卡泊芬净 Caspofungin Acetate Cancidas

　　适应症

　　本品适用于成人患者和儿童患者(三个月及三个月以上)： 经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热病人的可疑真菌感染。 治疗对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。

　　用法用量

　　1、成人患者一般建议:

　　用于治疗成人患者(18岁及18岁以上的)，输注液须大约1小时的时间经静脉缓慢地输注。

　　2、经验性治疗:

　　第一天单次70mg负荷剂量，随后每天单次50mg。疗程取决于病人的临床反应。经验治疗需要持续至病人的中性粒细胞恢复正常。确诊真菌感染的病人需要至少14天的疗程;在中性粒细胞恢复正常和临床症状消除后治疗还需持续至少7天。

　　如果50mg剂量耐受性好，但缺乏有效的临床反应，可以将每天剂量升高至70mg。虽然尚无证据证明每天使用70mg剂量能够提高疗效，但现有的有限的安全性资料显示每天剂量增加至70mg耐受性好。

　　3、侵袭性曲霉菌病:

　　第一天给予单次70mg负荷剂量的注射用醋酸卡泊芬净，随后每天给予50mg的剂量。疗程取决于病人疾病的严重程度、被抑制的免疫功能恢复情况以及对治疗的临床反应。虽然尚无证据证明使用更大的剂量能提高疗效，但是现有的安全性资料提示，对于治疗无临床反应而对本品耐受性良好的病人可以考虑将每日剂量加大到70mg。

　　4、对老年病人(65岁或以上)无需调整剂量。

　　5、无需根据性别、种族或肾脏受损情况调整剂量。

　　6、成人患者：

　　当本品与具有代谢诱导作用的药物依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平同时使用时，应考虑给予每日剂量70mg。

　　不良反应

　　已报告的不良反应中包括可能由组胺介导的症状，其中包括皮疹、颜面肿胀、瘙痒、温暖感或支气管痉挛。

　　使用本品治疗的患者中出现了过敏反应报告。

　　1、成人患者在临床研究中已有1865成人使用过单剂或多剂注射用醋酸卡泊芬净：564名发热性中性粒细胞减少的病人(经验治疗研究)，382名侵袭性念珠菌病病人，297名患有食道念珠菌病和/或口咽念珠菌病的病人，228名侵袭性曲霉菌病的病人和394名Ⅰ期临床的参加者。

　　在经验治疗研究中病人均接受过恶性肿瘤的化疗或进行过造血干细胞移植。在有明确诊断的念珠菌感染的病人进行的研究中，大多数病人的病情非常严重(例如血液系统恶性肿瘤或其他肿瘤，近期大的手术，艾滋病)，需要同时进行多种治疗手段。

　　在无对照的曲霉菌病研究中，病人的病情均严重，而且原有的疾病又复杂(例如骨髓或外周血干细胞移植，血液恶性肿瘤，实体瘤或器官移植)，需要同时进行多种治疗手段。在所有接受本品治疗的成人(总数989人)中，已报告与药物有关的临床和实验室检查异常一般都是轻微的，而且极少导致停药。

　　2、儿童患者临床试验中，171名儿童患者接受单次或多次本品治疗。儿童患者中本品的总体临床安全性特点和成人患者相似。在所有接受本品治疗的儿童患者中，已报告的药物相关的临床症状和实验室检查结果异常(总数171)通常为轻度并且很少导致停药。

　　3、上市后经验：已报道有下列上市后不良事件的发生：

　　1)肝胆：罕见的肝脏功能失调

　　2)心血管：肿胀和外周浮肿

　　3)实验室异常：高钙血症

　　4)实验室检查发现：已报告与药物有关的其它实验室检查异常有：

　　a、低白蛋白、低钾、低镁血症;

　　b、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少;

　　c、中性白细胞减少、尿中红细胞增多、部分凝血激酶时间延长;

　　d、血清总蛋白降低、尿蛋白增多、凝血酶原时间延长;

　　e、低钠、尿中白细胞增多以及低钙。

　　4、儿童患者在儿童患者中，其他报告的药物相关的实验室检查异常结果为低钾、低镁血症、血糖增高、磷降低、磷增加和嗜酸性粒细胞增多。

　　禁忌

　　对本品中任何成份过敏的病人禁用。

　　注意事项

　　1、本品使用过程中有出现过敏反应的报道。如果出现过敏症状，应停止使用本品治疗并进行适当的处理。

　　2、已报告的可能由组胺介导的不良反应，包括皮疹、面部肿胀、血管性水肿、瘙痒、温暖感或支气管痉挛，可能需要停止使用本品治疗和/或进行适当的处理。

　　3、已在健康的成人受试者和成人患者中评价过本品与环孢霉素合用的情况。一些健康成人受试者在接受两次剂量为3 mg/kg 的环孢霉素且同时使用本品治疗后，丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)出现不到或等于3倍正常上限(ULN)水平的一过性升高。但停药后又恢复正常。

