鲁索替尼

　　鲁索替尼(Jakavi)

　　通用名：鲁索替尼

　　商品名称：Jakavi，Jakafi

　　全部名称：鲁索替尼，芦可替尼, 鲁可替尼，鲁索利替尼，Jakavi，Jakafi，Ruxolitinib

　　适应症

　　鲁索替尼适用于治疗中危或高危骨髓纤维化, 包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化患者。

　　用法用量

　　1、骨髓纤维化

　　成人，每12小时口服一次，每日两次，以此作为适应症。luxolitinib的用量一般在5mg到25mg之间，根据患者的情况应该增加或减少。

　　2、真性红细胞增多症

　　成人，每天一次，一次10 mg，每12小时口服一次，作为适应症。 应该根据病人的情况增加或减少，但一天两次，不应超过25毫克。

　　不良反应

　　一、> 10%(MF和PV)

　　1、贫血(96.1%)，血小板减少症(69.7%)，ALT增加，1级(25.2%)

　　2、挫伤(23.2%)，中性粒细胞减少症(18.7%)，头晕(18.1%)

　　3、AST升级，1级(17.1%)，胆固醇增加，1级(16.8%)，头痛(14.8%)

　　二、> 10%(GvHD)

　　1、贫血(75%)，血小板减少症(75%)，血小板减少症，3-4级(61%)

　　2、中性粒细胞减少症(58%)，感染(55%)，水肿(51%)

　　3、出血(49%)，贫血，3-4级(45%)，感染，3-4级(41%)

　　4、中性粒细胞减少症(40%)，升高的ALT / AST(48%)，疲劳(37%)

　　5、细菌感染(32%)，3-4级细菌感染(28%)，出血，3-4级(20%)

　　6、疲劳，3-4级(14%)，3-4级水肿(13%)，高甘油三酯血症(11%)

　　三、1-10%(MF和PV)

　　1、尿路感染(9%)，体重增加(7.1%)，肠胃气胀(5.2%)

　　2、带状疱疹(1.9%)，ALT增加，2级(1.9%)，ALT增加，3级(1.3%)

　　四、1-10%(GvHD)

　　1、升高的ALT / AST，3-4级(6-8%)

　　2、高甘油三酯血症，3-4级(1%)

　　五、<1%

　　1、AST，2级增加(0.6%)

　　2、胆固醇增加，2级(0.6%)

　　禁忌

　　没有

　　注意事项

　　1、血小板减少，贫血和中性粒细胞减少，在开始治疗前进行CBC并按临床指示进行监测，并根据需要调整剂量。

　　2、治疗开始时血小板计数<200 x10 ^ 9 / L的患者在治疗期间更容易发生血小板减少症。

　　3、血小板减少症通常是可逆的，通常通过减少剂量或暂时扣留剂量来控制(见成人剂量); 如果临床表明，可以给予血小板输注。

　　4、贫血可能需要输血; 也可以考虑剂量修改。

　　5、中性粒细胞减少症(ANC<0.5×10 ^ 9 / L)通常是可逆的，并通过暂时停止给药来控制。

　　6、感染

　　1)评估发生严重细菌，分枝杆菌，真菌和病毒感染的风险。

　　2)在开始治疗之前应该已经解决了积极的严重感。

　　3)据报道有结核病(TB)感染; 在开始之前，评估患者的结核病危险因素，并对那些风险较高的患者进行潜伏感染检测。

　　4)仔细观察患者的感染迹象和症状，并立即开始适当的治疗。

　　7、带状疱疹：告知患者带状疱疹的早期症状和体征，并建议尽早寻求治疗

　　8、进行性多灶性白质脑病(PML)：用ruxolitinib治疗骨髓纤维化; 如果怀疑，停止药物并评估

　　9、乙型肝炎病毒载量(HBV-DNA滴度)增加，慢性HBV感染患者报告丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶有或没有相关升高; ruxolitinib对病毒复制的影响未知; 根据临床指南治疗和监测慢性HBV感染患者。

　　10、剂量中断，剂量逐渐减少或停药的症状

　　1)停药/中断后，骨髓纤维化症状可能会恶化，并在1周后恢复到治疗前的水平。

　　2)报告的其他不良反应包括发烧，呼吸窘迫，低血压，DIC或多器官衰竭。

　　3)如果在停药或剂量逐渐减少后出现这些症状，请评估并治疗任何并发疾病并考虑重新开始使用ruxolitinib或增加剂量。

　　4)指导患者在未咨询医生的情况下不要中断或停用ruxolitinib。

　　5)当因血小板减少症或中性粒细胞减少症以外的原因停止或中断治疗时，请考虑逐渐减少剂量而不是突然停药。

　　11、高脂血症

　　治疗与脂质参数的增加有关，包括总胆固醇，低密度脂蛋白和甘油三酯; 在治疗开始后约8-12周评估脂质参数; 根据高脂血症的临床指南进行监测。

　　贮藏

　　片剂：在室温下保存20-25°C(68-77°F); 短途旅行15-30°C(59-86°F)

