Roctavian valoctocogene roxaparvovec-rvox

　　适应症

　　ROCTAVIAN适用于无因子VIII抑制剂史且无血清5型腺相关病毒(AAV5)抗体检测的成人患者的严重血友病A(先天性因子VIII缺乏症)的治疗

　　用法用量

　　治疗应在血友病和/或出血性疾病治疗经验丰富的医生的监督下开始，本药品应在人员和设备可立即用于治疗输液相关反应的环境中使用

　　ROCTAVIAN仅适用于经验证试验证明缺乏抗AAV5抗体的患者

　　推荐剂量

　　(1)ROCTAVIAN的推荐剂量为每公斤体重6 × 1013个载体基因组，单次静脉输注

　　(2)计算病人的剂量(毫升)和所需的小瓶数

　　①患者剂量体积(mL)计算:

　　体重(kg)乘以3=剂量(mL)

　　②待解冻瓶数计算:

　　患者的剂量体积(mL)除以8 =待解冻的小瓶数(四舍五入到下一个整瓶数)

　　给药方法

　　(1)ROCTAVIAN必须通过静脉输注给药，不要以静脉推注或丸剂的方式注射

　　(2)在人员和设备可立即用于治疗输液相关反应的环境中管理本药品

　　(3)ROCTAVIAN可以以1ml/min的输注速率开始给药，每30分钟增加1ml/min，最大速率可达4ml/min

　　(4)如果患者发生输液相关反应，输液速度可能会减慢或中断

　　不良反应

　　ROCTAVIAN最常见的不良反应是谷丙转氨酶(80%)、谷草转氨酶(67%)和乳酸脱氢酶(54%)升高、恶心(37%)和头痛(35%)

　　禁忌

　　1.对活性物质或本药中任何赋形剂过敏

　　2.活动性感染，急性或不受控制的慢性感染

　　3.或已知有明显肝脏病变的患者纤维化或肝硬化

　　贮存方法

　　储存和运输在零下60℃冷冻。储存在原纸箱，以避光。直立存储。

　　适用人群

　　成人。儿童、孕妇及老人请在医师指导下使用。

　　药物相互作用

　　与其他药品的相互作用及其他形式的相互作用

　　在给药之前，应审查患者现有的药品，以确定是否应进行修改，以防止本节所述的预期相互作用，在给药后应监测患者的伴随用药，特别是在第一年，并应根据患者的肝脏状况和风险评估是否需要改变伴随用药，当开始使用一种新的药物时，建议密切监测谷丙转氨酶和因子VIII活性水平(例如，第一个月每周至每2周)，以评估对这两个水平的潜在影响，没有进行体内相互作用的研究

　　(1)异维a酸

　　服用ROCTAVIAN的患者不推荐使用异维a酸，因为它可能影响因子VIII的表达，应考虑使用非异维甲酸治疗

　　(2)肝毒性药品或物质

　　①在接受肝毒性药物或使用肝毒性物质的患者中使用本品的经验有限，本药在这些情况下的安全性和有效性尚未确定

　　②在给接受潜在肝毒性药物或使用其他肝毒性药物(包括酒精、潜在肝毒性草药产品和营养补充剂)的患者使用本药之前，以及在用本药治疗后决定这些药物的可接受性时，医生应考虑它们可能会降低患者的肝毒性

　　③本药的疗效会增加更严重肝脏反应的风险，特别是在给药后的第一年

　　与可能降低或增加皮质类固醇血浆浓度的药物相互作用

　　可降低或增加皮质类固醇血浆浓度的药物(例如，诱导或抑制细胞色素P450 3A4的药物)可降低皮质类固醇治疗方案的疗效或增加其副作用

　　接种疫苗

　　(1)在静脉输注之前，确保患者的疫苗接种是最新的

　　(2)患者的疫苗接种计划可能需要调整，以适应伴随的免疫调节治疗

　　(3)在接受免疫调节治疗的患者不应接种活疫苗

　　有效期

　　36个月

　　剂型

　　注射剂

　　生产厂家

　　美国BioMarin

　　成分

　　本药主要有效成分为：Valoctocogene roxaparvovec

　　是一种表达人凝血因子VIII (hFVIII-SQ) b结构域缺失SQ形式的基因治疗药物，它是一种基于非复制型重组腺相关病毒血清型AAV5的载体

　　性状

　　制药形式输液用溶液，一种透明、无色至淡黄色的溶液

　　注意事项

　　可追溯性

　　为了提高生物医药产品的可追溯性，对产品名称和批号进行标注应清楚地记录给药产品的使用情况

　　预先存在AAV5载体衣壳抗体的患者

　　已有AAV5载体衣壳抗体的患者经验有限，由于目前尚不清楚本药在存在AAV5抗体的情况下是否或在什么条件下可以安全有效地给药，因此该药品不适合用于可检测到抗AAV5抗体的患者，在给药前，必须使用适当验证的试验证明不存在AAV5抗体

