贝林妥欧单抗 Blinatumomab Blincyto

　　适应症

　　治疗成人和儿童复发或难治性 CD19 阳性的前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病

　　用法用量

　　推荐剂量

　　1、1个疗程包括最多 2 个周期的诱导治疗、3 个周期的巩固治疗及最多 4 个周期的维持治疗。

　　2、1个诱导或巩固治疗周期由 28 天的连续静脉输注期，以及随后 14 天的无治疗间歇期组成(共 42 天)。

　　3、1 个维持治疗周期由 28 天的连续静脉输注期，以及随后 56 天的无治疗间歇期组成(共 84 天)。

　　4、有关基于患者体重的推荐剂量和方案的信息，请参见表 1。

　　5、体重≥45 kg 的患者接受固定剂量给药，对于体重<45 kg 的患者，使用患者的体表面积(BSA) 计算剂量。

　　使用注意事项

　　1、建议至少第 1 周期的前 9 日以及第 2 周期的前 2 日住院治疗，所有后续周期的启动和重启治疗(例如治疗中断 4 小时或以上)，建议在医疗专业人员监督下或住院进行。

　　2、本品输液袋应混合后用于 24 小时输注给药。

　　3、建议在本品治疗前和治疗期间进行鞘内注射预防性化疗，以预防中枢神经系统急性淋巴细胞白血病。

　　4、地塞米松预先用药：

　　①对于成人患者，在本品每个周期第 1 次给药前 1 小时，升高剂量前(例如第 1 周期第 8 日)，以及在中断治疗 4 小时或以上后重启输注时， 用药前预先给予 20mg 的地塞米松。

　　②对于儿科患者，在本品第 1 个周期内第 1 次给药前，升高剂量前(例如第 1 周期第 8 日)，以及在第 1 个周期内中断治疗 4 小时或以上后重启输注时，预先给与地塞米松5 mg/m2，最大剂量 20mg。

　　5、高肿瘤负荷患者的前期治疗：

　　①对于骨髓中白血病原始细胞比例≥50%或外周血白血病原始细胞计数> 15,000/μL 的患者，使用地塞米松前期治疗(不超过 24 mg/日)。

　　剂量调整

　　如果不良事件发生后中断给药未超过7天，继续该周期治疗直至共输注28天，总输注天数包括该周期内中断前的输注天数和中断后的输注天数，如果因不良事件而中断给药7天以上，则开始新的治疗周期。

　　使用方法

　　严格遵守本章节提供的配制(包括混合)和给药说明极为重要，以尽量减少用药错误(包括剂量不足和药物过量)。

　　无菌配制

　　由于本品西林瓶不含抗微生物防腐剂，配制输注用溶液时必须严格遵守无菌操作技术，为防止意外污染，根据无菌标准配制本品，包括但不限于以下要求：

　　1、在符合标准的设施内配制本品。

　　2、在 ISO 5 级层流罩或更高级别的层流罩中配制本品(洁净室等级标准(ISO洁净度规范))。

　　3、确保混合区域必须具备相应的环境规范(通过定期监测来证实)。

　　4、确保操作人员已接受相应的有关无菌操作和肿瘤药物混合的培训。

　　5、确保操作人员穿戴有适当的防护服和手套。

　　6、确保手套和表面已进行消毒。

　　包装内容

　　1个包装盒内含有1瓶冻干粉和1瓶静脉输注溶液稳定剂，请勿使用静脉输注溶液稳定剂来复溶本品冻干粉，静脉输注溶液稳定剂随本品包装提供，在加入本品复溶溶液前，其可包被在静脉输液袋内表面，从而防止贝林妥欧单抗附着至静脉输液袋和输液管道上。

　　不相容性信息

　　①本品与邻苯二甲酸二乙酯 (DEHP) 不相容，因为可能形成颗粒，导致溶液浑浊。

　　②使用不含邻苯二甲酸二乙酯 (DEHP)的PVC或聚烯烃，或者使用乙酸乙烯酯 (EVA) 输液袋/泵设备。

　　③使用不含邻苯二甲酸二乙酯 (DEHP)的PVC或聚烯烃，或者使用乙酸乙烯酯 (EVA) 静脉输液管道设备。

　　配制、复溶和给药

　　请使用不含防腐剂的无菌注射用水复溶本品，请勿使用静脉输注溶液稳定剂复溶本品，只能使用配制好的输注用溶液进行输液管道排气，请勿使用 0.9%氯化钠注射液进行输液管道排气。

