氯法拉滨 clofarabine injection

　　适应症

　　适用于治疗既往至少接受过两种治疗方案的， 复发性或难治性急性淋巴细胞白血病的1~21 岁儿童患者

　　用法用量

　　推荐剂量

　　1.儿童推荐剂量为52mg/m2，静脉输注每日2小时以上，连续5天

　　2.在器官功能完全恢复或恢复到基线后，大约每2至6周重复一个周期，以患者的体表面积(BSA)为来计算基础剂量，根据每个周期开始前的实际身高和体重计算，为了防止药物的不相容性，应避免与其他药物通过同一静脉注射线给药，如果患者的中性粒细胞计数(ANC)超过0.75×109/L，则从上一周期的起始日算起，在14天后进行后续周期的治疗

　　3.在5天给药期间，提供支持性护理，如静脉输液、抗高尿酸血症治疗、碱化尿液等，以减少肿瘤溶解和其他不良反应的影响

　　4.在5天给药期间，如果出现低血压，则停用氯法拉滨

　　5.在5天给药期间，应监测肾功能和肝功能

　　6.明确患者正在服用的会影响血压的药物，并监测心脏功能

　　剂量调整

　　1.肾损伤剂量调整

　　肌酐清除率(CrCL)为30-60 mL/min的患者，剂量减少50%

　　2.不良反应后的剂量调整

　　(1)血液学毒性

　　如果患者超过4周持续出现4级中性粒细胞减少症(ANC<0.5×109/L)，则在下一个周期中减少25%的剂量

　　(2)非血液学毒性

　　①如果患者出现具有临床意义的感染，则立即停用氯法拉滨，直到感染得到控制，然后重新开始全剂量治疗

　　②对于3级非感染性非血液学毒性(不包括血清转氨酶和/或血清胆红素的短暂升高和/或通过止吐治疗控制的恶心/呕吐)。当完全恢复或恢复到基线时，以减少25%的剂量重新开始治疗

　　③发生4级非感染性非血液学毒性，则立即停用氯法拉滨

　　④如果患者出现全身炎症反应综合征(SIRS)或毛细血管渗漏综合征(如低血压、心动过速、呼吸过速和肺水肿)的早期体征或症状，则停止用药，并提供适当的支持措施

　　⑤如果患者肌酐或胆红素升高超过3级，则立即停用氯法拉滨，当患者病情稳定，器官功能恢复到基线水平时，以减少25%的剂量剂量重新开始治疗，如果预期会出现高尿酸血症(肿瘤溶解)，应采取措施控制尿酸

　　使用注意事项

　　1.配制方法

　　(1)通过0.2微米的无菌注射式过滤器过滤氯法拉滨，然后用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释至最终浓度为0.15 mg/mL~0.4 mg/mL，在制备后的24小时内使用

　　(2)只要溶液和容器允许，给药前应目视检查颗粒和变色情况，稀释后的药液可在室温(15°C至30°C)下保存

　　(3)小瓶中未使用的部分丢弃

　　2.潜在的伴随药物和需要避免的药物

　　(1)因为氯法拉滨有中度致吐性，可以使用预防性止吐药物治疗

　　(2)可以使用预防性类固醇来减轻全身炎症反应综合征(SIRS)或毛细血管渗漏综合征(例如低血压、心动过速、呼吸急促和肺水肿等)

　　(3)在5天给药期间，与肾毒性药物合用可能会增加肾毒性，应避免接触已知肾毒性的药物

　　(4)避免同时使用会引起肝毒性的药物

　　不良反应

　　最常见不良反应(≥25%)有呕吐、恶心、腹泻、发热性中性粒细胞减少症、瘙痒、头痛、菌血症、发热、皮疹、心动过速、腹痛、寒战、疲劳、厌食、肢体疼痛、低血压、鼻出血和瘀点

　　禁忌

　　尚不明确

　　贮存方法

　　含有未稀释氯法拉滨的瓶子应储存在25°C条件下，允许偏移至15°C至30°C保存

　　适用人群

　　1~21岁儿童患者

　　药物相互作用

　　1.肾毒性的药物

　　氯法拉滨治疗期间，接触有肾毒性的药物，可能增加发生肾毒性的风险，应避免同时使用，有肾毒性的药物包括头孢菌素、万古霉素、两性霉素B、造影剂、顺铂、磺胺类、环孢素、利福平、万古霉素等，如果无法避免同时使用，应在医生指导下调整剂量

　　2.肝毒性的药物

　　氯法拉滨治疗期间，接触有肝毒性的药物，可能增加发生肝毒性的风险，应避免同时使用，有肝毒性的药物包括异烟肼、利福平、红霉素、氯霉素、酮康唑、卡马西平、帕罗西汀、氟西汀、普伐他汀、洛伐他汀、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等，如果无法避免同时使用，应在医师指导下调整剂量

