厄达替尼

　　厄达替尼(Erdafitinib)

　　通用名：Erdafitinib

　　商品名：Balversa

　　全部名称：厄达替尼，Erdafitinib，Balversa

　　适应症

　　Balversa是一种激酶抑制剂，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的成人患者，这些患者需满足以下条件：

　　(1)有FGFR3或FGFR2基因突变

　　(2)在至少一种先前的铂类化疗方案进行中或化疗后出现疾病进展，包括新辅助或辅助铂类化疗方案治疗的12个月内。

　　规格

　　3mg*28粒，4mg*28粒，5mg*28粒

　　用法用量

　　1、最初8 mg 口服 每天1次; 根据血清磷酸盐(PO4)水平和14-21天的耐受性增加至9mg 口服 每天1次。

　　2、如果血清磷酸盐水平<5.5 mg / dL并且没有眼部疾病或≥2级不良反应，则将剂量增加至9 mg 每天1次。

　　3、继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。

　　不良反应

　　1、最常见(≥20%)的不良反应为：

　　1)高磷血症、口腔炎、乏力、肌酐升高

　　2)腹泻、口干症、甲床剥离症、ALT升高

　　3)碱性磷酸酶升高、低钠血症、食欲下降、白蛋白减少

　　4)味觉障碍、血红蛋白下降、皮肤干燥、AST升高

　　5)低镁血症、干眼症、脱发、手足综合症

　　6)便秘、低磷血症、腹痛、高钙血症、恶心和骨骼肌疼痛。

　　2、最常见(>1%)3级以上不良反应为：

　　口腔炎、指甲失养症、手足综合症、甲沟炎、指甲疾病、角膜炎、甲床剥离症和高磷血症。

　　禁忌

　　无

　　注意事项

　　1、眼部疾病：厄达替尼可导致中心性浆液性视网膜病变或视网膜色素上皮脱离，临床症状表现为视力模糊、视觉漂浮物或视疲劳，发生比例25%(3级3%)，中位发生时间50天，13%患者缓解，至临床截止仍有13%的患者患有该疾病。9%的患者因此暂停厄达替尼，14%的患者减量，3%的患者永久停用厄达替尼。

　　2、干眼症发生比例28%(3级6%)，如果需要，使用滴眼剂。

　　3、在服用厄达替尼前进行眼科检查，包括光学相干层析成像(OCT)，并在服药头4个月，每1个月检查一次，4个月后，每3个月检查一次。如果发现视觉症状，马上就诊，并每三周复查一次直至症状缓解。

　　4、高磷血症：76%的患者血清磷酸盐超过正常值上限，中位发生时间20天。32%的患者需要使用降磷药物。如果患者的血磷超过5.5 mg/dL，根据表1和表2进行药物剂量方案调整。

　　5、胚胎-胎儿毒性：动物试验显示，厄达替尼有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一月内，使用有效的避孕措施。

　　贮藏

　　于室温(20℃-25℃)保存，避免受潮，允许短期储存于15℃-30℃环境下。

　　作用机制

　　Erdafitinib是一种激酶抑制剂，可根据体外数据结合并抑制FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGFR4的酶活性。Erdafitinib还与RET，CSF1R，PDGFRA，PDGFRB，FLT4，KIT和VEGFR2结合。

　　Erdafitinib抑制FGFR磷酸化和信号传导，并降低表达FGFR遗传改变的细胞系中的细胞活力，包括点突变，扩增和融合。Erdafitinib在表达FGFR的细胞系和异种移植模型中显示出抗肿瘤活性源自肿瘤类型，包括膀胱癌。

　　安全与疗效

　　BLC2001研究是一项多中心、开放标签、单臂二期临床试验，87例尿路上皮癌患者可供评估，中位年龄67岁，79%男性，74%白人，92%PS评分为0-1，66%的患者有转移病灶。97%患者均接受过至少1次含铂化疗，3例患者仅接受过新辅助化疗或辅助化疗。24%的患者接受过PD-1/L1免疫治疗。完全缓解率2.3%，部分缓解率29.9%，总有效率32.2%，中位有效持续时间5.4月。

　　入组患者均携带至少一种FGFR2/3突变或融合，如FGFR3突变(R248C, S249C，G370C和 Y373C)，FGFR2融合(FGFR2-BICC1和FGFR2-CASP7)和FGFR3融合(FGFR3-TACC3和FGFR3-BAIAP2L1)。对于FGFR3突变(n=64)，总有效率为40.6%;对于FGFR3融合(n=18)，总有效率为11.1%;对于FGFR2融合(n=6)，总有效率为0%。

　　口服管理

　　可带或不带食物

　　整片吞服; 不要咀嚼或粉碎

　　呕吐剂量：服用erdafitinib后任何时候出现呕吐，应第二天服用下一剂。

　　错过剂量

　　在同一天尽快服用错过的剂量

　　第二天恢复定期每日剂量时间表

　　不应该服用额外的药片来弥补错过的剂量

　　存储

　　储存在20-25°C(68-77°F); 允许的温度为15-30°C(59-86°F)

　　尿路上皮癌

　　适用于局部晚期或转移性尿路上皮癌，其具有成纤维细胞生长因子受体-2(FGFR2)或FGFR3基因改变，并且在至少1行之前的含铂化学疗法期间或之后进展，包括在新辅助或辅助铂含量的12个月内化疗