　　复溶

　　1、加入 3 mL 不含防腐剂的无菌注射用水，通过沿西林瓶壁注入注射用水，而不是直接注入冻干粉末上(获得的最终本品浓度为 12.5 μg/mL)，请勿使用静脉输注溶液稳定剂复溶本品冻干粉。

　　2、轻轻旋转内容物，避免产生过多泡沫，请勿摇晃。

　　3、在复溶过程中以及输注前，目视检查复溶液，观察是否出现颗粒物质和变色，得到的溶液应为澄清至稍微乳白色，无色至浅黄色，如果溶液浑浊或出现沉淀，请勿使用。

　　配制

　　仔细核对每个输液袋的处方剂量和输注持续时间，为尽量减少用药错误，使用表 3 至表 4 中所述的特定体积来配制本品输液袋。

　　表3适用于体重≥45 kg的患者，表4适用于体重<45 kg的患者。

　　1、在无菌条件下，将 270 mL 0.9%氯化钠注射液添加到静脉输液袋中。

　　2、在无菌条件下，将 5.5 mL 静脉输注溶液稳定剂转移到含 0.9%氯化钠注射液的静脉输注输液袋中，轻轻混合输液袋中的内容物，以避免泡沫形成，丢弃含剩余静脉输注溶液稳定剂的西林瓶。

　　3、在无菌条件下，将所需体积的本品复溶后的溶液转移到含 0.9%氯化钠注射液和静脉输注溶液稳定剂的输液袋中，轻轻混合输液袋中的内容物，以避免泡沫形成，按当地要求处理剩余的贝林妥欧单抗复溶溶液。

　　①对于体重大于或等于 45 kg 的患者，复溶后的具体体积请参见表 3。

　　②对于体重小于 45 kg 的患者(根据体表面积计算剂量)，复溶后的具体体积请参见表 4。

　　③请丢弃西林瓶中剩余的本品。

　　4、在无菌条件下，将配有无菌的 0.2 微米串联过滤器的静脉输液管道连接至输液袋，确保静脉输液管道与输液泵兼容。

　　5、只能使用配制好的输注用溶液进行输液管道排气。

　　6、如果不立即使用，应冷藏储存在 2°C 至 8°C 环境下。

　　给药

　　1、使用输液泵，以恒定流速，通过连续静脉输注给药，应使用可编程、可锁定、 非弹性并带有警报功能的输液泵。

　　2、配制好的输液袋室温条件下应在24小时内输注完毕。

　　3、起始体积(270 mL)大于将给予患者的体积(240 mL)，是考虑到静脉输液管道排气的需要，并确保患者将接受完整的给药剂量。

　　4、根据配制好的输液袋上药房标签上的说明，以10 mL/小时的恒定输注速率在24 小时内完成输注。

　　5、配制好的本品溶液必须使用配有无菌、无热原、低蛋白结合的 0.2 微米串联过滤器的静脉输液管给药。

　　6、重要提示：请勿冲洗输液管或静脉导管，尤其是更换输液袋时，在更换输液袋或输注完成时冲洗会导致用药过量及其并发症，当通过多腔静脉导管给药时，本品溶液应通过专用管腔输注。

　　7、在输注结束时，静脉输液袋和输液管道中任何未使用的本品溶液均应根据当地要求进行处理。

　　储存要求

　　表5提供了复溶后的本品西林瓶和配制好的输液袋的储存时间，本品冻干粉和静脉输注溶液稳定剂西林瓶在室温下在原包装中最多避光储存8小时。

　　不良反应

　　常见的不良反应包括细胞因子释放综合征、神经系统毒性、感染、肿瘤溶解综合征、中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症、对驾驶和使用机械能力的影响、肝酶升高、胰腺炎、白质脑病。

