阿瑞匹坦 Aprepitant Emend

　　适应症

　　阿瑞匹坦胶囊与其它止吐药物联合给药，适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。

　　用法用量

　　1、EMEND得采用三天干预的方式，并包括一种皮革类固醇和一种5-HT3拮抗剂的治疗疗程一起使用。

　　2、EMEND的建议剂量为第一天在化学治疗进行前一小时口服125mg，在第二天和第三天早晨每天服用一次80mg。

　　不良反应

　　1、最常见的与药物相关的不良反应包括：

　　1)打嗝(4.6%)，虚弱无力/疲倦(2.9%)，肝指数ALT升高(2.8%)

　　2)便秘(2.2%)，头痛(2.2%)和厌食( 2.0%)

　　2、其他不良反应包括：

　　1)面色发红、上呼吸道感染、心动过速

　　2)朋无力、骨盆疼痛、骨骼痛

　　3)朋痛、皮疹、低血钾、焦虑症等

　　4)心搏徐缓、定向陵碍、十二指肠溃疡穿孔，以及Stevens-Johnson综合征也有报道。

　　禁忌

　　1、禁用于对本品中任何成份过敏者。

　　2、本品不应与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙比利同时使用。阿瑞匹坦可对细胞色素P450的同功酶3A4(CYP3A4)产生剂量依赖性抑制，而使这些药物的血药浓度升高，从而有可能引起严重的或危及生命的不良反应。

　　注意事项

　　1、当EMEND与主要通过CYP3A4酵素代谢的药物并用治疗患者时必须纠正;有些化疗药物通过CYP3A4酵素代谢。Aprepitant对CYP3A4的抑制作用，会导致这些并用药物的血中浓度升高。

　　2、EMEND与warfarin一起使用，会导致缩短前凝血酶原时间(凝血酶原时间)，以国际标准比值(International Normalized Ratio，INR)表示。长期接受warfarin治疗的病患，每次循环周期结束EMEND的三天疗程后，均应严格监控前拟血酶原时间(prothrombin tim INR)，以连接并维持所需的warfarin剂量。

　　3、长期使用EMEND时可能降低口服避孕药的功效。尽管尚未研究使用EMEND的三天疗程对口服避孕药的影响，但使用EMEND期间，应使用其他替代或辅助性避孕法。

　　4、怀孕期间，只有当使用EMEND的潜在利益大于对母亲与妇女可能造成的危险时，才可使用EMEND。

　　5、EMEND可能会诱发喝母乳的婴儿产生不良反应，所以必须考虑本药品对母亲的本质，在停止哺乳或停止用药之间作一选择。

　　贮藏

　　一般药品应放入摄氏15〜25度干燥处所，冷藏药品应放入摄氏2〜8度冰箱内(勿冷冻);如发生变质或过期，不可再食用。

　　作用机制

　　Aprepitant具有独特的作用模式，其对人类物质P Neurokinin1(NK1)的接受体，具有选择性与高度亲合力的拮抗剂。

　　临床前研究显示，aprepitant可穿透进入脑部，并合并脑部的NK1受体。临床前研究显示，aprepitant对中枢系统的作用时间很长，可以抑制顺铂引起的急性期与延迟期的呕吐，从而增强。具止吐作用的5-HT3-受体拮抗剂ondansetron与皮革类固醇地塞米松等对顺铂所引起的呕吐的抑制作用。

　　安全与疗效

　　随着对P物质和NK1受体研究的深入，2003年首个获批用于临床的NK1受体阻滞剂阿瑞匹坦为防治CINV提供了强有力的武器。阿瑞匹坦具有全新的药理作用机制，对NK1受体具有选择性和高亲和力，能维持长时间的中枢活性，使急性和迟发性CINV的CR率有了明显提高，尤其使迟发性CINV的控制有了新突破。

　　多项研究结果证实，在5-HT3受体拮抗剂+地塞米松方案中联合阿瑞匹坦的止吐方案在预防中、高致吐风险化疗方案所致的急性或迟发性呕吐的疗效更佳，且不会明显增加毒性作用。

　　2003年两项随机对照临床研究比较了标准止吐方案(昂丹司琼+地塞米松)±阿瑞匹坦对接受高度催吐性化疗药物(HEC，顺铂≥70 mg/m2)治疗患者CINV的预防作用。