　　最初8 mg 口服 每天1次; 根据血清磷酸盐(PO4)水平和14-21天的耐受性增加至9mg 口服 每天1次

　　如果血清磷酸盐水平<5.5 mg / dL并且没有眼部疾病或≥2级不良反应，则将剂量增加至9 mg 每天1次

　　继续直至疾病进展或不可接受的毒性

　　剂量调整

　　剂量减少计划

　　减少9毫克/天的时间表

　　第一：8毫克/天

　　第二：6毫克/天

　　第三：5毫克/天

　　第四：4毫克/天

　　第五：如果需要减少第五次，停药

　　减少8毫克/天的时间表

　　第一：6毫克/天

　　第二：5毫克/天

　　第三：4毫克/天

　　第四：如果需要第四次减量，停药

　　高磷血症

　　在所有患者中，限制磷酸盐摄入量为600-800毫克/天; 如果血清磷酸盐> 7 mg / dL，考虑加入口服磷酸盐粘合剂，直至血清磷酸盐水平恢复到<5.5 mg / dL

　　磷酸盐水平和剂量

　　5.6-6.9 mg / dL(1.8-2.3 mmol / L)：以当前剂量继续

　　7-9 mg / dL(2.3-2.9 mmol / L)：停药; 每周重新评估直至磷酸盐<5.5 mg="">1周，则实施剂量减少

　　> 9 mg / dL(> 2.9 mmol / L)：停药; 每周重新评估直至磷酸盐<5.5 mg / dL(或基线)，然后在较低剂量水平下重新开始药物

　　> 10 mg / dL(> 3.2 mmol / L)或显着改变基线肾功能或3级高钙血症：扣留药物; 每周重新评估，直至磷酸盐<5.5 mg / dL(或基线)，然后以较低的2个剂量水平重新开始药物

　　中心性浆液性视网膜病变或视网膜色素上皮脱离(CSR / RPED)

　　1级

　　无症状; 仅限临床或诊断观察

　　暂停药物直至解决

　　如果在4周内结束，则在下一个较低剂量水平恢复; 那么，如果一个月没有复发，可以考虑重新加速

　　如果连续2次眼科检查稳定，但未解决，则在下一个较低剂量水平恢复

　　2级

　　视力从基线开始20/40或更好或≤3行视力下降

　　暂停直到解决

　　如果在4周内结束，可以在下一个较低剂量水平恢复

　　3级

　　视力低于20/40或视线从基线降低> 3行

　　暂停直到解决

　　如果在4周内解决，可能会恢复2个剂量水平较低

　　如果再次出现，请考虑永久停止

　　4级

　　视力敏感20/200或受影响的眼睛更严重

　　永久停止

其他不良反应

　　3级：暂停药物直至分解为1级或基线，然后可以恢复低1级剂量

　　4级：永久停止

　　肾功能不全

　　轻度或中度(eGFR 30-89 mL / min /1.73m²)：没有观察到药代动力学的临床意义趋势

　　严重或透析：未知

　　肝功能损害

　　轻度(TB≤ULN和AST> ULN或TB> 1至1.5x ULN和任何AST)：没有观察到药物动力学的临床意义趋势

　　中度或严重：未知

注意事项

　　根据作用机制和动物研究，如果给予孕妇，可能会造成胎儿伤害

　　眼部疾病

　　可引起眼部疾病，包括中心性浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离(CSR / RPED)，导致视野缺损

　　在治疗的前4个月进行月度眼科检查，之后每3个月进行一次眼科检查，并在任何时候紧急进行视力症状检查

　　干眼症状很常见; 所有患者均应根据需要接受眼部缓解剂的干眼预防

　　高磷血症

　　作为FGFR抑制的结果，血清磷酸盐水平的增加是药效学效应

　　高磷血症的任何等级事件的中位数发作时间为20天

　　监测高磷血症，并在需要时进行剂量调整

　　患者在治疗期间可能需要磷酸盐结合剂

　　药物相互作用概述

　　CYP2C9和CYP3A4底物; 时间依赖性CYP3A4抑制剂和诱导剂; 底物和P-gp的抑制剂; OCT2抑制剂

　　强CYP2C9或CYP3A4抑制剂

　　共同给药增加erdafitinib血浆浓度

　　如果无法避免共同给药，请考虑降低erdafitinib剂量

　　强CYP2C9或CYP3A4诱导剂

　　共同给药可显着降低erdafitinib血浆浓度和功效

　　避免共同管理

　　中度CYP2C9或CYP3A4诱导剂

　　共同给药可显着降低erdafitinib血浆浓度和功效

　　如果中度CYP2C9或CYP3A4诱导剂必须在治疗开始时共同给药，按照建议给予8mg /天剂量，根据第14至21天血清磷酸盐水平和耐受性可能增加至9mg /天

　　如果基于血清磷酸盐水平和耐受性，在初始剂量增加期后必须共同施用中度CYP2C9或CYP3A4诱导剂，则将erdafitinib剂量增加至9 mg

　　当中度诱导剂停止使用时，在没有药物相关毒性的情况下，以相同剂量继续使用erdafitinib

　　血清磷酸盐水平改变药物

　　与其他血清磷酸盐水平改变剂共同给药可以增加或降低血清磷酸盐水平

　　在初始剂量增加期(第14-21天)之前避免共同给药

　　CYP3A4底物

　　Erdafitinib可能改变CYP3A4底物的血浆浓度，导致活性丧失或底物毒性增加

　　避免与敏感的CYP3A4底物共同给药，治疗指数较窄

　　OCT2基板

　　Erdafitinib可能会增加OCT2底物的血浆浓度

　　考虑交替疗法

　　P-gp底物

　　Erdafitinib可能会增加P-gp底物的血浆浓度

　　如果共同给药不可避免，在给予治疗指数窄的P-gp底物之前或之后至少6小时分开给药

适应症

　　Balversa是一种激酶抑制剂，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的成人患者，这些患者需满足以下条件：

　　(1)有FGFR3或FGFR2基因突变

　　(2)在至少一种先前的铂类化疗方案进行中或化疗后出现疾病进展，包括新辅助或辅助铂类化疗方案治疗的12个月内。