普瑞玛尼 Pretomanid dovprela

　　适应症

　　1、有限人群：

　　普瑞玛尼片适用于对异烟肼、利福霉素、氟喹诺酮和二线注射用抗菌药物有耐药性的成人肺结核(TB)或对异烟肼和利福平有耐药性的成人肺结核，且对标准疗法不耐受或无反应，本适应症的批准是基于有限的临床安全和疗效数据，本药适用于有限的、特定的患者群体

　　2、使用限制

　　(1)普瑞玛尼不适用于以下患者

　　①药敏型(DS)肺结核

　　②结核分枝杆菌引起的潜伏感染

　　③结核分枝杆菌引起的肺外感染

　　④对异烟肼和利福平有耐药性的结核病，对标准疗法有反应且不耐受治疗

　　⑤已知对组合的任何成分有耐药性的结核病

　　(2)普瑞玛尼片剂与贝达喹啉和利奈唑胺以外的药物联合使用的安全性和有效性尚未得到证实，这些药物不是推荐给药方案的一部分

　　用法用量

　　1、使用须知

　　普瑞玛尼片必须与贝达喹啉和利奈唑胺联合使用，作为推荐剂量方案的一部分

　　(1)向患者强调遵守整个疗程的必要性。

　　(2)以直接观察疗法(DOT)的方式管理普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案

　　2、推荐剂量

　　(1)普瑞玛尼片200毫克口服(1片200毫克)，每天一次，持续26周，用水将普瑞玛尼片整片吞下

　　(2)贝达喹啉400毫克口服，每天一次，持续2周，然后每周3次，每次200毫克，两次服药之间至少间隔48小时，持续24周，共26周

　　(3)利奈唑胺从每天口服1,200毫克开始，持续26周，如果出现已知的利奈唑胺的骨髓抑制、周围神经病变和视神经病变等不良反应，可将剂量调整为每天600毫克，再减至每天300毫克或中断用药

　　(4)与食物一起服用普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案

　　(5)如果医护人员因安全原因中断了普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗，可在治疗结束后补服，因利奈唑胺的不良反应而错过的利奈唑胺剂量不应补服

　　(6)如有必要，普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案的剂量可以延长到26周以上

　　3、普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合用药前的评估

　　(1)评估肝脏疾病的症状和体征(如疲劳、厌食、恶心、黄疸、黑尿、肝脏肿大)，获得实验室测试(丙氨酸氨基转移酶[ALT]、天冬氨酸氨基转移酶[AST]、碱性磷酸酶和胆红素)

　　(2)获得全血细胞计数，测定血清钾、钙和镁含量，如有异常应予以纠正，在开始治疗前需要获得心电图数据

　　4、停止用药

　　(1)如果停用贝达喹啉或普瑞玛尼片，整个联合治疗方案也应停用

　　(2)如果在最初连续四周的治疗中永久停用利奈唑胺，贝达喹啉和普瑞玛尼片也应停用，如果利奈唑胺在连续治疗的最初四周后停用，请继续使用贝达喹啉和普瑞玛尼片

　　不良反应

　　最常见的不良反应(≥10%)是周围神经病变、痤疮、贫血、恶心、呕吐、头痛、转氨酶增加、消化不良、食欲下降、皮疹、瘙痒、腹痛、胸膜炎、γ -谷氨酰转移酶增加、下呼吸道感染、高淀粉酶血症、咯血、背痛、咳嗽、视力障碍、低血糖、体重异常减轻和腹泻

　　禁忌

　　普瑞玛尼片在与贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案中使用，因此禁用于贝达喹啉和/或利奈唑胺禁忌的患者，请参考贝达喹啉和利奈唑胺的处方信息

　　贮存方法

　　密封、30℃以下干燥处保存

　　适用人群

　　成人。儿童、哺乳期妇女及年老体弱者应在医生指导下使用

　　药物相互作用

　　1、其他药物对普瑞玛尼的影响

　　(1)CYP3A4诱导剂

　　普瑞玛尼片可能部分被CYP3A4代谢，这会导致药物疗效的降低，在使用普瑞玛尼片治疗期间，避免同时使用强效或中度CYP3A4诱导剂

　　CYP3A强诱导剂：利福平(抗结核)、利福喷丁：(结核 麻风{抗金黄葡萄球菌})、苯妥英(抗癫痫、抗心律失常、三叉神经痛{精神类})、卡马西平(癫痫 三叉神经痛{镇痛药})、巴比妥(抑制中枢神经系统、抗惊厥、抗癫痫)、圣约翰草(治疗抑郁症焦虑烦躁、失眠)