　　肝脏疾病和肝毒性物质

　　(1)对肝功能障碍患者或接受潜在肝毒性药物的经验有限ROCTAVIAN在这些情况下的安全性和有效性尚未确定

　　(2)禁忌用于急性或不受控制的慢性肝脏感染患者，或已知明显肝纤维化或肝硬化患者

　　(3)有其他肝脏疾病、肝脏实验室异常(ALT、AST、GGT或总胆红素根据至少2次测量高于正常上限的1.25倍，或INR为1.4或更高)或有肝脏恶性肿瘤史的患者(见肝功能和因子VIII监测)，不推荐使用本品

　　(4)患者在开本药处方前应筛查肝脏恶性肿瘤，在任何肝功能紊乱或接受潜在肝毒性药物的患者使用本品之前，医生应考虑治疗效果降低的可能性和更严重的肝脏反应，以及可能需要改变伴随用药，并根据需要留出时间进行洗脱期

　　(5)饮酒对治疗效果的程度和持续时间的影响尚不清楚，在临床研究中，一些谷丙转氨酶升高归因于饮酒，建议患者在服用本品后至少一年内戒酒，此后限制饮酒

　　肝的反应

　　(1)在给予本药后，大多数患者(80%)出现谷丙转氨酶升高的肝脏反应，其中一些反应暂时与因子VIII转基因蛋白表达减少有关

　　(2)给药后应监测谷丙转氨酶和因子VIII活性水平(见肝功能和因子VIII监测)，并应根据需要对谷丙转氨酶升高进行皮质类固醇治疗，以控制肝脏反应并预防或减轻转基因表达的潜在减少

　　(3)在确定个体患者使用本药的适应症和时间时，医生应确保患者在给药后可以密切监测肝脏实验室参数和因子VIII活性，并确认与皮质类固醇治疗方案相关的风险对个体患者是可接受的

　　(4)使用其他免疫抑制剂治疗方案的经验有限

　　输注相关反应

　　(1)本药输注相关反应可有多种表现(如皮肤、粘膜、呼吸、胃肠道和心血管表现以及发热)，可能需要降低输注速度、中断输注、药物干预和延长观察时间

　　(2)在输注期间和输注后应监测患者，以防可能的急性输注反应

　　(3)在病人出院时，如果出现新的或复发的反应，应提供就医指导

　　血栓事件

　　(1)因子VIII活性的增加可能导致患者个体的多因素静脉和动脉血栓形成事件的风险

　　(2)患者应在给药前后评估血栓形成的危险因素和一般心血管危险因素

　　(3)根据所达到的因子VIll活动水平，应根据患者的个人情况给予建议

　　(4)如果患者观察到可能表明血栓形成事件的体征或症状，应立即就医

　　与精液中转基因DNA脱落有关的避孕措施

　　应告知男性患者他们及其有生育能力的女性伴侣需要采取避孕措施

　　捐献血液、器官、组织和细胞

　　在AAV载体基因治疗后，缺乏捐献血液或器官、组织和细胞用于移植的经验，因此，使用本品治疗的患者不得献血或捐献用于移植的器官、组织、细胞，这些信息应在治疗后交给患者的患者卡上提供

　　免疫功能不全的患者

　　未纳入免疫功能低下患者，包括在本药输注前30天内接受免疫抑制治疗的患者，该药品在这些患者中的安全性和有效性尚未确定，免疫功能低下患者的使用基于开处方者的判断，考虑到患者的一般健康状况和在本药治疗后使用皮质类固醇的可能性

