依维替尼

　　适应症

　　Tibsovo是一种异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)抑制剂，用于治疗具有IDH1突变的急性髓系白血病(AML)下列患者：(1)新诊断的年龄≥75岁或因合并症不能使用强化诱导化疗的成人患者。

　　(2)复发性或难治性AML成人患者。

　　用法用量

　　1、TIBSOVO的推荐剂量是每天口服一次，每次500毫克，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　2、TIBSOVO可与食物一同服用，也可单独服用。

　　3、不要将TIBSOVO与高脂肪膳食一起服用，因为这会导致艾伏尼布浓度增加。

　　4、不要劈开或压碎TIBSOVO片。

　　每天应在同一时间口服TIBSOVO片。

　　5、如果服药后呕吐，不要补服，等到第二天按原计划服药。

　　6、如果漏服或没有在规定时间服药，应尽快服药，但要在原定下一次服药前至少12个小时，第二天恢复原本服药时间。

　　2次服药间隔不能少于12小时。

　　7、急性髓系白血病患者

　　8、对于没有出现疾病进展或不可接受毒性的患者，至少治疗6个月，给临床反应留出时间。

　　9、有严重肾脏或严重肝脏损害并发症的患者：

　　尚未对预先存在严重肾脏或肝脏损伤的患者进行TIBSOVO治疗的研究。

　　对于预先存在严重肾脏或肝脏损伤的患者，在开始使用TIBSOVO治疗之前，应考虑风险和潜在获益。

　　10、毒性的监测和剂量调整：

　　在开始治疗前测量心电图(ECG)。

　　在治疗的前3周，至少每周测量一次心电图，之后，在治疗期间，至少每月测量一次。

　　及时处理任何异常情况。

　　11、根据毒性情况，中断用药或减少剂量。

　　剂量调整指南见表1。

　　表1：TIBSOVO的剂量调整推荐

　　不良反应建议

　　·分化综合征·如果疑似分化综合征，应给予全身性皮质激素并启动血流动力学监测，直到症状消失，至少持续3天。

　　·如果开始使用全身皮质类固醇后，严重体征和/或症状持续超过48小时，则中断TIBSOVO。

　　·当体征和症状改善到2级*或以下时，恢复服用TIBSOVO。

　　·非感染性白细胞增多(白细胞[WBC]计数大于25 x 109/L或总WBC比基线绝对增加大于15 × 109/L)·按照标准机构实践，使用羟基脲进行治疗，如果临床需要，则进行白细胞去除术。