　　(2)洛匹那韦/利托那韦

　　普瑞玛尼片与洛匹那韦/利托那韦联合给药不影响普瑞玛尼片的血浆浓度，洛匹那韦/利托那韦可与普雷托马尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合给药

　　2、普瑞玛尼片对其他药物的影响

　　(1)咪达唑仑

　　普瑞玛尼片与CYP3A4底物咪达唑仑联合用药，对咪达唑仑或其主要代谢物1-羟基咪达唑仑的药代动力学没有临床上的显著影响，普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案可以与CYP3A4底物药物一起使用

　　(2)有机阴离子转运蛋白-3 (OAT3)， BCRP, OATP1B3和P-gp底物

　　①共同服用普瑞玛尼片对OAT3底物在人体中的药代动力学的影响尚不清楚，然而，体外研究表明，普瑞玛尼片明显抑制OAT3药物转运体，这可能导致OAT3底物药物在临床上的浓度增加，并可能增加与这些药物相关的不良反应风险

　　②如果普瑞玛尼片与OAT3底物药物(如甲氨蝶呤、吲哚美辛、环丙沙星)联合用药，应加强对OAT3底物药物相关不良反应的监测，必要时考虑减少OAT3底物药物的用量，有关剂量减少的信息，请参考OAT3底物药物的处方信息

　　③体外研究不能排除普瑞玛尼是 BCRP、OATP1B3 和 P-gp 的抑制剂的可能性，尚未进行临床研究以调查这些相互作用，因此，不能排除普瑞玛尼与敏感的OATP1B3底物(如缬沙坦、他汀类药物)、BCRP底物(如罗舒伐他汀、哌唑嗪、甘珀酸、磺胺吡啶)和P-gp底物(如地高辛、达比加群酯、维拉帕米)共同服用可能会增加其暴露，如果普瑞玛尼与OATP1B3、BCRP或P-gp底物联合用药，应加强对联合用药产品的药物相关不良反应的监测

　　有效期

　　24个月

　　剂型

　　片剂

　　生产厂家

　　美国迈兰

　　成分

　　Pretomanid

　　性状

　　白色至灰白色椭圆形片剂，一侧为M，另一侧为P200。

　　注意事项

　　1、与联合治疗方案相关的风险

　　普瑞玛尼片适用于与贝达喹啉和利奈唑胺联合使用，参考贝达喹啉和利奈唑胺的处方信息了解更多的风险信息，有关贝达喹啉和利奈唑胺的警告和注意事项也适用于它们与普瑞玛尼片的联合使用

　　2、肝毒性

　　(1)联合方案会造成肝脏损害，在服用普瑞玛尼片时，尤其是肝功能受损的患者，应避免使用酒精和肝毒性药物，包括草药补充剂和贝达喹啉和利奈唑胺以外的药物

　　(2)至少在基线时、两周时、然后在治疗期间和需要时每月监测症状和体征(如疲劳、厌食、恶心、黄疸、深色尿液、肝脏触痛和肝脏肿大)以及实验室检查(ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素)，如果出现新的或恶化的肝功能障碍的证据，应检测病毒性肝病并停用其他肝脏毒性药物，如果出现以下情况，应中断整个疗程的治疗：

　　①转氨酶升高的同时，总胆红素升高超过正常上限的2倍

　　②转氨酶升高超过正常上限的8倍

　　③转氨酶升高超过正常上限的5倍且持续2周以上

　　3、骨髓抑制

　　(1)使用普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案中报告了骨髓抑制(包括贫血、白细胞减少症、血小板减少症和全血细胞减少症)这一不良反应，骨髓抑制是利奈唑胺已知的不良反应，贫血可能危及生命