　　禁忌

　　禁止用于已知对贝林妥欧单抗或制剂中所含任何成分过敏的患者。

　　贮存方法

　　置于原包装中，2°C 至 8°C 避光储存，请勿冷冻

　　适用人群

　　成人。儿童、哺乳期妇女及年老体弱者应在医生指导下使用

　　药物相互作用

　　贝林妥欧单抗开始治疗时导致的细胞因子短暂释放可能会抑制 CYP450 酶，在合并使用 CYP450 底物(尤其是具有狭窄治疗指数的 CYP450 底物)的患者中，第 1 周期前 9 日和第 2 周期前 2 日发生药物–药物相互作用的风险最高，应当监测这些患者中的毒性(例如华法林)或药物浓度(例如环孢霉素)，如有需要，应调整合并用药的剂量

　　有效期

　　60个月

　　剂型

　　注射剂

　　生产厂家

　　美国安进

　　成分

　　主要成分：贝林妥欧单抗

　　性状

　　注射用贝林妥欧单抗为无菌、不含防腐剂的白色至近白色冻干饼状物。 静脉输注稳定液为无菌、不含防腐剂的无色至浅黄色、澄清液体。

　　注意事项

　　细胞因子释放综合征(CRS)

　　监测患者是否出现这些事件的体征或症状，建议接受本品治疗的门诊患者如果发生与细胞因子释放综 合征有关的体征和症状，应联系其医护人员，如果发生严重细胞因子释放综合征，暂停本品治疗直至 细胞因子释放综合征消退，如果发生危及生命的细胞因子释放综合征，永久终止本品治疗，针对发生严重或危及生命的细胞因子释放综合征，给予皮质类固醇治疗。

　　神经系统毒性

　　应监测接受本品治疗的患者是否出现神经系统毒性的体征或症状，建议接受本品治疗的门诊患者如果发生神经系统毒性的体征或症状，应联系其医护人员，根据建议暂停或终止本品治疗。

　　感染

　　在合适的情况下，可以使用预防性抗生素并在本品治疗期间进行适当的监测，应监测患者是否出现感染的症状和体征，并适当治疗。

　　肿瘤溶解综合征(TLS)

　　本品治疗期间应当采取适当的预防措施，包括治疗前非毒性的细胞减少治疗和治疗时补液，以防止肿瘤溶解综合征发生，应当监测患者的肿瘤溶解综合征症状与体征，如有需要可暂停或停止使用本品以应对此类不良事件。

　　中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症

　　本品输注期间应监测相应的实验室参数(包括但不限于白细胞计数和中性粒细胞绝对计数)，如果出现长期中性粒细胞减少症，应暂停使用本品。

　　对驾驶和使用机械能力的影响

　　由于本品可能会引起包括惊厥在内的神经系统不良事件，接受本品治疗的患者有可能会发生意识丧失，建议患者在本品给药期间避免驾驶和从事危险职业或活动，例如操作重型或具有潜在危险的机械。

　　肝酶升高

　　在本品治疗开始前和治疗过程中应监测丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 和总胆红素，如果转氨酶升高至正常上限的 5 倍以上或总胆红素升高至正常上限的 3 倍以上，应暂停本品治疗。

　　胰腺炎

　　应对发生胰腺炎体征和症状的患者进行评价，针对胰腺炎的管理可能需要暂时中断或终止本品和地塞米松治疗。

　　白质脑病

　　在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中已观察到提示白质脑病的头颅磁共振成像 (MRI) 改变，尤其是对于曾接受头颅放疗和抗白血病化疗(包括全身性高剂量甲氨蝶呤或鞘内注射阿糖胞苷)的患者，这些影像学改变的临床意义尚不明确。

　　配制和给药错误

　　贝林妥欧单抗治疗中已有配制和给药错误事件发生，应当严格遵守药物配制(包括混合)和给药说明，以尽量避免用药错误。

　　免疫接种

　　尚未对贝林妥欧单抗治疗期间或之后活病毒疫苗接种的安全性进行研究，不建议在本品治疗开始前至少 2 周、治疗期间以及最后 1 个本品周期治疗后免疫功能恢复之前接种活病毒疫苗。