　　·只有在白细胞增多症改善或消失后才可减少羟基脲。

　　·如果羟基脲没能改善白细胞增多症，则中断TIBSOVO，在解决白细胞增多症后，恢复每日500mg的TIBSOVO。

　　·QTc间隔大于480毫秒至500毫秒·根据临床指示，监测和补充电解质水平。

　　·审查和调整具有已知QTc间期延长效应的联合用药。

　　·中断TIBSOVO

　　·QTc间隔恢复到≤480msec后，重新服用TIBSOVO，每次500mg，每天一次。

　　·QTc延长解决后，在两周内，至少每周进行一次心电图检查。

　　·QTc间隔大于500毫秒·根据临床指示，监测和补充电解质水平。

　　·审查和调整具有已知QTc间期延长效应的联合用药。

　　·中断TIBSOVO。

　　·当QTc间隔恢复到基线30毫秒内或≤480毫秒时，恢复TIBSOVO，剂量减少到250mg，每日一次。

　　·QTc延长解决后，在两周内，至少每周进行一次心电图检查。

　　·如果能够确定QTc延长另有病因，则可以考虑将TIPSOVO的剂量重新上调到每天500mg。

　　·伴随危及生命心律失常体征/症状的QTc间隔延长·永久停止TIBSOVO。

　　·格林-巴利综合征·永久停止TIBSOVO。

　　·其他3级*不良反应AML：

　　·中断TIBSOVO直到毒性降到2级或更低。

　　·恢复TIBSOVO，每次250 mg，每日1次;如果毒性降至1级或更低，可增加至500mg，每日一次。

　　·如果3级或以上毒性复发，则停止 TIBSOVO。

　　胆管癌：

　　·中断TIBSOVO，直到毒性降低到1级或以下，或基线水平，然后恢复每天500 mg(3级毒性)或250 mg(4级毒性)。

　　·如果3级毒性复发(第2次)，则减少TIBSOVO剂量至每日250mg，直到毒性消退后恢复每日500 mg。

　　·如果3级毒性复发(第3次)，或4级毒性复发，则停止TIBSOVO。

　　* 1级为轻度，2级为中度，3级为严重，4级为危及生命。

　　12、急性髓系白血病患者：

　　在开始TIBSOVO治疗前，评估血液计数和血液化学，治疗第一个月至少每周一次，第二个月至少两周一次，治疗期间至少每月一次。

　　在治疗的第一个月，每周监测血肌酸磷酸激酶。

　　13、联合强效CYP3A4抑制剂时的剂量调整：

　　如果必须联合服用强效CYP3A4抑制剂，则将TIBSOVO剂量减少至250 mg，每天一次。

　　如果停用该强效抑制剂，则增加TIBSOVO剂量(在至少5个该强效CYP3A4抑制剂半衰期后)至推荐剂量500 mg，每天一次。

　　不良反应

　　最常见的不良反应(≥20%)是疲劳，白细胞增多，关节痛，腹泻，呼吸困难，水肿，恶心，粘膜炎，心电图QT延长，皮疹，发热，咳嗽和便秘。

　　最常见的实验室检查异常(≥20%)有血红蛋白减少，钙减少，钠减少，镁减少，尿酸升高，钾减少，碱性磷酸酶升高，天冬氨酸氨基转移酶升高，磷酸盐减少，肌酐升高。

　　贮存方法

　　储存在20°C至25°C(68°F至77°F); 允许的偏差在15°C至30°C(59°F至86°F)之间

　　药物相互作用

　　强或中等CYP3A4抑制剂：使用强CYP3A4抑制剂降低TIBSOVO剂量。

　　监测患者QTcinterval延长的风险增加。

　　强大的CYP3A4诱导剂：避免与TIBSOVO同时使用。

　　敏感的CYP3A4底物：避免与TIBSOVO同时使用。

　　QTc延长药物：避免与TIBSOVO同时使用。

　　如果共同给药是不可避免的，监测患者QTcinterval延长的风险增加。

　　有效期

　　24个月

　　剂型

　　片剂

　　生产厂家

　　中国基石药业

　　性状

　　片剂

　　注意事项

　　急性髓系白血病的分化综合征：在临床试验中，25%(7/28)的初诊AML患者和19%(34/179)的复发性或难治性AML患者在TIBSOVO治疗后出现了分化综合征。

　　分化综合征与骨髓细胞的快速增殖和分化有关，如果不进行治疗，可能会危及生命。

　　TIBSOVO治疗患者的分化综合征的症状包括：非感染性白细胞增多、外周水肿、发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、肺炎、心包积液、皮疹、液体超载、肿瘤溶解综合征和肌酐升高。

　　7例出现分化综合征的初诊AML患者中，有6例(86%)痊愈。

　　34例出现分化综合征的复发或难治性AML患者中，有27例(79%)经治疗或TIBSOVO中断后痊愈。

　　开始使用TIBSOVO后，最早1天，最迟3个月，就可能会发生分化综合征，可以伴或不伴白细胞增多症。

　　如果疑似发生分化综合征，则每12小时静脉注射地塞米松10mg(或等效剂量的替代口服或静脉皮质类固醇)，并监测血流动力学，直到病情改善。

　　如果观察到伴随非感染性白细胞增多症，则根据临床需要，使用羟基脲或白细胞清除术治疗。

　　症状缓解后，减少皮质类固醇和羟基脲，并使用皮质类固醇至少3天。

　　过早停用皮质类固醇和/或羟基脲治疗可能会导致分化综合征症状复发。

　　如果严重的体征和/或症状在开始使用皮质类固醇后持续超过48小时，则需中断TIBSOVO，直到体征和症状减轻。

　　QTc间隔延长：接受TIBSOVO治疗的患者可能会发生QT(QTc)延长和室性心律失常。

　　临床试验(AG120-C-001)显示，在258名接受TIBSOVO治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，9%的患者QTc间隔大于500毫秒，14%的患者QTc比基线时增加60毫秒以上。