　　(2)对于接受普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗的患者，应至少在基线、两周和每月监测全血细胞计数，对于出现骨髓抑制或骨髓抑制恶化的患者，应考虑减少或中断利奈唑胺的剂量

　　4、周围和视神经病变

　　(1)普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合用药可引起周围神经病变和视神经病变，神经病变是已知的长期使用利奈唑胺的不良反应，与利奈唑胺相关的神经病变通常是可逆的，可通过适当的监测和中断、减量或停用利奈唑胺而得到改善

　　(2)所有接受普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗的患者监测视力，如果患者出现视力损害的症状，中断利奈唑胺的剂量，并立即进行眼科评估

　　5、QT间期延长

　　(1)普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合用药方案有QT延长的报告，QT延长是贝达喹啉的一个已知的不良反应

　　(2)在开始治疗前，以及在开始使用普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗后的至少2、12和24周，都要进行心电图检查，在基线时获取血清钾、钙和镁，如有异常应予以纠正，如果检测到QT延长，请监测这些电解质

　　(3)当患者使用普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合用药时，以下情况可能会增加QT间期延长的风险：有先天性长QT间期综合征、持续的甲状腺功能减退、持续的慢速心律失常、无代偿性心力衰竭或血清钙、镁、钾水平低于正常的最低限度，如有必要，在对这些患者进行有利的获益-风险评估和频繁的心电图监测后，可以考虑开始贝达喹啉治疗

　　(4)如果患者出现临床显著的室性心律失常或QTcF间隔大于500 ms(经重复心电图证实)，应停止使用普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合用药，如发生晕厥，应做心电图检查是否有QT间期延长

　　6、药物相互作用

　　(1)CYP3A4诱导剂

　　普瑞玛尼片可能部分被CYP3A4代谢，这会导致药物疗效的降低，在使用普瑞玛尼片治疗期间，避免同时使用强效或中度CYP3A4诱导剂

　　7、生殖影响

　　普瑞玛尼片引起雄性大鼠的睾丸萎缩和生育能力受损，告知患者在动物研究中看到的生殖毒性，以及对人类男性生育能力的潜在影响还没有得到充分的评估

　　8、乳酸酸中毒

　　(1)普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案有乳酸中毒的报道，乳酸中毒是利奈唑胺的一种已知的不良反应

　　(2)出现反复恶心或呕吐的患者应立即接受医疗评估，包括评估碳酸氢盐和乳酸水平，并应考虑中断普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的整个联合治疗方案

　　1、使用须知

　　普瑞玛尼片必须与贝达喹啉和利奈唑胺联合使用，作为推荐剂量方案的一部分

　　(1)向患者强调遵守整个疗程的必要性。

　　(2)以直接观察疗法(DOT)的方式管理普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案

　　2、推荐剂量

　　(1)普瑞玛尼片200毫克口服(1片200毫克)，每天一次，持续26周，用水将普瑞玛尼片整片吞下

　　(2)贝达喹啉400毫克口服，每天一次，持续2周，然后每周3次，每次200毫克，两次服药之间至少间隔48小时，持续24周，共26周

　　(3)利奈唑胺从每天口服1,200毫克开始，持续26周，如果出现已知的利奈唑胺的骨髓抑制、周围神经病变和视神经病变等不良反应，可将剂量调整为每天600毫克，再减至每天300毫克或中断用药

　　(4)与食物一起服用普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案

　　(5)如果医护人员因安全原因中断了普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗，可在治疗结束后补服，因利奈唑胺的不良反应而错过的利奈唑胺剂量不应补服

　　(6)如有必要，普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案的剂量可以延长到26周以上

　　3、普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合用药前的评估

　　(1)评估肝脏疾病的症状和体征(如疲劳、厌食、恶心、黄疸、黑尿、肝脏肿大)，获得实验室测试(丙氨酸氨基转移酶[ALT]、天冬氨酸氨基转移酶[AST]、碱性磷酸酶和胆红素)