　　4、当本品与环孢霉素同时使用时，本品的曲线下面积(AUC)会增加大约35%;而血中环孢霉素的水平未改变。在一项40名患者使用本品和环孢霉素1至290天不等(平均17.5天)的回顾性研究中，没有发现严重的肝脏不良事件。

　　5、在进行同种异基因造血干细胞移植和实体器官移植的患者中，象事先预期的一样，肝酶异常经常发生;然而，没有患者ALT的升高被认为与用药有关。

　　5名患者AST的升高被认为可能与使用本品或环孢霉素有关，但所有的升高低于正常上限的3.6倍。4名患者由于各种原因引起的实验室肝酶异常停药，其中2名患者被认为可能与使用本品或环孢霉素有关，也可能有其他原因。在前瞻性的侵袭性曲霉病和同情使用的研究中，6名成人患者同时使用本品和环孢霉素2至56天不等，没有发现患者肝酶升高的情况。

　　所有这些结果显示当可能的益处超过可能的风险时可以将本品给予接受环孢霉素治疗的患者使用。

　　贮藏

　　1、未开封瓶的贮藏：密闭的瓶装冻干粉末应储存于2至8°C。

　　2、药瓶中溶解液的贮藏：在制备病人的输注液之前，溶解液可储存在25°C或25°C 以下维持24小时。

　　3、稀释后用于病人的输注液：在静注袋或瓶中的最终用于病人的输注液可储存在25°C或25°C以下维持24小时。而在2至8°C的冰箱中可维持48小时。

　　作用机制

　　醋酸卡泊芬净是一种由GlareaLozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽(棘白菌素，echinocandin)化合物。)化合物。醋酸卡泊芬净能抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基体成分-beta;(1，3)-D-葡聚糖的合成。哺乳类动物的细胞中不存在beta;(1，3)-D-葡聚糖。体外药理学研究显示，卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。

　　安全与疗效

　　共1111名持续发热伴中性粒细胞减少病人入组的一项临床试验使用的治疗药为注射用醋酸卡泊芬净(用药方式为首剂70mg负荷剂量，随后每日1次50mg)或两性霉素B脂质体(用药方式为3.0mg/kg/天)。

　　合适入选的病人接受了恶性肿瘤的化疗或造血干细胞移植，都是抗生素治疗无效的中性粒细胞减少者(持续96小时小于500个细胞/mm3)和发烧者(>38.0 C)。病人接受治疗直至中性粒细胞恢复正常，治疗期最长28天。然而，已确诊为真菌感染的病人可以延长治疗期。

　　如果病人对药物耐受良好，但在治疗5天后发烧仍持续和临床症状加重，可以将用药剂量提高至70mg/天(对本品而言)和5.0mg/kg/天(对两性霉素B脂质体而言)。

　　总体有效要符合以下5个标准：

　　(1) 成功治疗任何基线的真菌感染;

　　(2)用药期或治疗结束7日内无复发的真菌感染;

　　(3)治疗结束后存活7日;

　　(4)没有因为与药物有关的毒性或缺乏疗效导致的停药;

　　(5)在中性粒细胞减少期间发烧症状消退。总体看来，本品(33.9%)和两性霉素B脂质体(33.7%)一样有效【0.2%的差异(95.2% CI -5.6, 6.0)】。

　　1、成人患者一般建议:

　　用于治疗成人患者(18岁及18岁以上的)，输注液须大约1小时的时间经静脉缓慢地输注。

　　2、经验性治疗:

　　第一天单次70mg负荷剂量，随后每天单次50mg。疗程取决于病人的临床反应。经验治疗需要持续至病人的中性粒细胞恢复正常。确诊真菌感染的病人需要至少14天的疗程;在中性粒细胞恢复正常和临床症状消除后治疗还需持续至少7天。