　　NG管中的悬浮液：在室温20-25°C(68-77°F)下储存最多6小时。

　　作用机制

　　1、CYP3A4抑制剂

　　1)Ruxolitinib主要由CYP3A4代谢。

　　2)强CYP3A4抑制剂分别使ruxolitinib Cmax和AUC增加33%和91%。

　　3)与强CYP3A4抑制剂(例如但不限于boceprevir，克拉霉素，conivaptan，葡萄柚汁，茚地那韦，伊曲康唑，酮康唑，洛匹那韦/利托那韦，奈法唑酮，奈非那韦，泊沙康唑，利托那韦，沙奎那韦，telaprevir，泰利霉素，伏立康唑共同给药时推荐的剂量调整)。

　　2、CYP3A4诱导剂

　　与强CYP3A4诱导剂共同给药可降低ruxolitinib暴露。

　　疗效和安全

　　诺华(Novartis)6月3日公布了抗癌药物Jakavi(鲁索利替尼ruxilitinib)关键性III期RESPONSE研究的积极数据。

　　RESPONSE是一项全球性、随机、开放标签研究，在全球109个位点开展。试验中，222例对羟基脲有抗性或不耐受的真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)患者，随机接受鲁索利替尼ruxolitinib(10mg，每日2次)或最佳疗法(即研究人员选择的单药疗法或仅仅观察)。

　　在整个研究中，剂量会随着需要进行调整。主要终点是无需放血而血细胞比容得到控制的患者比例，以及32周时脾脏体积从基线缩小35%或更多(通过成像评估)。除安全性外，关键次要终点包括持久反应和完全的血液系统缓解。

　　研究结果表明，该研究达到了维持红细胞压积(红细胞体积)受控而无需放血(phlebotomy，从身体中出去一些血液的一种程序，以减少红细胞浓度)的主要终点，同时降低了对羟基脲有抵抗或不耐受真性红细胞增多症患者脾脏大小。

　　Jakavi治疗组有70%的患者实现了血细胞比容控制或脾脏体积缩小，而最佳支持疗法治疗组为20%。研究中ruxolitinib的安全性与以往研究一致。

用法用量

　　1、骨髓纤维化

　　成人，每12小时口服一次，每日两次，以此作为适应症。luxolitinib的用量一般在5mg到25mg之间，根据患者的情况应该增加或减少。

　　2、真性红细胞增多症

　　成人，每天一次，一次10 mg，每12小时口服一次，作为适应症。 应该根据病人的情况增加或减少，但一天两次，不应超过25毫克。

不良反应

　　一、> 10%(MF和PV)

　　1、贫血(96.1%)，血小板减少症(69.7%)，ALT增加，1级(25.2%)

　　2、挫伤(23.2%)，中性粒细胞减少症(18.7%)，头晕(18.1%)

　　3、AST升级，1级(17.1%)，胆固醇增加，1级(16.8%)，头痛(14.8%)

　　二、> 10%(GvHD)

　　1、贫血(75%)，血小板减少症(75%)，血小板减少症，3-4级(61%)

　　2、中性粒细胞减少症(58%)，感染(55%)，水肿(51%)

　　3、出血(49%)，贫血，3-4级(45%)，感染，3-4级(41%)

　　4、中性粒细胞减少症(40%)，升高的ALT / AST(48%)，疲劳(37%)

　　5、细菌感染(32%)，3-4级细菌感染(28%)，出血，3-4级(20%)

　　6、疲劳，3-4级(14%)，3-4级水肿(13%)，高甘油三酯血症(11%)

　　三、1-10%(MF和PV)

　　1、尿路感染(9%)，体重增加(7.1%)，肠胃气胀(5.2%)

　　2、带状疱疹(1.9%)，ALT增加，2级(1.9%)，ALT增加，3级(1.3%)

　　四、1-10%(GvHD)

　　1、升高的ALT / AST，3-4级(6-8%)

　　2、高甘油三酯血症，3-4级(1%)

　　五、<1%

　　1、AST，2级增加(0.6%)

　　2、胆固醇增加，2级(0.6%)