　　(2)获得全血细胞计数，测定血清钾、钙和镁含量，如有异常应予以纠正，在开始治疗前需要获得心电图数据

　　4、停止用药

　　(1)如果停用贝达喹啉或普瑞玛尼片，整个联合治疗方案也应停用

　　(2)如果在最初连续四周的治疗中永久停用利奈唑胺，贝达喹啉和普瑞玛尼片也应停用，如果利奈唑胺在连续治疗的最初四周后停用，请继续使用贝达喹啉和普瑞玛尼片

　　最常见的不良反应(≥10%)是周围神经病变、痤疮、贫血、恶心、呕吐、头痛、转氨酶增加、消化不良、食欲下降、皮疹、瘙痒、腹痛、胸膜炎、γ -谷氨酰转移酶增加、下呼吸道感染、高淀粉酶血症、咯血、背痛、咳嗽、视力障碍、低血糖、体重异常减轻和腹泻

　　1、与联合治疗方案相关的风险

　　普瑞玛尼片适用于与贝达喹啉和利奈唑胺联合使用，参考贝达喹啉和利奈唑胺的处方信息了解更多的风险信息，有关贝达喹啉和利奈唑胺的警告和注意事项也适用于它们与普瑞玛尼片的联合使用

　　2、肝毒性

　　(1)联合方案会造成肝脏损害，在服用普瑞玛尼片时，尤其是肝功能受损的患者，应避免使用酒精和肝毒性药物，包括草药补充剂和贝达喹啉和利奈唑胺以外的药物

　　(2)至少在基线时、两周时、然后在治疗期间和需要时每月监测症状和体征(如疲劳、厌食、恶心、黄疸、深色尿液、肝脏触痛和肝脏肿大)以及实验室检查(ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素)，如果出现新的或恶化的肝功能障碍的证据，应检测病毒性肝病并停用其他肝脏毒性药物，如果出现以下情况，应中断整个疗程的治疗：

　　①转氨酶升高的同时，总胆红素升高超过正常上限的2倍

　　②转氨酶升高超过正常上限的8倍

　　③转氨酶升高超过正常上限的5倍且持续2周以上

　　3、骨髓抑制

　　(1)使用普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案中报告了骨髓抑制(包括贫血、白细胞减少症、血小板减少症和全血细胞减少症)这一不良反应，骨髓抑制是利奈唑胺已知的不良反应，贫血可能危及生命

　　(2)对于接受普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗的患者，应至少在基线、两周和每月监测全血细胞计数，对于出现骨髓抑制或骨髓抑制恶化的患者，应考虑减少或中断利奈唑胺的剂量

　　4、周围和视神经病变

　　(1)普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合用药可引起周围神经病变和视神经病变，神经病变是已知的长期使用利奈唑胺的不良反应，与利奈唑胺相关的神经病变通常是可逆的，可通过适当的监测和中断、减量或停用利奈唑胺而得到改善

　　(2)所有接受普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗的患者监测视力，如果患者出现视力损害的症状，中断利奈唑胺的剂量，并立即进行眼科评估

　　5、QT间期延长

　　(1)普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合用药方案有QT延长的报告，QT延长是贝达喹啉的一个已知的不良反应

　　(2)在开始治疗前，以及在开始使用普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗后的至少2、12和24周，都要进行心电图检查，在基线时获取血清钾、钙和镁，如有异常应予以纠正，如果检测到QT延长，请监测这些电解质

　　(3)当患者使用普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合用药时，以下情况可能会增加QT间期延长的风险：有先天性长QT间期综合征、持续的甲状腺功能减退、持续的慢速心律失常、无代偿性心力衰竭或血清钙、镁、钾水平低于正常的最低限度，如有必要，在对这些患者进行有利的获益-风险评估和频繁的心电图监测后，可以考虑开始贝达喹啉治疗

　　(4)如果患者出现临床显著的室性心律失常或QTcF间隔大于500 ms(经重复心电图证实)，应停止使用普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合用药，如发生晕厥，应做心电图检查是否有QT间期延长

　　6、药物相互作用

　　(1)CYP3A4诱导剂

　　普瑞玛尼片可能部分被CYP3A4代谢，这会导致药物疗效的降低，在使用普瑞玛尼片治疗期间，避免同时使用强效或中度CYP3A4诱导剂

　　7、生殖影响

　　普瑞玛尼片引起雄性大鼠的睾丸萎缩和生育能力受损，告知患者在动物研究中看到的生殖毒性，以及对人类男性生育能力的潜在影响还没有得到充分的评估

　　8、乳酸酸中毒

　　(1)普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案有乳酸中毒的报道，乳酸中毒是利奈唑胺的一种已知的不良反应