　　有效期

　　24个月

　　剂型

　　注射剂

　　生产厂家

　　美国Bioenvision

　　成分

　　主要成份：氯法拉滨

　　化学结构：

　　性状

　　单剂量小瓶包装的无色透明溶液

　　注意事项

　　1.骨髓抑制

　　氯法拉滨可引起严重的或长期的骨髓抑制，多数患者的血液学损害主要表现为发热性中性粒细胞减少，骨髓抑制通常具有剂量依赖性，中断治疗可逆，应定期监测全血细胞计数

　　2.出血

　　接受氯法拉滨治疗的患者可能发生严重的或致命的出血，包括脑出血、胃肠出血和肺出血，其中大多数与血小板减少症有关，应定期监测血小板和凝血参数，并进行相应的治疗

　　3.感染

　　接受氯法拉滨治疗的患者发生感染(真菌、病毒和细菌感染)的风险增加，包括严重和致命的脓毒症和机会性感染，应定期监测患者感染的体征和症状，一旦发生感染，立即停用氯法拉滨，并及时治疗

　　4.肿瘤溶解综合征

　　氯法拉滨可能导致与外周血白血病细胞死亡后的分解代谢产物相关的肿瘤溶解综合征，应监测正在接受治疗的患者肿瘤溶解综合征的体征和症状，并采取预防措施，包括适当的静脉输液和控制尿酸的措施

　　5.全身性炎症反应综合征(SIRS)和毛细血管渗漏综合征

　　(1)氯法拉滨可引起细胞因子释放综合征(如呼吸急促、心动过速、低血压、肺水肿等症状)，可进一步发展为全身炎症反应综合征(SIRS)并伴有毛细血管渗漏综合征和器官损伤，可能危及生命，应密切监测患者的相关症状，早期干预可降低风险

　　(2)一旦发生立即停用氯法拉滨，并提供适当的支持措施，使用预防性类固醇(如在第1天至第3天使用100 mg/m2氢化可的松)可能有助于预防全身性炎症反应综合征或毛细管渗漏综合征的体征或症状，也可使用利尿剂和/或白蛋白治疗

　　(3)在患者病情稳定，器官功能恢复到基线后，以减少25%的剂量重新开始治疗

　　6.肝小静脉闭塞病

　　既往接受过造血干细胞移植(HSCT)的患者在使用氯法拉滨(40 mg/m2)联合依托泊苷(100 mg/m2)和环磷酰胺(440 mg/m2)治疗后，发生肝小静脉闭塞病(VOD)的风险更高，如果怀疑是肝小静脉闭塞病，则应进行监测并停止治疗

　　7.肝毒性

　　接受氯法拉滨治疗的患者可发生严重的和致命的肝毒性，包括肝炎和肝衰竭，应定期监测肝功能，以及肝炎和肝衰竭的体征和症状，一旦发现3级及以上的肝酶和/或胆红素升高，应立即停止使用氯法拉滨

　　8.肾毒性

　　(1)氯法拉滨可引起急性肾功能衰竭，患有感染、脓毒症或肿瘤溶解综合征的患者在接受克洛尔治疗时发生肾毒性的风险可能会增加，应监测患者的肾毒性，必要时中断或停止治疗

　　(2)对于肌酐清除率(CrCL)为30-60 mL/min的患者，将氯法拉滨起始剂量减少50%，对于肌酐清除率为60-90 mL/min的患者，氯法拉滨的暴露量相比于肾功能正常者的暴露量增加，应适当降低氯法拉滨的剂量

　　9.小肠结肠炎

　　在使用氯法拉滨治疗期间可能发生严重甚至致命性的小肠结肠炎，包括中性粒细胞减少性结肠炎、盲肠炎和艰难梭菌性结肠炎，一般出现在治疗后的30天内，并且在联合化疗的情况下更常见，小肠结肠炎可导致坏死、穿孔、出血或脓毒症并发症，应监测患者小肠结肠炎的体征和症状并及时治疗

　　10.皮肤反应

　　氯法拉滨可能引起严重甚至致命性的史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)，对于脱落性或大疱性皮疹，或怀疑为史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症的患者，应立即停用氯法拉滨

　　11.胚胎-胎儿毒性及孕妇、哺乳期妇女用药

　　(1)孕妇服用氯法拉滨可能会对胎儿造成伤害，孕妇应避免使用氯法拉滨

　　(2)哺乳期妇女使用氯法拉滨可能导致母乳喂养的儿童出现严重的不良反应，包括遗传毒性，在治疗期间和最后一次剂量后2周内应避免哺乳

　　(3)氯法拉滨会损害女性的生育能力，有生殖潜力的女性应在氯法拉滨治疗期间和最后一次注射后的6个月内使用有效的避孕措施

　　(4)氯法拉滨会损害男性的生育能力，有生殖潜力的男性应在氯法拉滨治疗期间和最后一次注射后的3个月内使用有效的避孕措施

　　(以上参考自美国FDA氯法拉滨药品说明书英文版2022.07)