　　1名患者因TIBSOVO发生室颤。

　　该临床试验排除了基线QTc≥450毫秒的患者(除非是由于预先存在的束支阻滞)和有长QT综合征史或未控制或严重心血管疾病史的患者。

　　临床试验(研究AG120-C-005)显示，在使用TIBSOVO治疗的123例胆管癌患者中，有2%的患者QTc间隔大于500毫秒，5%的患者QTc较基线升高60毫秒以上。

　　该临床试验排除了心率校正QT间期(QTcF)≥450毫秒或存在增加QT延长或心律失常事件风险的其他因素(如心力衰竭、低血钾、长QT间期综合征家族史)的患者。

　　TIBSOVO与已知可延长QTc间隔的药物(如抗心律失常药、氟喹诺酮类、三唑类抗真菌药、5-HT3受体拮抗剂)和CYP3A4抑制剂同时使用时，可能会增加QTc间隔延长的风险。

　　进行心电图(ECG)和电解质的监测。

　　对于先天性长QTc综合征、充血性心力衰竭、电解质异常或正在服用会延长QTc间隔的药物的患者，可能需要进行更频繁的监测。

　　如果QTc增加到480-500毫秒，则中断TIBSOVO。

　　如果QTc增加到500毫秒以上，则中断和减少TIBSOVO剂量。

　　对于出现QTc间期延长并伴有危及生命的心律失常体征或症状的患者，则需永久停用TIBSOVO。

　　格林-巴利综合征：接受TIBSOVO治疗的患者可能会出现格林-巴利综合征。

　　在AG120-C-001研究中，<1%(2/258)的接受TIBSOVO治疗的患者出现了格林-巴利综合征。

　　监测服用TIBSOVO的患者是否出现运动和/或感觉神经病变的新体征或症状，如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。

　　对诊断为格林-巴利综合征的患者永久停止使用TIBSOVO。

　　温馨提示

　　1.如果您发现该药品信息有任何错误，请联系我们修改，我们将热忱感谢您的批评指正!

　　2.本站所表达的任何关于疾病的建议都不应该被视为医生的建议或替代品，请咨询您的治疗医生了解更多细节。本站信息仅供参考!

用法用量

　　1、TIBSOVO的推荐剂量是每天口服一次，每次500毫克，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　2、TIBSOVO可与食物一同服用，也可单独服用。

　　3、不要将TIBSOVO与高脂肪膳食一起服用，因为这会导致艾伏尼布浓度增加。

　　4、不要劈开或压碎TIBSOVO片。

　　每天应在同一时间口服TIBSOVO片。

　　5、如果服药后呕吐，不要补服，等到第二天按原计划服药。

　　6、如果漏服或没有在规定时间服药，应尽快服药，但要在原定下一次服药前至少12个小时，第二天恢复原本服药时间。

　　2次服药间隔不能少于12小时。

　　7、急性髓系白血病患者

　　8、对于没有出现疾病进展或不可接受毒性的患者，至少治疗6个月，给临床反应留出时间。

　　9、有严重肾脏或严重肝脏损害并发症的患者：

　　尚未对预先存在严重肾脏或肝脏损伤的患者进行TIBSOVO治疗的研究。

　　对于预先存在严重肾脏或肝脏损伤的患者，在开始使用TIBSOVO治疗之前，应考虑风险和潜在获益。

　　10、毒性的监测和剂量调整：

　　在开始治疗前测量心电图(ECG)。

　　在治疗的前3周，至少每周测量一次心电图，之后，在治疗期间，至少每月测量一次。

　　及时处理任何异常情况。

　　11、根据毒性情况，中断用药或减少剂量。

　　剂量调整指南见表1。

　　表1：TIBSOVO的剂量调整推荐

　　不良反应建议

　　·分化综合征·如果疑似分化综合征，应给予全身性皮质激素并启动血流动力学监测，直到症状消失，至少持续3天。

　　·如果开始使用全身皮质类固醇后，严重体征和/或症状持续超过48小时，则中断TIBSOVO。

　　·当体征和症状改善到2级*或以下时，恢复服用TIBSOVO。

　　·非感染性白细胞增多(白细胞[WBC]计数大于25 x 109/L或总WBC比基线绝对增加大于15 × 109/L)·按照标准机构实践，使用羟基脲进行治疗，如果临床需要，则进行白细胞去除术。