　　(2)出现反复恶心或呕吐的患者应立即接受医疗评估，包括评估碳酸氢盐和乳酸水平，并应考虑中断普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的整个联合治疗方案

　　(以上内容均参考自美国FDA官网普瑞玛尼说明书英文版 2022.12)

　　1、有限人群：

　　普瑞玛尼片适用于对异烟肼、利福霉素、氟喹诺酮和二线注射用抗菌药物有耐药性的成人肺结核(TB)或对异烟肼和利福平有耐药性的成人肺结核，且对标准疗法不耐受或无反应，本适应症的批准是基于有限的临床安全和疗效数据，本药适用于有限的、特定的患者群体

　　2、使用限制

　　(1)普瑞玛尼不适用于以下患者

　　①药敏型(DS)肺结核

　　②结核分枝杆菌引起的潜伏感染

　　③结核分枝杆菌引起的肺外感染

　　④对异烟肼和利福平有耐药性的结核病，对标准疗法有反应且不耐受治疗

　　⑤已知对组合的任何成分有耐药性的结核病

　　(2)普瑞玛尼片剂与贝达喹啉和利奈唑胺以外的药物联合使用的安全性和有效性尚未得到证实，这些药物不是推荐给药方案的一部分

　　1、其他药物对普瑞玛尼的影响

　　(1)CYP3A4诱导剂

　　普瑞玛尼片可能部分被CYP3A4代谢，这会导致药物疗效的降低，在使用普瑞玛尼片治疗期间，避免同时使用强效或中度CYP3A4诱导剂

　　CYP3A强诱导剂：利福平(抗结核)、利福喷丁：(结核 麻风{抗金黄葡萄球菌})、苯妥英(抗癫痫、抗心律失常、三叉神经痛{精神类})、卡马西平(癫痫 三叉神经痛{镇痛药})、巴比妥(抑制中枢神经系统、抗惊厥、抗癫痫)、圣约翰草(治疗抑郁症焦虑烦躁、失眠)

　　(2)洛匹那韦/利托那韦

　　普瑞玛尼片与洛匹那韦/利托那韦联合给药不影响普瑞玛尼片的血浆浓度，洛匹那韦/利托那韦可与普雷托马尼片、贝达喹啉和利奈唑胺联合给药

　　2、普瑞玛尼片对其他药物的影响

　　(1)咪达唑仑

　　普瑞玛尼片与CYP3A4底物咪达唑仑联合用药，对咪达唑仑或其主要代谢物1-羟基咪达唑仑的药代动力学没有临床上的显著影响，普瑞玛尼片、贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案可以与CYP3A4底物药物一起使用

　　(2)有机阴离子转运蛋白-3 (OAT3)， BCRP, OATP1B3和P-gp底物

　　①共同服用普瑞玛尼片对OAT3底物在人体中的药代动力学的影响尚不清楚，然而，体外研究表明，普瑞玛尼片明显抑制OAT3药物转运体，这可能导致OAT3底物药物在临床上的浓度增加，并可能增加与这些药物相关的不良反应风险

　　②如果普瑞玛尼片与OAT3底物药物(如甲氨蝶呤、吲哚美辛、环丙沙星)联合用药，应加强对OAT3底物药物相关不良反应的监测，必要时考虑减少OAT3底物药物的用量，有关剂量减少的信息，请参考OAT3底物药物的处方信息

　　③体外研究不能排除普瑞玛尼是 BCRP、OATP1B3 和 P-gp 的抑制剂的可能性，尚未进行临床研究以调查这些相互作用，因此，不能排除普瑞玛尼与敏感的OATP1B3底物(如缬沙坦、他汀类药物)、BCRP底物(如罗舒伐他汀、哌唑嗪、甘珀酸、磺胺吡啶)和P-gp底物(如地高辛、达比加群酯、维拉帕米)共同服用可能会增加其暴露，如果普瑞玛尼与OATP1B3、BCRP或P-gp底物联合用药，应加强对联合用药产品的药物相关不良反应的监测