注意事项

　　1、血小板减少，贫血和中性粒细胞减少，在开始治疗前进行CBC并按临床指示进行监测，并根据需要调整剂量。

　　2、治疗开始时血小板计数<200 x10 ^ 9 / L的患者在治疗期间更容易发生血小板减少症。

　　3、血小板减少症通常是可逆的，通常通过减少剂量或暂时扣留剂量来控制(见成人剂量); 如果临床表明，可以给予血小板输注。

　　4、贫血可能需要输血; 也可以考虑剂量修改。

　　5、中性粒细胞减少症(ANC<0.5×10 ^ 9 / L)通常是可逆的，并通过暂时停止给药来控制。

　　6、感染

　　1)评估发生严重细菌，分枝杆菌，真菌和病毒感染的风险。

　　2)在开始治疗之前应该已经解决了积极的严重感。

　　3)据报道有结核病(TB)感染; 在开始之前，评估患者的结核病危险因素，并对那些风险较高的患者进行潜伏感染检测。

　　4)仔细观察患者的感染迹象和症状，并立即开始适当的治疗。

　　7、带状疱疹：告知患者带状疱疹的早期症状和体征，并建议尽早寻求治疗

　　8、进行性多灶性白质脑病(PML)：用ruxolitinib治疗骨髓纤维化; 如果怀疑，停止药物并评估

　　9、乙型肝炎病毒载量(HBV-DNA滴度)增加，慢性HBV感染患者报告丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶有或没有相关升高; ruxolitinib对病毒复制的影响未知; 根据临床指南治疗和监测慢性HBV感染患者。

　　10、剂量中断，剂量逐渐减少或停药的症状

　　1)停药/中断后，骨髓纤维化症状可能会恶化，并在1周后恢复到治疗前的水平。

　　2)报告的其他不良反应包括发烧，呼吸窘迫，低血压，DIC或多器官衰竭。

　　3)如果在停药或剂量逐渐减少后出现这些症状，请评估并治疗任何并发疾病并考虑重新开始使用ruxolitinib或增加剂量。

　　4)指导患者在未咨询医生的情况下不要中断或停用ruxolitinib。

　　5)当因血小板减少症或中性粒细胞减少症以外的原因停止或中断治疗时，请考虑逐渐减少剂量而不是突然停药。

　　11、高脂血症

　　治疗与脂质参数的增加有关，包括总胆固醇，低密度脂蛋白和甘油三酯; 在治疗开始后约8-12周评估脂质参数; 根据高脂血症的临床指南进行监测。

适应症

　　鲁索替尼适用于治疗中危或高危骨髓纤维化, 包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化患者。

作用机制

　　1、CYP3A4抑制剂

　　1)Ruxolitinib主要由CYP3A4代谢。

　　2)强CYP3A4抑制剂分别使ruxolitinib Cmax和AUC增加33%和91%。

　　3)与强CYP3A4抑制剂(例如但不限于boceprevir，克拉霉素，conivaptan，葡萄柚汁，茚地那韦，伊曲康唑，酮康唑，洛匹那韦/利托那韦，奈法唑酮，奈非那韦，泊沙康唑，利托那韦，沙奎那韦，telaprevir，泰利霉素，伏立康唑共同给药时推荐的剂量调整)。

　　2、CYP3A4诱导剂

　　与强CYP3A4诱导剂共同给药可降低ruxolitinib暴露。

　　疗效和安全

　　诺华(Novartis)6月3日公布了抗癌药物Jakavi(鲁索利替尼ruxilitinib)关键性III期RESPONSE研究的积极数据。

　　RESPONSE是一项全球性、随机、开放标签研究，在全球109个位点开展。试验中，222例对羟基脲有抗性或不耐受的真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)患者，随机接受鲁索利替尼ruxolitinib(10mg，每日2次)或最佳疗法(即研究人员选择的单药疗法或仅仅观察)。

　　在整个研究中，剂量会随着需要进行调整。主要终点是无需放血而血细胞比容得到控制的患者比例，以及32周时脾脏体积从基线缩小35%或更多(通过成像评估)。除安全性外，关键次要终点包括持久反应和完全的血液系统缓解。

　　研究结果表明，该研究达到了维持红细胞压积(红细胞体积)受控而无需放血(phlebotomy，从身体中出去一些血液的一种程序，以减少红细胞浓度)的主要终点，同时降低了对羟基脲有抵抗或不耐受真性红细胞增多症患者脾脏大小。

　　Jakavi治疗组有70%的患者实现了血细胞比容控制或脾脏体积缩小，而最佳支持疗法治疗组为20%。研究中ruxolitinib的安全性与以往研究一致。