　　·只有在白细胞增多症改善或消失后才可减少羟基脲。

　　·如果羟基脲没能改善白细胞增多症，则中断TIBSOVO，在解决白细胞增多症后，恢复每日500mg的TIBSOVO。

　　·QTc间隔大于480毫秒至500毫秒·根据临床指示，监测和补充电解质水平。

　　·审查和调整具有已知QTc间期延长效应的联合用药。

　　·中断TIBSOVO

　　·QTc间隔恢复到≤480msec后，重新服用TIBSOVO，每次500mg，每天一次。

　　·QTc延长解决后，在两周内，至少每周进行一次心电图检查。

　　·QTc间隔大于500毫秒·根据临床指示，监测和补充电解质水平。

　　·审查和调整具有已知QTc间期延长效应的联合用药。

　　·中断TIBSOVO。

　　·当QTc间隔恢复到基线30毫秒内或≤480毫秒时，恢复TIBSOVO，剂量减少到250mg，每日一次。

　　·QTc延长解决后，在两周内，至少每周进行一次心电图检查。

　　·如果能够确定QTc延长另有病因，则可以考虑将TIPSOVO的剂量重新上调到每天500mg。

　　·伴随危及生命心律失常体征/症状的QTc间隔延长·永久停止TIBSOVO。

　　·格林-巴利综合征·永久停止TIBSOVO。

　　·其他3级*不良反应AML：

　　·中断TIBSOVO直到毒性降到2级或更低。

　　·恢复TIBSOVO，每次250 mg，每日1次;如果毒性降至1级或更低，可增加至500mg，每日一次。

　　·如果3级或以上毒性复发，则停止 TIBSOVO。

　　胆管癌：

　　·中断TIBSOVO，直到毒性降低到1级或以下，或基线水平，然后恢复每天500 mg(3级毒性)或250 mg(4级毒性)。

　　·如果3级毒性复发(第2次)，则减少TIBSOVO剂量至每日250mg，直到毒性消退后恢复每日500 mg。

　　·如果3级毒性复发(第3次)，或4级毒性复发，则停止TIBSOVO。

　　* 1级为轻度，2级为中度，3级为严重，4级为危及生命。

　　12、急性髓系白血病患者：

　　在开始TIBSOVO治疗前，评估血液计数和血液化学，治疗第一个月至少每周一次，第二个月至少两周一次，治疗期间至少每月一次。

　　在治疗的第一个月，每周监测血肌酸磷酸激酶。

　　13、联合强效CYP3A4抑制剂时的剂量调整：

　　如果必须联合服用强效CYP3A4抑制剂，则将TIBSOVO剂量减少至250 mg，每天一次。

　　如果停用该强效抑制剂，则增加TIBSOVO剂量(在至少5个该强效CYP3A4抑制剂半衰期后)至推荐剂量500 mg，每天一次。

不良反应

　　最常见的不良反应(≥20%)是疲劳，白细胞增多，关节痛，腹泻，呼吸困难，水肿，恶心，粘膜炎，心电图QT延长，皮疹，发热，咳嗽和便秘。

　　最常见的实验室检查异常(≥20%)有血红蛋白减少，钙减少，钠减少，镁减少，尿酸升高，钾减少，碱性磷酸酶升高，天冬氨酸氨基转移酶升高，磷酸盐减少，肌酐升高。

注意事项

　　急性髓系白血病的分化综合征：在临床试验中，25%(7/28)的初诊AML患者和19%(34/179)的复发性或难治性AML患者在TIBSOVO治疗后出现了分化综合征。

　　分化综合征与骨髓细胞的快速增殖和分化有关，如果不进行治疗，可能会危及生命。

　　TIBSOVO治疗患者的分化综合征的症状包括：非感染性白细胞增多、外周水肿、发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、肺炎、心包积液、皮疹、液体超载、肿瘤溶解综合征和肌酐升高。