　　如果50mg剂量耐受性好，但缺乏有效的临床反应，可以将每天剂量升高至70mg。虽然尚无证据证明每天使用70mg剂量能够提高疗效，但现有的有限的安全性资料显示每天剂量增加至70mg耐受性好。

　　3、侵袭性曲霉菌病:

　　第一天给予单次70mg负荷剂量的注射用醋酸卡泊芬净，随后每天给予50mg的剂量。疗程取决于病人疾病的严重程度、被抑制的免疫功能恢复情况以及对治疗的临床反应。虽然尚无证据证明使用更大的剂量能提高疗效，但是现有的安全性资料提示，对于治疗无临床反应而对本品耐受性良好的病人可以考虑将每日剂量加大到70mg。

　　4、对老年病人(65岁或以上)无需调整剂量。

　　5、无需根据性别、种族或肾脏受损情况调整剂量。

　　6、成人患者：

　　当本品与具有代谢诱导作用的药物依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平同时使用时，应考虑给予每日剂量70mg。

　　已报告的不良反应中包括可能由组胺介导的症状，其中包括皮疹、颜面肿胀、瘙痒、温暖感或支气管痉挛。

　　使用本品治疗的患者中出现了过敏反应报告。

　　1、成人患者在临床研究中已有1865成人使用过单剂或多剂注射用醋酸卡泊芬净：564名发热性中性粒细胞减少的病人(经验治疗研究)，382名侵袭性念珠菌病病人，297名患有食道念珠菌病和/或口咽念珠菌病的病人，228名侵袭性曲霉菌病的病人和394名Ⅰ期临床的参加者。

　　在经验治疗研究中病人均接受过恶性肿瘤的化疗或进行过造血干细胞移植。在有明确诊断的念珠菌感染的病人进行的研究中，大多数病人的病情非常严重(例如血液系统恶性肿瘤或其他肿瘤，近期大的手术，艾滋病)，需要同时进行多种治疗手段。

　　在无对照的曲霉菌病研究中，病人的病情均严重，而且原有的疾病又复杂(例如骨髓或外周血干细胞移植，血液恶性肿瘤，实体瘤或器官移植)，需要同时进行多种治疗手段。在所有接受本品治疗的成人(总数989人)中，已报告与药物有关的临床和实验室检查异常一般都是轻微的，而且极少导致停药。

　　2、儿童患者临床试验中，171名儿童患者接受单次或多次本品治疗。儿童患者中本品的总体临床安全性特点和成人患者相似。在所有接受本品治疗的儿童患者中，已报告的药物相关的临床症状和实验室检查结果异常(总数171)通常为轻度并且很少导致停药。

　　3、上市后经验：已报道有下列上市后不良事件的发生：

　　1)肝胆：罕见的肝脏功能失调

　　2)心血管：肿胀和外周浮肿

　　3)实验室异常：高钙血症

　　4)实验室检查发现：已报告与药物有关的其它实验室检查异常有：

　　a、低白蛋白、低钾、低镁血症;

　　b、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少;

　　c、中性白细胞减少、尿中红细胞增多、部分凝血激酶时间延长;

　　d、血清总蛋白降低、尿蛋白增多、凝血酶原时间延长;

　　e、低钠、尿中白细胞增多以及低钙。

　　4、儿童患者在儿童患者中，其他报告的药物相关的实验室检查异常结果为低钾、低镁血症、血糖增高、磷降低、磷增加和嗜酸性粒细胞增多。

　　1、本品使用过程中有出现过敏反应的报道。如果出现过敏症状，应停止使用本品治疗并进行适当的处理。

　　2、已报告的可能由组胺介导的不良反应，包括皮疹、面部肿胀、血管性水肿、瘙痒、温暖感或支气管痉挛，可能需要停止使用本品治疗和/或进行适当的处理。

　　3、已在健康的成人受试者和成人患者中评价过本品与环孢霉素合用的情况。一些健康成人受试者在接受两次剂量为3 mg/kg 的环孢霉素且同时使用本品治疗后，丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)出现不到或等于3倍正常上限(ULN)水平的一过性升高。但停药后又恢复正常。