　　胚胎-胎儿毒性

　　根据其作用机制，贝林妥欧单抗在用于孕妇时可能会导致包括 B 细胞淋巴细胞减少症在内的胎儿损害，告知孕妇本品对胎儿的潜在风险，且建议患者在接受本品治疗期间和治疗后至少48小时内不要进行母乳喂养，建议育龄女性在本品治疗期间和最后 1 次本品给药后至少 48 小时内采取有效的避孕措施。

　　(以上资料均参考自贝林妥欧单抗说明书中文版 2022.04)

　　推荐剂量

　　1、1个疗程包括最多 2 个周期的诱导治疗、3 个周期的巩固治疗及最多 4 个周期的维持治疗。

　　2、1个诱导或巩固治疗周期由 28 天的连续静脉输注期，以及随后 14 天的无治疗间歇期组成(共 42 天)。

　　3、1 个维持治疗周期由 28 天的连续静脉输注期，以及随后 56 天的无治疗间歇期组成(共 84 天)。

　　4、有关基于患者体重的推荐剂量和方案的信息，请参见表 1。

　　5、体重≥45 kg 的患者接受固定剂量给药，对于体重<45 kg 的患者，使用患者的体表面积(BSA) 计算剂量。

　　使用注意事项

　　1、建议至少第 1 周期的前 9 日以及第 2 周期的前 2 日住院治疗，所有后续周期的启动和重启治疗(例如治疗中断 4 小时或以上)，建议在医疗专业人员监督下或住院进行。

　　2、本品输液袋应混合后用于 24 小时输注给药。

　　3、建议在本品治疗前和治疗期间进行鞘内注射预防性化疗，以预防中枢神经系统急性淋巴细胞白血病。

　　4、地塞米松预先用药：

　　①对于成人患者，在本品每个周期第 1 次给药前 1 小时，升高剂量前(例如第 1 周期第 8 日)，以及在中断治疗 4 小时或以上后重启输注时， 用药前预先给予 20mg 的地塞米松。

　　②对于儿科患者，在本品第 1 个周期内第 1 次给药前，升高剂量前(例如第 1 周期第 8 日)，以及在第 1 个周期内中断治疗 4 小时或以上后重启输注时，预先给与地塞米松5 mg/m2，最大剂量 20mg。

　　5、高肿瘤负荷患者的前期治疗：

　　①对于骨髓中白血病原始细胞比例≥50%或外周血白血病原始细胞计数> 15,000/μL 的患者，使用地塞米松前期治疗(不超过 24 mg/日)。

　　剂量调整

　　如果不良事件发生后中断给药未超过7天，继续该周期治疗直至共输注28天，总输注天数包括该周期内中断前的输注天数和中断后的输注天数，如果因不良事件而中断给药7天以上，则开始新的治疗周期。

　　使用方法

　　严格遵守本章节提供的配制(包括混合)和给药说明极为重要，以尽量减少用药错误(包括剂量不足和药物过量)。

　　无菌配制

　　由于本品西林瓶不含抗微生物防腐剂，配制输注用溶液时必须严格遵守无菌操作技术，为防止意外污染，根据无菌标准配制本品，包括但不限于以下要求：

　　1、在符合标准的设施内配制本品。

　　2、在 ISO 5 级层流罩或更高级别的层流罩中配制本品(洁净室等级标准(ISO洁净度规范))。

　　3、确保混合区域必须具备相应的环境规范(通过定期监测来证实)。

　　4、确保操作人员已接受相应的有关无菌操作和肿瘤药物混合的培训。

　　5、确保操作人员穿戴有适当的防护服和手套。

　　6、确保手套和表面已进行消毒。

　　包装内容

　　1个包装盒内含有1瓶冻干粉和1瓶静脉输注溶液稳定剂，请勿使用静脉输注溶液稳定剂来复溶本品冻干粉，静脉输注溶液稳定剂随本品包装提供，在加入本品复溶溶液前，其可包被在静脉输液袋内表面，从而防止贝林妥欧单抗附着至静脉输液袋和输液管道上。

