恩沙替尼 Ensartinib 贝美纳

　　适应症

　　本品单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的治疗。

　　用法用量

　　ALK 检测

　　本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。

　　剂量及给药方法

　　本品的推荐剂量为每日一次，每次225mg，每天在同一时间口服给药，空腹或与食物同 服。 如果观察到临床获益，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 如果漏服本品1次，且距下次服药时间间隔12小时以上时，患者应补服漏服的剂量。若 治疗期间发生呕吐，患者不应服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。 剂量调整 如果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE，第4.03 版) 规定的严重程度为3级或4级的不良事件，需按表1方法调整剂量，本品的起始剂量为225mg 每日一次;首次减量至200mg每日一次;第二次减量至150mg每日一次：

　　剂量减少指南参见表1。

　　特殊人群

　　无需因患者年龄、体重、性别和吸烟状态进行剂量调整。

　　肝功能损害

　　轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有 效性尚不明确。中重度肝功能损害患者建议在医师指导下谨慎使用本品。

　　肾功能损害

　　轻度肾功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肾功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度或终末期肾功能损害的患者建议在医师指导下谨慎使用本品。

　　不良反应

　　恩沙替尼的安全性数据来自于5项临床研究的安全性数据汇总，总计有506例晚期 NSCLC患者接受本品治疗，其中有460例患者暴露于225mg(每天一次)剂量水平。

　　在460例患者中，不良反应导致18.7%的患者暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应(≥1%)为皮疹、 瘙痒症、其他皮肤及皮下组织类疾病、水肿、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高和恶心;

　　12.4%的患者因不良反应而减量，导致减量的不良反应(≥1%)为皮疹、瘙痒症、丙氨酸氨基转移酶升高和水肿;

　　4.4%(20例)的患者因不良反应而永久停药。

　　禁忌

　　对本品活性成份或任何一种辅料过敏者。

　　贮存方法

　　遮光，密封，25℃以下保存。请将本品置于儿童不能触及的地方。

　　适用人群

　　适用于成人患者;需避孕;妊娠、哺乳期慎用。

　　药物相互作用

　　CYP3A4 强抑制剂

　　目前本品尚未进行正式的药物相互作用研究。

　　体外试验表明本品的代谢主要可能由 CYP3A4 介导。与 CYP3A4 强抑制剂联合使用可能会导致本品血药浓度升高。治疗期间应慎用对CYP3A4 酶有强抑制作用的药物(如克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂)。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。

　　P-gp 抑制剂

　　体外试验表明本品可能是 P-糖蛋白(P-gp)的底物。与 P-gp 抑制剂联合使用可能会导致本品血药浓度升高。治疗期间应慎用对 P-gp 有抑制作用的药物(如胺碘酮、克拉霉素、伊曲康唑、奎尼丁、利托那韦等)。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。

　　CYP3A4 强诱导剂和 P-gp 诱导剂

　　与 CYP3A4 强诱导剂或P-gp诱导剂联合使用可能会导致本品血药浓度降低。治疗期间应慎用对 CYP3A4 酶有强诱导作用或对P-gp有诱导作用的药物(如卡马西平、苯妥英钠、利福平、圣约翰草等)。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。 其他体外试验表明恩沙替尼对主要CYP 酶均基本无抑制作用和诱导作用，但 1μM 及 10μM 浓度的 M465(恩沙替尼的主要非活性代谢产物)对CYP2B6和CYP3A4有诱导作用。人体内母药恩沙替尼和 M465 的峰浓度水平相当，225mg 剂量下人体达稳态后恩沙替尼的几何平均峰浓度为435ng/mL，结合 M465 的人血浆蛋白结合率(97.8%)，预计 M465 最高游离浓度约为9.5 ng/mL，这一浓度低于酶诱导试验受试浓度 0.1 μM 对应的浓度(46.5 ng/mL)， 因此如果以游离浓度计，在人体225mg 剂量下对应的游离M465 浓度达不到产生CYP 酶诱导作用所需的浓度。因此临床上本品与CYP2B6和CYP3A4的底物联合使用时，发生相互作用的风险较小。

　　有效期

　　24个月

　　剂型

　　胶囊剂

　　生产厂家

　　中国贝达

　　成分

　　本品主要成份为盐酸恩沙替尼。

　　化学名称：6-氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-N-{4-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪- 1-羰基]苯基}哒嗪-3-甲酰胺二盐酸盐二水合物(1 : 2 : 2)