　　HIV阳性患者

　　(1)作为临床研究的一部分，只有少数艾滋病毒感染者接受了本药治疗

　　(2)考虑到肝毒性风险和/或对因子VIII表达的影响，HIV患者现有的抗逆转录病毒治疗方案在开始治疗之前和之后使用本药治疗前应仔细评估

　　(3)应咨询治疗HIV感染的医生，考虑是否有肝毒性较小的抗逆转录病毒治疗方案可供使用，并适合患者，如果有指征，应在可行的情况下将患者转为新的抗逆转录病毒治疗方案

　　活动性感染患者

　　(1)目前尚无急性感染(如急性呼吸道感染或急性肝炎)或不受控制的慢性感染(如慢性活动性乙型肝炎)患者使用ROCTAVIAN的经验

　　(2)这类感染可能会影响本药的反应，降低其疗效和/或引起不良反应，因此，有此类感染的患者禁用本品

　　(3)如果有急性或不受控制的慢性活动性感染的体征或症状，则必须推迟治疗，直到感染消退或得到控制

　　因子VIII抑制剂患者，监测抑制剂

　　(1)有或曾有因子VIII抑制剂(中和抗体)的患者被排除在临床研究之外，目前尚不清楚这些抑制剂是否或在多大程度上影响本药的安全性或有效性

　　(2)ROCTAVIAN不适用于有因子VIII抑制剂史的患者，在给予本药后，应通过适当的临床观察和实验室检查监测患者是否出现因子VIII抑制剂

　　用本药后使用凝血因子VIII浓缩物或止血剂

　　服用本药后：

　　(1)在侵入性手术、手术、创伤或出血的情况下，应根据血友病管理的现行治疗指南和患者当前的凝血因子VIII活性水平，使用凝血因子VIII浓缩物/止血剂

　　(2)如果患者的凝血因子VIII活性水平持续低于5 IU/dL，并且患者经历过反复的自发性出血发作，医生应考虑使用凝血因子VIII浓缩物/止血剂来减少此类发作，这与血友病管理的现行治疗指南一致

　　重复治疗及对其他AAV介导疗法的影响

　　目前尚不清楚本药是否或在什么条件下可以重复治疗，以及交叉反应抗体与其他基因疗法使用的AAV载体衣壳相互作用的程度，可能影响其他基因疗法疗效

　　恶性肿瘤的风险作为向量整合的结果

　　本品治疗可能会增加恶性肿瘤的风险，但到目前为止，还没有报道与ROCTAVIAN治疗相关的恶性肿瘤病例，如果发生恶性肿瘤，应联系上市许可持有人获取收集患者样本用于整合现场分析的说明

　　长期随访

　　患者预计将被纳入血友病患者的登记，随访15年，以证实这种基因疗法的长期有效性和安全性

　　钠含量

　　这种药品每瓶含有29毫克钠，相当于世卫组织钠含量的1.5%，建议成年人每天最多摄入2克钠

　　(以上参考自EMA欧洲药品监督局英文说明书2022.09版)

　　治疗应在血友病和/或出血性疾病治疗经验丰富的医生的监督下开始，本药品应在人员和设备可立即用于治疗输液相关反应的环境中使用

　　ROCTAVIAN仅适用于经验证试验证明缺乏抗AAV5抗体的患者

　　推荐剂量

　　(1)ROCTAVIAN的推荐剂量为每公斤体重6 × 1013个载体基因组，单次静脉输注

　　(2)计算病人的剂量(毫升)和所需的小瓶数

　　①患者剂量体积(mL)计算:

　　体重(kg)乘以3=剂量(mL)

　　②待解冻瓶数计算:

　　患者的剂量体积(mL)除以8 =待解冻的小瓶数(四舍五入到下一个整瓶数)

　　给药方法

　　(1)ROCTAVIAN必须通过静脉输注给药，不要以静脉推注或丸剂的方式注射

　　(2)在人员和设备可立即用于治疗输液相关反应的环境中管理本药品

　　(3)ROCTAVIAN可以以1ml/min的输注速率开始给药，每30分钟增加1ml/min，最大速率可达4ml/min

　　(4)如果患者发生输液相关反应，输液速度可能会减慢或中断

　　ROCTAVIAN最常见的不良反应是谷丙转氨酶(80%)、谷草转氨酶(67%)和乳酸脱氢酶(54%)升高、恶心(37%)和头痛(35%)

　　可追溯性

　　为了提高生物医药产品的可追溯性，对产品名称和批号进行标注应清楚地记录给药产品的使用情况

　　预先存在AAV5载体衣壳抗体的患者

　　已有AAV5载体衣壳抗体的患者经验有限，由于目前尚不清楚本药在存在AAV5抗体的情况下是否或在什么条件下可以安全有效地给药，因此该药品不适合用于可检测到抗AAV5抗体的患者，在给药前，必须使用适当验证的试验证明不存在AAV5抗体