　　结果显示，联合阿瑞匹坦组对HEC导致的急性和迟发性CINV的CR(68%对48%，P<0.001)和无呕吐率(72%对50%，P<0.01)显著优于标准止吐组。

　　2011年中国学者开展的高剂量顺铂(≥70 mg/m2)研究亦得出相似结果，阿瑞匹坦+标准止吐方案(格拉司琼+地塞米松)对CINV的CR(69%对57%，P=0.007)和无呕吐率(71%对57%，P=0.003)明显高于标准止吐组(图1)。

　　在针对接受AC方案治疗的女性乳腺癌中，阿瑞匹坦联合标准止吐方案在预防CINV的CR(P=0.015)和无呕吐率(P<0.001)亦显示更优。

　　基于临床研究结果，2011年MASCC更新的预防CINV指南中，阿瑞匹坦被推荐作为多种止吐方案的用药之一。

　　1、EMEND得采用三天干预的方式，并包括一种皮革类固醇和一种5-HT3拮抗剂的治疗疗程一起使用。

　　2、EMEND的建议剂量为第一天在化学治疗进行前一小时口服125mg，在第二天和第三天早晨每天服用一次80mg。

　　1、最常见的与药物相关的不良反应包括：

　　1)打嗝(4.6%)，虚弱无力/疲倦(2.9%)，肝指数ALT升高(2.8%)

　　2)便秘(2.2%)，头痛(2.2%)和厌食( 2.0%)

　　2、其他不良反应包括：

　　1)面色发红、上呼吸道感染、心动过速

　　2)朋无力、骨盆疼痛、骨骼痛

　　3)朋痛、皮疹、低血钾、焦虑症等

　　4)心搏徐缓、定向陵碍、十二指肠溃疡穿孔，以及Stevens-Johnson综合征也有报道。

　　1、当EMEND与主要通过CYP3A4酵素代谢的药物并用治疗患者时必须纠正;有些化疗药物通过CYP3A4酵素代谢。Aprepitant对CYP3A4的抑制作用，会导致这些并用药物的血中浓度升高。

　　2、EMEND与warfarin一起使用，会导致缩短前凝血酶原时间(凝血酶原时间)，以国际标准比值(International Normalized Ratio，INR)表示。长期接受warfarin治疗的病患，每次循环周期结束EMEND的三天疗程后，均应严格监控前拟血酶原时间(prothrombin tim INR)，以连接并维持所需的warfarin剂量。

　　3、长期使用EMEND时可能降低口服避孕药的功效。尽管尚未研究使用EMEND的三天疗程对口服避孕药的影响，但使用EMEND期间，应使用其他替代或辅助性避孕法。

　　4、怀孕期间，只有当使用EMEND的潜在利益大于对母亲与妇女可能造成的危险时，才可使用EMEND。

　　5、EMEND可能会诱发喝母乳的婴儿产生不良反应，所以必须考虑本药品对母亲的本质，在停止哺乳或停止用药之间作一选择。

　　阿瑞匹坦胶囊与其它止吐药物联合给药，适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。

　　1、通过CYP3A4代谢的口服药物：比如匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利，阿瑞匹坦对CYP3A4的剂量依赖性抑制作用可导致这些药物的血浆浓度升高，可能导致严重的或危及生命的反应，所以不能一起合用。

　　2、地塞米松：如果地塞米松与阿瑞匹坦联合使用，地塞米松的常规口服剂量应减少。

　　3、甲基泼尼松龙：阿瑞匹坦会导致CYP3A4底物甲基泼尼松龙血药浓度增加药效增强，相应可能引起不良反应增加，若是必须合用则需要减少甲基泼尼松龙的剂量。

　　4、华法林：其与阿瑞匹坦胶囊合用后血药浓度会降低，会对凝血酶原时间产生影响。

　　5、口服避孕药：在阿瑞匹坦治疗期间和治疗后28天内，激素类避孕药的药效会下降。所以在阿瑞匹坦治疗期间和最后一次阿瑞匹坦治疗后1个月内，应使用其他避孕方法。

　　6、其他：阿瑞匹坦胶囊与CYP3A4抑制剂(例如酮康唑)联合使用可导致阿瑞匹坦的血药浓度升高，药效增强，而与强效CYP3A4诱导剂(例如利福平)联合使用则会导致阿瑞匹坦的血浆浓度下降，药效减低。同时，阿瑞匹坦是CYP3A4较轻至中度抑制剂和诱导剂，也是CYP2C9诱导剂，对甲苯磺丁脲、咪达唑仑、地尔硫卓、帕罗西汀等也有影响，必须非常小心。