　　推荐剂量

　　1.儿童推荐剂量为52mg/m2，静脉输注每日2小时以上，连续5天

　　2.在器官功能完全恢复或恢复到基线后，大约每2至6周重复一个周期，以患者的体表面积(BSA)为来计算基础剂量，根据每个周期开始前的实际身高和体重计算，为了防止药物的不相容性，应避免与其他药物通过同一静脉注射线给药，如果患者的中性粒细胞计数(ANC)超过0.75×109/L，则从上一周期的起始日算起，在14天后进行后续周期的治疗

　　3.在5天给药期间，提供支持性护理，如静脉输液、抗高尿酸血症治疗、碱化尿液等，以减少肿瘤溶解和其他不良反应的影响

　　4.在5天给药期间，如果出现低血压，则停用氯法拉滨

　　5.在5天给药期间，应监测肾功能和肝功能

　　6.明确患者正在服用的会影响血压的药物，并监测心脏功能

　　剂量调整

　　1.肾损伤剂量调整

　　肌酐清除率(CrCL)为30-60 mL/min的患者，剂量减少50%

　　2.不良反应后的剂量调整

　　(1)血液学毒性

　　如果患者超过4周持续出现4级中性粒细胞减少症(ANC<0.5×109/L)，则在下一个周期中减少25%的剂量

　　(2)非血液学毒性

　　①如果患者出现具有临床意义的感染，则立即停用氯法拉滨，直到感染得到控制，然后重新开始全剂量治疗

　　②对于3级非感染性非血液学毒性(不包括血清转氨酶和/或血清胆红素的短暂升高和/或通过止吐治疗控制的恶心/呕吐)。当完全恢复或恢复到基线时，以减少25%的剂量重新开始治疗

　　③发生4级非感染性非血液学毒性，则立即停用氯法拉滨

　　④如果患者出现全身炎症反应综合征(SIRS)或毛细血管渗漏综合征(如低血压、心动过速、呼吸过速和肺水肿)的早期体征或症状，则停止用药，并提供适当的支持措施

　　⑤如果患者肌酐或胆红素升高超过3级，则立即停用氯法拉滨，当患者病情稳定，器官功能恢复到基线水平时，以减少25%的剂量剂量重新开始治疗，如果预期会出现高尿酸血症(肿瘤溶解)，应采取措施控制尿酸

　　使用注意事项

　　1.配制方法

　　(1)通过0.2微米的无菌注射式过滤器过滤氯法拉滨，然后用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释至最终浓度为0.15 mg/mL~0.4 mg/mL，在制备后的24小时内使用

　　(2)只要溶液和容器允许，给药前应目视检查颗粒和变色情况，稀释后的药液可在室温(15°C至30°C)下保存

　　(3)小瓶中未使用的部分丢弃

　　2.潜在的伴随药物和需要避免的药物

　　(1)因为氯法拉滨有中度致吐性，可以使用预防性止吐药物治疗

　　(2)可以使用预防性类固醇来减轻全身炎症反应综合征(SIRS)或毛细血管渗漏综合征(例如低血压、心动过速、呼吸急促和肺水肿等)

　　(3)在5天给药期间，与肾毒性药物合用可能会增加肾毒性，应避免接触已知肾毒性的药物

　　(4)避免同时使用会引起肝毒性的药物

　　最常见不良反应(≥25%)有呕吐、恶心、腹泻、发热性中性粒细胞减少症、瘙痒、头痛、菌血症、发热、皮疹、心动过速、腹痛、寒战、疲劳、厌食、肢体疼痛、低血压、鼻出血和瘀点

　　1.骨髓抑制

　　氯法拉滨可引起严重的或长期的骨髓抑制，多数患者的血液学损害主要表现为发热性中性粒细胞减少，骨髓抑制通常具有剂量依赖性，中断治疗可逆，应定期监测全血细胞计数

　　2.出血

　　接受氯法拉滨治疗的患者可能发生严重的或致命的出血，包括脑出血、胃肠出血和肺出血，其中大多数与血小板减少症有关，应定期监测血小板和凝血参数，并进行相应的治疗

　　3.感染

　　接受氯法拉滨治疗的患者发生感染(真菌、病毒和细菌感染)的风险增加，包括严重和致命的脓毒症和机会性感染，应定期监测患者感染的体征和症状，一旦发生感染，立即停用氯法拉滨，并及时治疗

