培门冬酶

　　【药品名称】

　　通用名称: 培门冬酶注射液

　　英文名称: Pegaspargase Injection

　　【成分】

　　本品主要成份为培门冬酶，培门冬酶为左旋门冬酰胺酶与一定数量的活化态聚乙二醇(PEG)5000通过共价结合而制得的酶制剂。本品所用起始原料门冬酰胺酶生产菌为大肠杆菌(E.coli)。

　　【性状】 本品为无色澄明液体，微有乳光。

　　【适应症】

　　本品可用于儿童急性淋巴细胞白血病患者一线治疗。

　　与左旋门冬酰胺酶一样，本品一般被用于联合化疗，推荐与长春新碱，泼尼松和柔红霉素联合使用。本品目前尚无单药使用临床研究信息。

　　【规格】 5ml:3750IU、2ml:1500IU;

　　【用法用量】

　　用量：联合使用时，本品推荐剂量为2500IU/m2，肌肉注射，每14天给药一次。

　　用法：肌肉注射。在单一部位注射给药量应少于2ml;如需要使用的体积超过2ml，则应在多个部位注射。

　　使用注意：如果出现严重急性过敏反应，则需立即停止使用本品。给予抗组胺药物、肾上腺素、氧气和静脉内注射类固醇等救治措施。

　　只要溶液和容器许可，注射用药品都应该在使用前通过肉眼检查颗粒物质、混浊和变色。如发现溶液中有微粒、浑浊、污点，须扔掉该药品。

　　如果本品已经被冷结成冰、或室温放置了48小时以上、或振摇、或剧烈的搅动过，则不能再使用。

　　【不良反应】

　　因为临床试验在非同等条件下进行，以下临床试验观察到的不良反应发生率不能与其他临床试验不良反应发生率进行直接比较，而且也不能代表本品临床实际应用所观察的不良反应发生率。

　　国外临床研究经验

　　美国Enzon公司生产的Oncaspar也系左旋门冬酰胺酶经PEG修饰制得的酶制剂(所用起始原料门冬酰胺酶为Merk Sharp&Dohme公司生产，生产菌为大肠杆菌)。其临床试验中最常见的不良反应有过敏反应，高血糖症，胰腺炎，中枢神经系统(CNS)血栓，凝血功能异常，高胆红素血症，肝毒性和转氨酶升高。

　　急性淋巴细胞白血病的一线治疗

　　下列不良反应资料从Oncaspar 2项临床研究中获得，研究内容为标危的急性淋巴性白血病患者接受Oncaspar治疗，其中Oncaspar作为多药联用一线治疗方案中的一个组份。研究1是一个随机(1：1)，阳性药对照的研究，包括118例患者，平均年龄为4.7岁(1.1～9.9岁)，其中54%是男性，65%为白种人，14%为西班牙人种，8%为黑人，8%为亚洲人，6%为其他人种。研究1中59例患者随机分在不同的Oncaspar治疗组，48例(81%)接受3个剂量的Oncaspar，6例(10%)接受2个剂量，4名(7%)接受1个剂量，1例患者(2%)没有接受指定的治疗。

　　研究2是一个正在进行的多因素设计的临床研究，患者接受Oncaspar治疗，其中Oncaspar作为不同的多药联用一线治疗方案中的一个组份。总共2770名患者而获得中期安全性数据。受试者的中位年龄为4岁(1～10岁)，其中55%是男性，68%为白种人，18%为西班牙人种，4%为黑人，3%为亚洲人，7%为其他人种。每个试验设计中，Oncaspar的给药方案在不同治疗组有所不同，Oncaspar间歇给药时间最多达10个月。

　　【禁忌】

　　以下患者禁用：

　　1.对培门冬酶有严重过敏史患者。

　　2.既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现过严重血栓症者。

　　3.既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现胰腺炎患者。

　　4.既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现严重出血事件者。

　　【注意事项】

　　警告

　　本品必须在有肿瘤化疗经验以及对本品有使用经验的医生指导下进行治疗。应尽可能使用同一厂家生产的产品。如需更换，应慎重考虑不同产品之间可能存在的差异，请与企业联系，谨遵医嘱使用。