　　肝脏疾病和肝毒性物质

　　(1)对肝功能障碍患者或接受潜在肝毒性药物的经验有限ROCTAVIAN在这些情况下的安全性和有效性尚未确定

　　(2)禁忌用于急性或不受控制的慢性肝脏感染患者，或已知明显肝纤维化或肝硬化患者

　　(3)有其他肝脏疾病、肝脏实验室异常(ALT、AST、GGT或总胆红素根据至少2次测量高于正常上限的1.25倍，或INR为1.4或更高)或有肝脏恶性肿瘤史的患者(见肝功能和因子VIII监测)，不推荐使用本品

　　(4)患者在开本药处方前应筛查肝脏恶性肿瘤，在任何肝功能紊乱或接受潜在肝毒性药物的患者使用本品之前，医生应考虑治疗效果降低的可能性和更严重的肝脏反应，以及可能需要改变伴随用药，并根据需要留出时间进行洗脱期

　　(5)饮酒对治疗效果的程度和持续时间的影响尚不清楚，在临床研究中，一些谷丙转氨酶升高归因于饮酒，建议患者在服用本品后至少一年内戒酒，此后限制饮酒

　　肝的反应

　　(1)在给予本药后，大多数患者(80%)出现谷丙转氨酶升高的肝脏反应，其中一些反应暂时与因子VIII转基因蛋白表达减少有关

　　(2)给药后应监测谷丙转氨酶和因子VIII活性水平(见肝功能和因子VIII监测)，并应根据需要对谷丙转氨酶升高进行皮质类固醇治疗，以控制肝脏反应并预防或减轻转基因表达的潜在减少

　　(3)在确定个体患者使用本药的适应症和时间时，医生应确保患者在给药后可以密切监测肝脏实验室参数和因子VIII活性，并确认与皮质类固醇治疗方案相关的风险对个体患者是可接受的

　　(4)使用其他免疫抑制剂治疗方案的经验有限

　　输注相关反应

　　(1)本药输注相关反应可有多种表现(如皮肤、粘膜、呼吸、胃肠道和心血管表现以及发热)，可能需要降低输注速度、中断输注、药物干预和延长观察时间

　　(2)在输注期间和输注后应监测患者，以防可能的急性输注反应

　　(3)在病人出院时，如果出现新的或复发的反应，应提供就医指导

　　血栓事件

　　(1)因子VIII活性的增加可能导致患者个体的多因素静脉和动脉血栓形成事件的风险

　　(2)患者应在给药前后评估血栓形成的危险因素和一般心血管危险因素

　　(3)根据所达到的因子VIll活动水平，应根据患者的个人情况给予建议

　　(4)如果患者观察到可能表明血栓形成事件的体征或症状，应立即就医

　　与精液中转基因DNA脱落有关的避孕措施

　　应告知男性患者他们及其有生育能力的女性伴侣需要采取避孕措施

　　捐献血液、器官、组织和细胞

　　在AAV载体基因治疗后，缺乏捐献血液或器官、组织和细胞用于移植的经验，因此，使用本品治疗的患者不得献血或捐献用于移植的器官、组织、细胞，这些信息应在治疗后交给患者的患者卡上提供

　　免疫功能不全的患者

　　未纳入免疫功能低下患者，包括在本药输注前30天内接受免疫抑制治疗的患者，该药品在这些患者中的安全性和有效性尚未确定，免疫功能低下患者的使用基于开处方者的判断，考虑到患者的一般健康状况和在本药治疗后使用皮质类固醇的可能性