　　化学结构式：

　　分子式：C26H27Cl2FN6O3·2HCl·2H2O

　　分子量：670.40

　　性状

　　本品内容物为白色或类白色粉末

　　注意事项

　　肝毒性

　　接受本品治疗的患者可发生药物诱导的肝毒性。本品应尽量避免与其他已知可影响肝酶代谢的药物(例如，克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、阿扎那韦、茚地那韦等CYP3A4强抑制剂，和利福平、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、利福布汀等CYP3A4强诱导剂)联用。患者开始治疗前应进行肝功能检测(包括ALT、AST 和总胆红素)，之后每月检测一次。出现转氨酶和/或胆红素升高的患者应在医师的指导下调整监测频率，肝酶(ALT/AST)升高>5 倍和/或胆红素>3倍正常上限的患者，医师应对其进行更频繁的监测，并及时给予对症治疗。发生肝毒性的患者，应根据具体的肝酶和胆红素升高的情况，进行剂量调整(参照表1)。

　　皮肤毒性

　　接受本品治疗的患者可发生皮疹等皮肤毒性。当皮肤损害发生后，首先确定病变程度，然后依照严重程度进行逐级处理。在医师指导下，轻中度皮肤毒性可能毋需任何形式的干预，亦可局部使用外用激素类药物，合并感染可外用抗生素药物。3级及以上皮肤毒性除外用激素治疗外，必要时可口服激素治疗。发生皮肤毒性的患者，应基于严重程度，进行剂量调整(参照表1)。

　　胃肠道不良反应

　　接受本品治疗的患者可发生重度胃肠道毒性。患者在服药前不需使用预防性止吐药。建 议发生3级及以上胃肠道不良反应的患者及时就医，并在医生的指导下接受标准监测和止泻、止吐及补液等支持治疗。发生严重呕吐和/或腹泻的患者应监测电解质水平，并根据患者脱 水情况考虑补液处理。发生胃肠道不良反应的患者，应基于严重程度，进行剂量调整(参照表1)。

　　肾毒性

　　接受本品治疗的患者可发生肾毒性。推荐患者在基线和盐酸恩沙替尼胶囊治疗期间每1- 2月监测血肌酐、肌酐清除率等肾功能指标，有肾功能损害危险因素或既往史的患者可缩短监测周期。尚无足够的信息可以描述中度或重度肾功能不全的患者继续使用恩沙替尼的风险，中度或重度肾功能不全的患者应在医师指导下慎用本品。发生肾毒性的患者，应基于严重程度，进行剂量调整(参照表1)。

　　间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎

　　对于用药过程中出现提示ILD/非感染性肺炎的肺部症状急性发作和/或不明原因加重的患者(如呼吸困难，可伴有咳嗽和低热，X 线胸片示弥漫阴影，低氧血症)，应直接就医，以排除是否为ILD。在查找病因期间，应暂停使用本品，根据症状体征考虑吸氧、抗炎和抗生素等支持对症治疗。如果确诊为ILD，则应永久停用本品。

　　心动过缓

　　本品应尽量避免与其他已知可致心动过缓的药物(例如，β -受体阻滞剂、非二氢吡啶类 钙拮抗剂、可乐定及地高辛)联用。治疗期间应定期监测心率及血压。如心动过缓具有临床症状，应暂停本品直至恢复至无症状性心动过缓或心率≥60 bpm，并降低本品的剂量。如发生危及生命的心动过缓且未发现可致心动过缓的合并用药，应永久终止本品并立即就医;如存在已知可致心动过缓或低血压的合并用药，则暂停本品直至恢复至无症状性心动过缓或心率≥60 bpm，如合并用药能够调整或终止，则在恢复至无症状性心动过缓或心率≥60 bpm 后， 按表1所示，以下调的剂量重新开始服用本品并密切监测。

　　眼部疾病

　　接受本品治疗的患者可发生视觉损害、干眼症、闪光幻觉、眼痛、眼肿和眼充血等眼部疾病。新发眼部疾病应在医生的指导下进行眼科评估，包括但不限于最佳矫正视力、视网膜照相、视野、光学相干断层扫描(OCT)和其他适当的评估。尚无足够的信息可以描述严重视力疾病患者继续使用恩沙替尼的风险。如果眼部疾病持续出现或加重，应于眼科就诊检查。 发生眼部疾病的患者，应根据严重程度进行剂量调整(参照表1)。