　　4.肿瘤溶解综合征

　　氯法拉滨可能导致与外周血白血病细胞死亡后的分解代谢产物相关的肿瘤溶解综合征，应监测正在接受治疗的患者肿瘤溶解综合征的体征和症状，并采取预防措施，包括适当的静脉输液和控制尿酸的措施

　　5.全身性炎症反应综合征(SIRS)和毛细血管渗漏综合征

　　(1)氯法拉滨可引起细胞因子释放综合征(如呼吸急促、心动过速、低血压、肺水肿等症状)，可进一步发展为全身炎症反应综合征(SIRS)并伴有毛细血管渗漏综合征和器官损伤，可能危及生命，应密切监测患者的相关症状，早期干预可降低风险

　　(2)一旦发生立即停用氯法拉滨，并提供适当的支持措施，使用预防性类固醇(如在第1天至第3天使用100 mg/m2氢化可的松)可能有助于预防全身性炎症反应综合征或毛细管渗漏综合征的体征或症状，也可使用利尿剂和/或白蛋白治疗

　　(3)在患者病情稳定，器官功能恢复到基线后，以减少25%的剂量重新开始治疗

　　6.肝小静脉闭塞病

　　既往接受过造血干细胞移植(HSCT)的患者在使用氯法拉滨(40 mg/m2)联合依托泊苷(100 mg/m2)和环磷酰胺(440 mg/m2)治疗后，发生肝小静脉闭塞病(VOD)的风险更高，如果怀疑是肝小静脉闭塞病，则应进行监测并停止治疗

　　7.肝毒性

　　接受氯法拉滨治疗的患者可发生严重的和致命的肝毒性，包括肝炎和肝衰竭，应定期监测肝功能，以及肝炎和肝衰竭的体征和症状，一旦发现3级及以上的肝酶和/或胆红素升高，应立即停止使用氯法拉滨

　　8.肾毒性

　　(1)氯法拉滨可引起急性肾功能衰竭，患有感染、脓毒症或肿瘤溶解综合征的患者在接受克洛尔治疗时发生肾毒性的风险可能会增加，应监测患者的肾毒性，必要时中断或停止治疗

　　(2)对于肌酐清除率(CrCL)为30-60 mL/min的患者，将氯法拉滨起始剂量减少50%，对于肌酐清除率为60-90 mL/min的患者，氯法拉滨的暴露量相比于肾功能正常者的暴露量增加，应适当降低氯法拉滨的剂量

　　9.小肠结肠炎

　　在使用氯法拉滨治疗期间可能发生严重甚至致命性的小肠结肠炎，包括中性粒细胞减少性结肠炎、盲肠炎和艰难梭菌性结肠炎，一般出现在治疗后的30天内，并且在联合化疗的情况下更常见，小肠结肠炎可导致坏死、穿孔、出血或脓毒症并发症，应监测患者小肠结肠炎的体征和症状并及时治疗

　　10.皮肤反应

　　氯法拉滨可能引起严重甚至致命性的史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)，对于脱落性或大疱性皮疹，或怀疑为史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症的患者，应立即停用氯法拉滨

　　11.胚胎-胎儿毒性及孕妇、哺乳期妇女用药

　　(1)孕妇服用氯法拉滨可能会对胎儿造成伤害，孕妇应避免使用氯法拉滨

　　(2)哺乳期妇女使用氯法拉滨可能导致母乳喂养的儿童出现严重的不良反应，包括遗传毒性，在治疗期间和最后一次剂量后2周内应避免哺乳

　　(3)氯法拉滨会损害女性的生育能力，有生殖潜力的女性应在氯法拉滨治疗期间和最后一次注射后的6个月内使用有效的避孕措施

　　(4)氯法拉滨会损害男性的生育能力，有生殖潜力的男性应在氯法拉滨治疗期间和最后一次注射后的3个月内使用有效的避孕措施

　　(以上参考自美国FDA氯法拉滨药品说明书英文版2022.07)

　　适用于治疗既往至少接受过两种治疗方案的， 复发性或难治性急性淋巴细胞白血病的1~21 岁儿童患者

　　1.肾毒性的药物

　　氯法拉滨治疗期间，接触有肾毒性的药物，可能增加发生肾毒性的风险，应避免同时使用，有肾毒性的药物包括头孢菌素、万古霉素、两性霉素B、造影剂、顺铂、磺胺类、环孢素、利福平、万古霉素等，如果无法避免同时使用，应在医生指导下调整剂量

　　2.肝毒性的药物

　　氯法拉滨治疗期间，接触有肝毒性的药物，可能增加发生肝毒性的风险，应避免同时使用，有肝毒性的药物包括异烟肼、利福平、红霉素、氯霉素、酮康唑、卡马西平、帕罗西汀、氟西汀、普伐他汀、洛伐他汀、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等，如果无法避免同时使用，应在医师指导下调整剂量