　　HIV阳性患者

　　(1)作为临床研究的一部分，只有少数艾滋病毒感染者接受了本药治疗

　　(2)考虑到肝毒性风险和/或对因子VIII表达的影响，HIV患者现有的抗逆转录病毒治疗方案在开始治疗之前和之后使用本药治疗前应仔细评估

　　(3)应咨询治疗HIV感染的医生，考虑是否有肝毒性较小的抗逆转录病毒治疗方案可供使用，并适合患者，如果有指征，应在可行的情况下将患者转为新的抗逆转录病毒治疗方案

　　活动性感染患者

　　(1)目前尚无急性感染(如急性呼吸道感染或急性肝炎)或不受控制的慢性感染(如慢性活动性乙型肝炎)患者使用ROCTAVIAN的经验

　　(2)这类感染可能会影响本药的反应，降低其疗效和/或引起不良反应，因此，有此类感染的患者禁用本品

　　(3)如果有急性或不受控制的慢性活动性感染的体征或症状，则必须推迟治疗，直到感染消退或得到控制

　　因子VIII抑制剂患者，监测抑制剂

　　(1)有或曾有因子VIII抑制剂(中和抗体)的患者被排除在临床研究之外，目前尚不清楚这些抑制剂是否或在多大程度上影响本药的安全性或有效性

　　(2)ROCTAVIAN不适用于有因子VIII抑制剂史的患者，在给予本药后，应通过适当的临床观察和实验室检查监测患者是否出现因子VIII抑制剂

　　用本药后使用凝血因子VIII浓缩物或止血剂

　　服用本药后：

　　(1)在侵入性手术、手术、创伤或出血的情况下，应根据血友病管理的现行治疗指南和患者当前的凝血因子VIII活性水平，使用凝血因子VIII浓缩物/止血剂

　　(2)如果患者的凝血因子VIII活性水平持续低于5 IU/dL，并且患者经历过反复的自发性出血发作，医生应考虑使用凝血因子VIII浓缩物/止血剂来减少此类发作，这与血友病管理的现行治疗指南一致

　　重复治疗及对其他AAV介导疗法的影响

　　目前尚不清楚本药是否或在什么条件下可以重复治疗，以及交叉反应抗体与其他基因疗法使用的AAV载体衣壳相互作用的程度，可能影响其他基因疗法疗效

　　恶性肿瘤的风险作为向量整合的结果

　　本品治疗可能会增加恶性肿瘤的风险，但到目前为止，还没有报道与ROCTAVIAN治疗相关的恶性肿瘤病例，如果发生恶性肿瘤，应联系上市许可持有人获取收集患者样本用于整合现场分析的说明

　　长期随访

　　患者预计将被纳入血友病患者的登记，随访15年，以证实这种基因疗法的长期有效性和安全性

　　钠含量

　　这种药品每瓶含有29毫克钠，相当于世卫组织钠含量的1.5%，建议成年人每天最多摄入2克钠

　　(以上参考自EMA欧洲药品监督局英文说明书2022.09版)

　　ROCTAVIAN适用于无因子VIII抑制剂史且无血清5型腺相关病毒(AAV5)抗体检测的成人患者的严重血友病A(先天性因子VIII缺乏症)的治疗

　　与其他药品的相互作用及其他形式的相互作用

　　在给药之前，应审查患者现有的药品，以确定是否应进行修改，以防止本节所述的预期相互作用，在给药后应监测患者的伴随用药，特别是在第一年，并应根据患者的肝脏状况和风险评估是否需要改变伴随用药，当开始使用一种新的药物时，建议密切监测谷丙转氨酶和因子VIII活性水平(例如，第一个月每周至每2周)，以评估对这两个水平的潜在影响，没有进行体内相互作用的研究

　　(1)异维a酸

　　服用ROCTAVIAN的患者不推荐使用异维a酸，因为它可能影响因子VIII的表达，应考虑使用非异维甲酸治疗

　　(2)肝毒性药品或物质

　　①在接受肝毒性药物或使用肝毒性物质的患者中使用本品的经验有限，本药在这些情况下的安全性和有效性尚未确定

　　②在给接受潜在肝毒性药物或使用其他肝毒性药物(包括酒精、潜在肝毒性草药产品和营养补充剂)的患者使用本药之前，以及在用本药治疗后决定这些药物的可接受性时，医生应考虑它们可能会降低患者的肝毒性

　　③本药的疗效会增加更严重肝脏反应的风险，特别是在给药后的第一年

　　与可能降低或增加皮质类固醇血浆浓度的药物相互作用

　　可降低或增加皮质类固醇血浆浓度的药物(例如，诱导或抑制细胞色素P450 3A4的药物)可降低皮质类固醇治疗方案的疗效或增加其副作用

　　接种疫苗

　　(1)在静脉输注之前，确保患者的疫苗接种是最新的

　　(2)患者的疫苗接种计划可能需要调整，以适应伴随的免疫调节治疗

　　(3)在接受免疫调节治疗的患者不应接种活疫苗