　　神经系统影响

　　接受本品治疗的患者可发生味觉障碍、头痛、头晕等神经系统疾病(见【不良反应】)。 如果神经系统症状持续出现或加剧，建议患者及时就医，在医生的指导下接受相关检查及治 疗。发生神经系统不良反应的患者，应基于严重程度，进行剂量调整(参照表1)。

　　对驾驶和机器操作能力的影响

　　本品对驾驶及机器操作的影响轻微。但患者在治疗期间应谨慎驾驶或操作机器，因为患者可能出现疲劳或视觉障碍。

　　(以上信息来自于中国药监局药品说明书 2021.5版本)

ALK 检测

　　本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。

　　剂量及给药方法

　　本品的推荐剂量为每日一次，每次225mg，每天在同一时间口服给药，空腹或与食物同 服。 如果观察到临床获益，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 如果漏服本品1次，且距下次服药时间间隔12小时以上时，患者应补服漏服的剂量。若 治疗期间发生呕吐，患者不应服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。 剂量调整 如果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE，第4.03 版) 规定的严重程度为3级或4级的不良事件，需按表1方法调整剂量，本品的起始剂量为225mg 每日一次;首次减量至200mg每日一次;第二次减量至150mg每日一次：

　　剂量减少指南参见表1。

　　特殊人群

　　无需因患者年龄、体重、性别和吸烟状态进行剂量调整。

　　肝功能损害

　　轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有 效性尚不明确。中重度肝功能损害患者建议在医师指导下谨慎使用本品。

　　肾功能损害

　　轻度肾功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肾功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度或终末期肾功能损害的患者建议在医师指导下谨慎使用本品。

　　恩沙替尼的安全性数据来自于5项临床研究的安全性数据汇总，总计有506例晚期 NSCLC患者接受本品治疗，其中有460例患者暴露于225mg(每天一次)剂量水平。

　　在460例患者中，不良反应导致18.7%的患者暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应(≥1%)为皮疹、 瘙痒症、其他皮肤及皮下组织类疾病、水肿、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高和恶心;

　　12.4%的患者因不良反应而减量，导致减量的不良反应(≥1%)为皮疹、瘙痒症、丙氨酸氨基转移酶升高和水肿;

　　4.4%(20例)的患者因不良反应而永久停药。

　　肝毒性

　　接受本品治疗的患者可发生药物诱导的肝毒性。本品应尽量避免与其他已知可影响肝酶代谢的药物(例如，克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、阿扎那韦、茚地那韦等CYP3A4强抑制剂，和利福平、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、利福布汀等CYP3A4强诱导剂)联用。患者开始治疗前应进行肝功能检测(包括ALT、AST 和总胆红素)，之后每月检测一次。出现转氨酶和/或胆红素升高的患者应在医师的指导下调整监测频率，肝酶(ALT/AST)升高>5 倍和/或胆红素>3倍正常上限的患者，医师应对其进行更频繁的监测，并及时给予对症治疗。发生肝毒性的患者，应根据具体的肝酶和胆红素升高的情况，进行剂量调整(参照表1)。

　　皮肤毒性

　　接受本品治疗的患者可发生皮疹等皮肤毒性。当皮肤损害发生后，首先确定病变程度，然后依照严重程度进行逐级处理。在医师指导下，轻中度皮肤毒性可能毋需任何形式的干预，亦可局部使用外用激素类药物，合并感染可外用抗生素药物。3级及以上皮肤毒性除外用激素治疗外，必要时可口服激素治疗。发生皮肤毒性的患者，应基于严重程度，进行剂量调整(参照表1)。

　　胃肠道不良反应

　　接受本品治疗的患者可发生重度胃肠道毒性。患者在服药前不需使用预防性止吐药。建 议发生3级及以上胃肠道不良反应的患者及时就医，并在医生的指导下接受标准监测和止泻、止吐及补液等支持治疗。发生严重呕吐和/或腹泻的患者应监测电解质水平，并根据患者脱 水情况考虑补液处理。发生胃肠道不良反应的患者，应基于严重程度，进行剂量调整(参照表1)。

　　肾毒性

　　接受本品治疗的患者可发生肾毒性。推荐患者在基线和盐酸恩沙替尼胶囊治疗期间每1- 2月监测血肌酐、肌酐清除率等肾功能指标，有肾功能损害危险因素或既往史的患者可缩短监测周期。尚无足够的信息可以描述中度或重度肾功能不全的患者继续使用恩沙替尼的风险，中度或重度肾功能不全的患者应在医师指导下慎用本品。发生肾毒性的患者，应基于严重程度，进行剂量调整(参照表1)。