　　①过敏性反应和严重过敏反应

　　接受培门冬酶治疗的患者可能发生过敏反应和严重过敏反应;尤其有过左旋门冬酰胺酶过敏史的患者几率更高。给药后应在复苏装置及其他必备条件下(例如肾上腺素，氧气，静脉注射类固醇，抗组胺药)观察1小时以防发生过敏反应。患者发生严重急性过敏反应时应停止给药，给予抗组胺药物、肾上腺素、氧气和静脉内注射类固醇等救治措施。

　　②血栓严重血栓现象 包括矢状窦血栓可能发生在培门冬酶给药患者身上。发生时应停止使用该药。

　　③胰腺炎 给予培门冬酶可发生胰腺炎。可以腹部疼痛作为胰腺炎的征兆。发生时停止使用该药。

　　④葡萄糖耐量降低给予培门冬酶可发生葡萄糖耐量降低，且某些情况下是不可逆的。

　　⑤凝血障碍 给予培门冬酶的患者或可发生凝血酶原时间延长，部分凝血活酶时间延长，低纤维蛋白原血症等凝血相关现象。给药期及给药后应定期检测相关凝血参数是否超过基线。对于有急性凝血征兆的患者在给药前应用新鲜冷冻的血浆替代凝血因子。

　　⑤肝毒性和肝功能异常 可能发生肝毒性和肝功能异常，包括谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素(直接和间接)升高，血清白蛋白和血浆纤维蛋白原降低。进行适当的监测。

　　使用注意事项：

　　1.本品冷冻结冰后不能使用。冷冻后药物的外观虽然没有明显的改变，但是药物的活性已经消失。

　　2.使用前通过肉眼检查颗粒物质、混浊和变色。如发现溶液中有微粒、浑浊、污点、须扔掉该药品。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】

　　妊娠

　　培门冬酶没有进行动物生殖毒性研究。目前不知培门冬酶在孕妇是否会导致胎儿伤害，以及是否影响生殖能力。培门冬酶应该在明确必须给药的情况应用于妊娠妇女。

　　哺乳

　　培门冬酶是否分泌于人类的乳汁中不得而知。因为许多药物会分泌到乳汁中，并且培门冬酶对哺乳幼儿有潜在的危害，要根据药物对母亲的重要性来权衡是停止哺乳还是停止给药。

　　【儿童用药】

　　支持本品注册的临床试验主要在18岁以下患者中进行，具体见【临床试验】和【不良反应】项。

　　【老年用药】

　　未在65岁及以上年龄患者中开展临床研究，尚不明确老年患者的反应是否与儿童或年青患者存在差异。

　　【药物相互作用】

　　未进行这方面研究，也未见培门冬酶或类似品种与其它药物相互作用的报道。

　　【药物过量】

　　国外文献报道，三名患者静脉注射Oncaspar 10,000 IU/m2。1位患者出现轻度肝酶增加。1位患者在开始注射10分钟后出现皮疹，通过使用抗组胺药物和减慢输注速度得到控制。另1位患者未出现任何副反应。

　　【药理毒理】

　　药理作用

　　培门冬酶通过耗竭血浆中的门冬酰胺而选择性地杀伤白血病细胞。这些白血病细胞由于缺乏门冬酰胺合成酶而不能合成门冬酰胺，需依赖外来的门冬酰胺存活。通过门冬酰胺酶来耗竭血液中的门冬酰胺，可以杀死白血病细胞。然而正常细胞由于能合成门冬酰胺，较少受药物的影响。

