…

　　4mL/小时× 15分钟(20 mcg/kg/小时)获取生命体征，如果稳定则增加速率至…

　　8mL/小时× 15分钟(50 mcg/kg/小时)获取生命体征，如果稳定则增加速率至…

　　16mL/小时× 15分钟(100 mcg/kg/小时)获取生命体征，如果稳定则增加速率至…

　　32mL/小时× ~3小时(200 mcg/kg/小时)在输液的剩余时间里。

　　表2:250mL ALDURAZYME输注的增量率(用于体重大于20 kg的患者)

　　输注速率提高输液速度的标准

　　5mL/小时× 15分钟(10 mcg/kg/小时)获取生命体征，如果稳定则增加速率至…

　　10mL/小时× 15分钟(20 mcg/kg/小时)获取生命体征，如果稳定则增加速率至…

　　20mL/小时× 15分钟(50 mcg/kg/小时)获取生命体征，如果稳定则增加速率至…

　　40mL/小时× 15分钟(100 mcg/kg/小时)获取生命体征，如果稳定则增加速率至…

　　80mL/小时×约3小时

　　(200微克/千克/小时)在输液的剩余时间里。

　　ALDURAZYME不含任何防腐剂;因此，用生理盐水稀释后，应立即使用输液袋。如果无法立即使用，应将稀释溶液在2°C至8°C(36°F至46°F)的冷藏条件下储存36小时。除输注期间外，不建议在室温下储存稀释溶液。任何未使用的产品或废料都应按照当地要求进行丢弃和处理。

　　ALDURAZYME不得与其他药品在同一输液中一起服用。尚未评估溶液中的ALDURAZYME与其他产品的相容性。

　　主要不良反应见下表：

　　MedDRA系统器官类(SOC) MedDRA优先术语(N=22) ALDURAZYME n (%)(N=23)

　　安慰剂n (%)

　　血液和淋巴系统疾病

　　血小板减少2 (9)0

　　眼部疾病

　　角膜混浊2 (9)0

　　一般疾病和给药部位条件

　　胸痛2 (9)0

　　面部浮肿2 (9)0

　　重力性水肿2 (9)0

　　注射部位疼痛2 (9)0

　　注射部位反应4 (18)2 (9)

　　肝胆疾病

　　高胆红素血症2 (9)0

　　感染和寄生虫病

　　脓肿2 (9)0

　　上呼吸道感染7 (32)4 (17)

　　神经系统疾病

　　反射亢进3 (14)0

　　感觉异常3 (14)1 (4)

　　皮肤和皮下组织疾病

　　鲁莽的8 (36)5 (22)

　　血管疾病

　　低血压2 (9)0

　　静脉通路不畅3 (14)0

　　注意事项

　　1、过敏反应和超敏反应

　　在患者接受ALDURAZYME输注期间或输注后3小时内，观察到过敏反应和严重的超敏反应。其中一些反应危及生命，包括呼吸衰竭、呼吸窘迫、喘鸣、呼吸急促、支气管痉挛、阻塞性气道疾病、缺氧、低血压、心动过缓和荨麻疹。如果发生过敏反应或其他严重的超敏反应，立即停止输注ALDURAZYME，并开始适当的药物治疗。由于MPS I患者中冠状动脉疾病的患病率增加，如果考虑在这些患者中使用肾上腺素，应小心谨慎。干预措施包括复苏、机械通气支持、紧急气管切开、住院以及使用吸入性β-肾上腺素能激动剂、肾上腺素和静脉注射皮质类固醇进行治疗[参见“不良反应”]。

　　在ALDURAZYME的临床研究和上市后安全性经验中，约1%的患者发生了严重或严重的超敏反应。在MPS I患者中，先前存在的上气道阻塞可能导致了某些反应的严重程度。由于存在严重超敏反应的可能性，当服用ALDURAZYME时，应立即提供适当的医疗支持。由于可能会出现复发性反应，一些出现初始严重反应的患者可能需要长期观察。

　　应考虑过敏或严重超敏反应后重新给予醛脲酶的风险和益处。如果决定重新服用本产品，应格外小心，并采取适当的复苏措施。

　　2、与给药相关的急性呼吸系统并发症

　　在输注ALDURAZYME时患有急性发热性或呼吸道疾病的患者发生输注反应的风险可能更大。服用醛脲酶前，应仔细考虑患者的临床状态，并考虑延迟输注醛脲酶。一名急性支气管炎和缺氧患者在第一次输注ALDURAZYME期间出现呼吸急促增加，在没有干预的情况下消退。患者的呼吸症状在完成输注后30分钟内恢复，并对支气管扩张剂治疗有反应。输注后约6小时，患者出现咳嗽，然后呼吸骤停，并死亡。

　　睡眠呼吸暂停常见于MPS I患者。在开始使用ALDURAZYME治疗之前，应考虑评估气道通畅情况。睡眠期间使用补充氧或持续气道正压(CPAP)的患者应在输注期间随时接受这些治疗，以防发生输注反应或因使用抗组胺药物引起的极度嗜睡/睡眠。

　　3、急性心肺衰竭的风险

　　对易发生液体超负荷的患者，或患有急性潜在呼吸系统疾病或心脏和/或呼吸功能受损且需要限制液体摄入的患者，使用ALDURAZYME时应小心谨慎。这些患者在输注期间可能有心脏或呼吸状态严重恶化的风险。在输注ALDURAZYME期间，应随时提供适当的医疗支持和监测措施，部分患者可能需要根据患者的个人需求延长观察时间[参见“不良反应”]。

　　4、输注反应

　　由于输液反应的可能性，患者应在输液前服用解热和/或抗组胺药物。如果发生输注反应，无论是否进行预处理，降低输注速率、暂时停止输注或给予额外的解热和/或抗组胺药物均可改善症状[参见“不良反应”]。

ALDURAZYME适用于患有Hurler和Hurler-Scheie型黏多糖贮积症I (MPS I)的成人和儿童患者以及具有中度至重度症状的Scheie型患者。

　　与某些药物存在相互作用，如免疫抑制剂、酶类药物等。禁止与特定药物联用，特别是依赖CYP3A代谢的药物。利福平、苯妥英等强诱导剂可能降低疗效，西咪替丁等抑制剂可能增加血浆浓度。使用时应避免同时使用上述药物，并密切监测不良反应。如有疑问，请咨询医生。