　　间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎

　　对于用药过程中出现提示ILD/非感染性肺炎的肺部症状急性发作和/或不明原因加重的患者(如呼吸困难，可伴有咳嗽和低热，X 线胸片示弥漫阴影，低氧血症)，应直接就医，以排除是否为ILD。在查找病因期间，应暂停使用本品，根据症状体征考虑吸氧、抗炎和抗生素等支持对症治疗。如果确诊为ILD，则应永久停用本品。

　　心动过缓

　　本品应尽量避免与其他已知可致心动过缓的药物(例如，β -受体阻滞剂、非二氢吡啶类 钙拮抗剂、可乐定及地高辛)联用。治疗期间应定期监测心率及血压。如心动过缓具有临床症状，应暂停本品直至恢复至无症状性心动过缓或心率≥60 bpm，并降低本品的剂量。如发生危及生命的心动过缓且未发现可致心动过缓的合并用药，应永久终止本品并立即就医;如存在已知可致心动过缓或低血压的合并用药，则暂停本品直至恢复至无症状性心动过缓或心率≥60 bpm，如合并用药能够调整或终止，则在恢复至无症状性心动过缓或心率≥60 bpm 后， 按表1所示，以下调的剂量重新开始服用本品并密切监测。

　　眼部疾病

　　接受本品治疗的患者可发生视觉损害、干眼症、闪光幻觉、眼痛、眼肿和眼充血等眼部疾病。新发眼部疾病应在医生的指导下进行眼科评估，包括但不限于最佳矫正视力、视网膜照相、视野、光学相干断层扫描(OCT)和其他适当的评估。尚无足够的信息可以描述严重视力疾病患者继续使用恩沙替尼的风险。如果眼部疾病持续出现或加重，应于眼科就诊检查。 发生眼部疾病的患者，应根据严重程度进行剂量调整(参照表1)。

　　神经系统影响

　　接受本品治疗的患者可发生味觉障碍、头痛、头晕等神经系统疾病(见【不良反应】)。 如果神经系统症状持续出现或加剧，建议患者及时就医，在医生的指导下接受相关检查及治 疗。发生神经系统不良反应的患者，应基于严重程度，进行剂量调整(参照表1)。

　　对驾驶和机器操作能力的影响

　　本品对驾驶及机器操作的影响轻微。但患者在治疗期间应谨慎驾驶或操作机器，因为患者可能出现疲劳或视觉障碍。

　　(以上信息来自于中国药监局药品说明书 2021.5版本)

　　本品单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的治疗。

　　CYP3A4 强抑制剂

　　目前本品尚未进行正式的药物相互作用研究。

　　体外试验表明本品的代谢主要可能由 CYP3A4 介导。与 CYP3A4 强抑制剂联合使用可能会导致本品血药浓度升高。治疗期间应慎用对CYP3A4 酶有强抑制作用的药物(如克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂)。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。

　　P-gp 抑制剂

　　体外试验表明本品可能是 P-糖蛋白(P-gp)的底物。与 P-gp 抑制剂联合使用可能会导致本品血药浓度升高。治疗期间应慎用对 P-gp 有抑制作用的药物(如胺碘酮、克拉霉素、伊曲康唑、奎尼丁、利托那韦等)。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。

　　CYP3A4 强诱导剂和 P-gp 诱导剂

　　与 CYP3A4 强诱导剂或P-gp诱导剂联合使用可能会导致本品血药浓度降低。治疗期间应慎用对 CYP3A4 酶有强诱导作用或对P-gp有诱导作用的药物(如卡马西平、苯妥英钠、利福平、圣约翰草等)。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。 其他体外试验表明恩沙替尼对主要CYP 酶均基本无抑制作用和诱导作用，但 1μM 及 10μM 浓度的 M465(恩沙替尼的主要非活性代谢产物)对CYP2B6和CYP3A4有诱导作用。人体内母药恩沙替尼和 M465 的峰浓度水平相当，225mg 剂量下人体达稳态后恩沙替尼的几何平均峰浓度为435ng/mL，结合 M465 的人血浆蛋白结合率(97.8%)，预计 M465 最高游离浓度约为9.5 ng/mL，这一浓度低于酶诱导试验受试浓度 0.1 μM 对应的浓度(46.5 ng/mL)， 因此如果以游离浓度计，在人体225mg 剂量下对应的游离M465 浓度达不到产生CYP 酶诱导作用所需的浓度。因此临床上本品与CYP2B6和CYP3A4的底物联合使用时，发生相互作用的风险较小。