　　毒理研究

　　·培门冬酶尚未进行动物长期致癌性试验。

　　·培门冬酶尚未进行致突变的研究。在鼠伤寒沙门氏菌Ames试验中，没有观察到药物的致突变作用。

　　·培门冬酶尚未进行生殖力损伤毒性试验。

【用法用量】

　　用量：联合使用时，本品推荐剂量为2500IU/m2，肌肉注射，每14天给药一次。

　　用法：肌肉注射。在单一部位注射给药量应少于2ml;如需要使用的体积超过2ml，则应在多个部位注射。

　　使用注意：如果出现严重急性过敏反应，则需立即停止使用本品。给予抗组胺药物、肾上腺素、氧气和静脉内注射类固醇等救治措施。

　　只要溶液和容器许可，注射用药品都应该在使用前通过肉眼检查颗粒物质、混浊和变色。如发现溶液中有微粒、浑浊、污点，须扔掉该药品。

　　如果本品已经被冷结成冰、或室温放置了48小时以上、或振摇、或剧烈的搅动过，则不能再使用。

【不良反应】

　　因为临床试验在非同等条件下进行，以下临床试验观察到的不良反应发生率不能与其他临床试验不良反应发生率进行直接比较，而且也不能代表本品临床实际应用所观察的不良反应发生率。

　　国外临床研究经验

　　美国Enzon公司生产的Oncaspar也系左旋门冬酰胺酶经PEG修饰制得的酶制剂(所用起始原料门冬酰胺酶为Merk Sharp&Dohme公司生产，生产菌为大肠杆菌)。其临床试验中最常见的不良反应有过敏反应，高血糖症，胰腺炎，中枢神经系统(CNS)血栓，凝血功能异常，高胆红素血症，肝毒性和转氨酶升高。

　　急性淋巴细胞白血病的一线治疗

　　下列不良反应资料从Oncaspar 2项临床研究中获得，研究内容为标危的急性淋巴性白血病患者接受Oncaspar治疗，其中Oncaspar作为多药联用一线治疗方案中的一个组份。研究1是一个随机(1：1)，阳性药对照的研究，包括118例患者，平均年龄为4.7岁(1.1～9.9岁)，其中54%是男性，65%为白种人，14%为西班牙人种，8%为黑人，8%为亚洲人，6%为其他人种。研究1中59例患者随机分在不同的Oncaspar治疗组，48例(81%)接受3个剂量的Oncaspar，6例(10%)接受2个剂量，4名(7%)接受1个剂量，1例患者(2%)没有接受指定的治疗。

　　研究2是一个正在进行的多因素设计的临床研究，患者接受Oncaspar治疗，其中Oncaspar作为不同的多药联用一线治疗方案中的一个组份。总共2770名患者而获得中期安全性数据。受试者的中位年龄为4岁(1～10岁)，其中55%是男性，68%为白种人，18%为西班牙人种，4%为黑人，3%为亚洲人，7%为其他人种。每个试验设计中，Oncaspar的给药方案在不同治疗组有所不同，Oncaspar间歇给药时间最多达10个月。

　　【禁忌】

　　以下患者禁用：

　　1.对培门冬酶有严重过敏史患者。

　　2.既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现过严重血栓症者。

　　3.既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现胰腺炎患者。

　　4.既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现严重出血事件者。

　　【禁忌】

　　以下患者禁用：

　　1.对培门冬酶有严重过敏史患者。

　　2.既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现过严重血栓症者。

　　3.既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现胰腺炎患者。

　　4.既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现严重出血事件者。

　　【注意事项】

　　警告

　　本品必须在有肿瘤化疗经验以及对本品有使用经验的医生指导下进行治疗。应尽可能使用同一厂家生产的产品。如需更换，应慎重考虑不同产品之间可能存在的差异，请与企业联系，谨遵医嘱使用。