　　不相容性信息

　　①本品与邻苯二甲酸二乙酯 (DEHP) 不相容，因为可能形成颗粒，导致溶液浑浊。

　　②使用不含邻苯二甲酸二乙酯 (DEHP)的PVC或聚烯烃，或者使用乙酸乙烯酯 (EVA) 输液袋/泵设备。

　　③使用不含邻苯二甲酸二乙酯 (DEHP)的PVC或聚烯烃，或者使用乙酸乙烯酯 (EVA) 静脉输液管道设备。

　　配制、复溶和给药

　　请使用不含防腐剂的无菌注射用水复溶本品，请勿使用静脉输注溶液稳定剂复溶本品，只能使用配制好的输注用溶液进行输液管道排气，请勿使用 0.9%氯化钠注射液进行输液管道排气。

　　复溶

　　1、加入 3 mL 不含防腐剂的无菌注射用水，通过沿西林瓶壁注入注射用水，而不是直接注入冻干粉末上(获得的最终本品浓度为 12.5 μg/mL)，请勿使用静脉输注溶液稳定剂复溶本品冻干粉。

　　2、轻轻旋转内容物，避免产生过多泡沫，请勿摇晃。

　　3、在复溶过程中以及输注前，目视检查复溶液，观察是否出现颗粒物质和变色，得到的溶液应为澄清至稍微乳白色，无色至浅黄色，如果溶液浑浊或出现沉淀，请勿使用。

　　配制

　　仔细核对每个输液袋的处方剂量和输注持续时间，为尽量减少用药错误，使用表 3 至表 4 中所述的特定体积来配制本品输液袋。

　　表3适用于体重≥45 kg的患者，表4适用于体重<45 kg的患者。

　　1、在无菌条件下，将 270 mL 0.9%氯化钠注射液添加到静脉输液袋中。

　　2、在无菌条件下，将 5.5 mL 静脉输注溶液稳定剂转移到含 0.9%氯化钠注射液的静脉输注输液袋中，轻轻混合输液袋中的内容物，以避免泡沫形成，丢弃含剩余静脉输注溶液稳定剂的西林瓶。

　　3、在无菌条件下，将所需体积的本品复溶后的溶液转移到含 0.9%氯化钠注射液和静脉输注溶液稳定剂的输液袋中，轻轻混合输液袋中的内容物，以避免泡沫形成，按当地要求处理剩余的贝林妥欧单抗复溶溶液。

　　①对于体重大于或等于 45 kg 的患者，复溶后的具体体积请参见表 3。

　　②对于体重小于 45 kg 的患者(根据体表面积计算剂量)，复溶后的具体体积请参见表 4。

　　③请丢弃西林瓶中剩余的本品。

　　4、在无菌条件下，将配有无菌的 0.2 微米串联过滤器的静脉输液管道连接至输液袋，确保静脉输液管道与输液泵兼容。

　　5、只能使用配制好的输注用溶液进行输液管道排气。

　　6、如果不立即使用，应冷藏储存在 2°C 至 8°C 环境下。

　　给药

　　1、使用输液泵，以恒定流速，通过连续静脉输注给药，应使用可编程、可锁定、 非弹性并带有警报功能的输液泵。

　　2、配制好的输液袋室温条件下应在24小时内输注完毕。

　　3、起始体积(270 mL)大于将给予患者的体积(240 mL)，是考虑到静脉输液管道排气的需要，并确保患者将接受完整的给药剂量。

　　4、根据配制好的输液袋上药房标签上的说明，以10 mL/小时的恒定输注速率在24 小时内完成输注。

　　5、配制好的本品溶液必须使用配有无菌、无热原、低蛋白结合的 0.2 微米串联过滤器的静脉输液管给药。

　　6、重要提示：请勿冲洗输液管或静脉导管，尤其是更换输液袋时，在更换输液袋或输注完成时冲洗会导致用药过量及其并发症，当通过多腔静脉导管给药时，本品溶液应通过专用管腔输注。

　　7、在输注结束时，静脉输液袋和输液管道中任何未使用的本品溶液均应根据当地要求进行处理。

　　储存要求

　　表5提供了复溶后的本品西林瓶和配制好的输液袋的储存时间，本品冻干粉和静脉输注溶液稳定剂西林瓶在室温下在原包装中最多避光储存8小时。

　　常见的不良反应包括细胞因子释放综合征、神经系统毒性、感染、肿瘤溶解综合征、中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症、对驾驶和使用机械能力的影响、肝酶升高、胰腺炎、白质脑病。