　　7例出现分化综合征的初诊AML患者中，有6例(86%)痊愈。

　　34例出现分化综合征的复发或难治性AML患者中，有27例(79%)经治疗或TIBSOVO中断后痊愈。

　　开始使用TIBSOVO后，最早1天，最迟3个月，就可能会发生分化综合征，可以伴或不伴白细胞增多症。

　　如果疑似发生分化综合征，则每12小时静脉注射地塞米松10mg(或等效剂量的替代口服或静脉皮质类固醇)，并监测血流动力学，直到病情改善。

　　如果观察到伴随非感染性白细胞增多症，则根据临床需要，使用羟基脲或白细胞清除术治疗。

　　症状缓解后，减少皮质类固醇和羟基脲，并使用皮质类固醇至少3天。

　　过早停用皮质类固醇和/或羟基脲治疗可能会导致分化综合征症状复发。

　　如果严重的体征和/或症状在开始使用皮质类固醇后持续超过48小时，则需中断TIBSOVO，直到体征和症状减轻。

　　QTc间隔延长：接受TIBSOVO治疗的患者可能会发生QT(QTc)延长和室性心律失常。

　　临床试验(AG120-C-001)显示，在258名接受TIBSOVO治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，9%的患者QTc间隔大于500毫秒，14%的患者QTc比基线时增加60毫秒以上。

　　1名患者因TIBSOVO发生室颤。

　　该临床试验排除了基线QTc≥450毫秒的患者(除非是由于预先存在的束支阻滞)和有长QT综合征史或未控制或严重心血管疾病史的患者。

　　临床试验(研究AG120-C-005)显示，在使用TIBSOVO治疗的123例胆管癌患者中，有2%的患者QTc间隔大于500毫秒，5%的患者QTc较基线升高60毫秒以上。

　　该临床试验排除了心率校正QT间期(QTcF)≥450毫秒或存在增加QT延长或心律失常事件风险的其他因素(如心力衰竭、低血钾、长QT间期综合征家族史)的患者。

　　TIBSOVO与已知可延长QTc间隔的药物(如抗心律失常药、氟喹诺酮类、三唑类抗真菌药、5-HT3受体拮抗剂)和CYP3A4抑制剂同时使用时，可能会增加QTc间隔延长的风险。

　　进行心电图(ECG)和电解质的监测。

　　对于先天性长QTc综合征、充血性心力衰竭、电解质异常或正在服用会延长QTc间隔的药物的患者，可能需要进行更频繁的监测。

　　如果QTc增加到480-500毫秒，则中断TIBSOVO。

　　如果QTc增加到500毫秒以上，则中断和减少TIBSOVO剂量。

　　对于出现QTc间期延长并伴有危及生命的心律失常体征或症状的患者，则需永久停用TIBSOVO。

　　格林-巴利综合征：接受TIBSOVO治疗的患者可能会出现格林-巴利综合征。

　　在AG120-C-001研究中，<1%(2/258)的接受TIBSOVO治疗的患者出现了格林-巴利综合征。

　　监测服用TIBSOVO的患者是否出现运动和/或感觉神经病变的新体征或症状，如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。

　　对诊断为格林-巴利综合征的患者永久停止使用TIBSOVO。

适应症

　　Tibsovo是一种异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)抑制剂，用于治疗具有IDH1突变的急性髓系白血病(AML)下列患者：(1)新诊断的年龄≥75岁或因合并症不能使用强化诱导化疗的成人患者。

　　(2)复发性或难治性AML成人患者。

药物相互作用

　　强或中等CYP3A4抑制剂：使用强CYP3A4抑制剂降低TIBSOVO剂量。

　　监测患者QTcinterval延长的风险增加。

　　强大的CYP3A4诱导剂：避免与TIBSOVO同时使用。

　　敏感的CYP3A4底物：避免与TIBSOVO同时使用。

　　QTc延长药物：避免与TIBSOVO同时使用。

　　如果共同给药是不可避免的，监测患者QTcinterval延长的风险增加。