　　①过敏性反应和严重过敏反应

　　接受培门冬酶治疗的患者可能发生过敏反应和严重过敏反应;尤其有过左旋门冬酰胺酶过敏史的患者几率更高。给药后应在复苏装置及其他必备条件下(例如肾上腺素，氧气，静脉注射类固醇，抗组胺药)观察1小时以防发生过敏反应。患者发生严重急性过敏反应时应停止给药，给予抗组胺药物、肾上腺素、氧气和静脉内注射类固醇等救治措施。

　　②血栓严重血栓现象 包括矢状窦血栓可能发生在培门冬酶给药患者身上。发生时应停止使用该药。

　　③胰腺炎 给予培门冬酶可发生胰腺炎。可以腹部疼痛作为胰腺炎的征兆。发生时停止使用该药。

　　④葡萄糖耐量降低给予培门冬酶可发生葡萄糖耐量降低，且某些情况下是不可逆的。

　　⑤凝血障碍 给予培门冬酶的患者或可发生凝血酶原时间延长，部分凝血活酶时间延长，低纤维蛋白原血症等凝血相关现象。给药期及给药后应定期检测相关凝血参数是否超过基线。对于有急性凝血征兆的患者在给药前应用新鲜冷冻的血浆替代凝血因子。

　　⑤肝毒性和肝功能异常 可能发生肝毒性和肝功能异常，包括谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素(直接和间接)升高，血清白蛋白和血浆纤维蛋白原降低。进行适当的监测。

　　使用注意事项：

　　1.本品冷冻结冰后不能使用。冷冻后药物的外观虽然没有明显的改变，但是药物的活性已经消失。

　　2.使用前通过肉眼检查颗粒物质、混浊和变色。如发现溶液中有微粒、浑浊、污点、须扔掉该药品。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】

　　妊娠

　　培门冬酶没有进行动物生殖毒性研究。目前不知培门冬酶在孕妇是否会导致胎儿伤害，以及是否影响生殖能力。培门冬酶应该在明确必须给药的情况应用于妊娠妇女。

　　哺乳

　　培门冬酶是否分泌于人类的乳汁中不得而知。因为许多药物会分泌到乳汁中，并且培门冬酶对哺乳幼儿有潜在的危害，要根据药物对母亲的重要性来权衡是停止哺乳还是停止给药。

　　【儿童用药】

　　支持本品注册的临床试验主要在18岁以下患者中进行，具体见【临床试验】和【不良反应】项。

　　【老年用药】

　　未在65岁及以上年龄患者中开展临床研究，尚不明确老年患者的反应是否与儿童或年青患者存在差异。

　　【药物相互作用】

　　未进行这方面研究，也未见培门冬酶或类似品种与其它药物相互作用的报道。

　　【药物过量】

　　国外文献报道，三名患者静脉注射Oncaspar 10,000 IU/m2。1位患者出现轻度肝酶增加。1位患者在开始注射10分钟后出现皮疹，通过使用抗组胺药物和减慢输注速度得到控制。另1位患者未出现任何副反应。

【适应症】

　　本品可用于儿童急性淋巴细胞白血病患者一线治疗。

　　与左旋门冬酰胺酶一样，本品一般被用于联合化疗，推荐与长春新碱，泼尼松和柔红霉素联合使用。本品目前尚无单药使用临床研究信息。

　　【药理毒理】

　　药理作用

　　培门冬酶通过耗竭血浆中的门冬酰胺而选择性地杀伤白血病细胞。这些白血病细胞由于缺乏门冬酰胺合成酶而不能合成门冬酰胺，需依赖外来的门冬酰胺存活。通过门冬酰胺酶来耗竭血液中的门冬酰胺，可以杀死白血病细胞。然而正常细胞由于能合成门冬酰胺，较少受药物的影响。

　　毒理研究

　　·培门冬酶尚未进行动物长期致癌性试验。

　　·培门冬酶尚未进行致突变的研究。在鼠伤寒沙门氏菌Ames试验中，没有观察到药物的致突变作用。

　　·培门冬酶尚未进行生殖力损伤毒性试验。