　　细胞因子释放综合征(CRS)

　　监测患者是否出现这些事件的体征或症状，建议接受本品治疗的门诊患者如果发生与细胞因子释放综 合征有关的体征和症状，应联系其医护人员，如果发生严重细胞因子释放综合征，暂停本品治疗直至 细胞因子释放综合征消退，如果发生危及生命的细胞因子释放综合征，永久终止本品治疗，针对发生严重或危及生命的细胞因子释放综合征，给予皮质类固醇治疗。

　　神经系统毒性

　　应监测接受本品治疗的患者是否出现神经系统毒性的体征或症状，建议接受本品治疗的门诊患者如果发生神经系统毒性的体征或症状，应联系其医护人员，根据建议暂停或终止本品治疗。

　　感染

　　在合适的情况下，可以使用预防性抗生素并在本品治疗期间进行适当的监测，应监测患者是否出现感染的症状和体征，并适当治疗。

　　肿瘤溶解综合征(TLS)

　　本品治疗期间应当采取适当的预防措施，包括治疗前非毒性的细胞减少治疗和治疗时补液，以防止肿瘤溶解综合征发生，应当监测患者的肿瘤溶解综合征症状与体征，如有需要可暂停或停止使用本品以应对此类不良事件。

　　中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症

　　本品输注期间应监测相应的实验室参数(包括但不限于白细胞计数和中性粒细胞绝对计数)，如果出现长期中性粒细胞减少症，应暂停使用本品。

　　对驾驶和使用机械能力的影响

　　由于本品可能会引起包括惊厥在内的神经系统不良事件，接受本品治疗的患者有可能会发生意识丧失，建议患者在本品给药期间避免驾驶和从事危险职业或活动，例如操作重型或具有潜在危险的机械。

　　肝酶升高

　　在本品治疗开始前和治疗过程中应监测丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 和总胆红素，如果转氨酶升高至正常上限的 5 倍以上或总胆红素升高至正常上限的 3 倍以上，应暂停本品治疗。

　　胰腺炎

　　应对发生胰腺炎体征和症状的患者进行评价，针对胰腺炎的管理可能需要暂时中断或终止本品和地塞米松治疗。

　　白质脑病

　　在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中已观察到提示白质脑病的头颅磁共振成像 (MRI) 改变，尤其是对于曾接受头颅放疗和抗白血病化疗(包括全身性高剂量甲氨蝶呤或鞘内注射阿糖胞苷)的患者，这些影像学改变的临床意义尚不明确。

　　配制和给药错误

　　贝林妥欧单抗治疗中已有配制和给药错误事件发生，应当严格遵守药物配制(包括混合)和给药说明，以尽量避免用药错误。

　　免疫接种

　　尚未对贝林妥欧单抗治疗期间或之后活病毒疫苗接种的安全性进行研究，不建议在本品治疗开始前至少 2 周、治疗期间以及最后 1 个本品周期治疗后免疫功能恢复之前接种活病毒疫苗。

　　胚胎-胎儿毒性

　　根据其作用机制，贝林妥欧单抗在用于孕妇时可能会导致包括 B 细胞淋巴细胞减少症在内的胎儿损害，告知孕妇本品对胎儿的潜在风险，且建议患者在接受本品治疗期间和治疗后至少48小时内不要进行母乳喂养，建议育龄女性在本品治疗期间和最后 1 次本品给药后至少 48 小时内采取有效的避孕措施。

　　(以上资料均参考自贝林妥欧单抗说明书中文版 2022.04)

　　治疗成人和儿童复发或难治性 CD19 阳性的前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病

　　贝林妥欧单抗开始治疗时导致的细胞因子短暂释放可能会抑制 CYP450 酶，在合并使用 CYP450 底物(尤其是具有狭窄治疗指数的 CYP450 底物)的患者中，第 1 周期前 9 日和第 2 周期前 2 日发生药物–药物相互作用的风险最高，应当监测这些患者中的毒性(例如华法林)或药物浓度(例如环孢霉素)，如有需要，应调整合并用药的剂量