　　4、当本品与环孢霉素同时使用时，本品的曲线下面积(AUC)会增加大约35%;而血中环孢霉素的水平未改变。在一项40名患者使用本品和环孢霉素1至290天不等(平均17.5天)的回顾性研究中，没有发现严重的肝脏不良事件。

　　5、在进行同种异基因造血干细胞移植和实体器官移植的患者中，象事先预期的一样，肝酶异常经常发生;然而，没有患者ALT的升高被认为与用药有关。

　　5名患者AST的升高被认为可能与使用本品或环孢霉素有关，但所有的升高低于正常上限的3.6倍。4名患者由于各种原因引起的实验室肝酶异常停药，其中2名患者被认为可能与使用本品或环孢霉素有关，也可能有其他原因。在前瞻性的侵袭性曲霉病和同情使用的研究中，6名成人患者同时使用本品和环孢霉素2至56天不等，没有发现患者肝酶升高的情况。

　　所有这些结果显示当可能的益处超过可能的风险时可以将本品给予接受环孢霉素治疗的患者使用。

　　本品适用于成人患者和儿童患者(三个月及三个月以上)： 经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热病人的可疑真菌感染。 治疗对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。

　　1.体外试验显示，醋酸卡泊芬净对于细胞色素P450(CYP)系统中的任何一种酶都不

　　抑制。在临床研究中，卡泊芬净不会诱导改变其它药物经CYP3A4代谢。卡泊芬净不

　　是P-糖蛋白的底物。对细胞色素P450而言，卡泊芬净是一种不良的底物。

　　2.在两项临床研究中发现，环孢霉素(4mg/kg一次给药或3mg/kg两次给药)能使卡

　　泊芬净的 AUC增加大约35%。AUC增加可能是由于肝脏减少了对卡泊芬净的摄取所致

　　。本品不会使环孢霉素的血浆浓度升高。当本品与环孢霉素同时使用时，会出现肝酶

　　ALT 和 AST 水平的一过性升高。在一项40名患者使用本品和环孢霉素1至290天不等

　　(平均17.5天)的回顾性研究中，没有发现严重的肝脏不良事件(见注意事项).

　　3.在健康受试者中进行的临床研究显示，本品的药代动力学不受伊曲康唑、两性霉

　　素B、麦考酚酸盐、奈非那韦或他克莫司的影响。本品对伊曲康唑、两性霉素B、利福

　　平或有活性的麦考酚酸盐代谢产物的药代动力学也无影响。

　　4.本品能使他克莫司(FK-506)的12小时血浓度(C12hr)下降26%。对于同时接受这两

　　种药物治疗的病人，建议对他克莫司的血浓度进行标准的检测，同时适当地调整他

　　克莫司的剂量。

　　5.两项药物相互作用的临床研究显示利福平既诱导又抑制卡泊芬净的消除，稳态显

　　示净诱导作用。在其中一项研究中，同一天开始给予利福平和卡泊芬净合用14天。在

　　第二项研究中，单独给予利福平14天使其诱导作用达到稳态，然后再给予利福平和

　　卡泊芬净合用14天。当利福平的诱导作用达到稳态时，卡泊芬净AUC 或输注末浓度

　　变化很小，但卡泊芬净谷浓度减少了约30%。利福平的抑制作用表现在当同一天开

　　始使用利福平和卡泊芬净时，卡泊芬净血浆浓度在第一天有短暂的升高(AUC升高

　　约60%)。当卡泊芬净加至已进行的利福平治疗中，没有发现这种抑制作用，卡泊芬

　　净的浓度没有升高。另外，群体药代动力学检查的结果提示，当本品与其他药物清除

　　诱导剂(依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平)同时使用时，可能使

　　卡泊芬净的浓度产生有临床意义的下降。目前取得的数据显示在卡泊芬净消除中的

　　可诱导药物清除机理更象一种摄取转运过程，而不是代谢。因此，当本品与药物清除

　　诱导剂如依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平同时使用时

　　，应考虑给予本品每日70mg的剂量(见用法用量)。在儿童患者中，药代学数据的回

　　归分析结果显示，联合使用地塞米松和本品可引起卡泊芬净谷浓度有临床意义的下

　　降。这个结果提示儿童患者在诱导剂作用下的下降和成人类似。在儿童患者中，当本

　　品和药物清除诱导剂，如利福平、依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西

　　平联合使用时，本品的日剂量可调整到70mg/m2(日实际剂量不超过70mg).