头孢洛扎他唑巴坦 Ceftolozane/Tazobactam Zerbaxa

Zerbaxa是由头孢菌素类抗生素头孢洛扎和β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦组成的复方药物，最初于2014年获得批准用于治疗复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎）。在2019年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了Zerbaxa的新适应症，用于治疗18岁及以上成人的医院获得性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎(HABP/VABP)。

【生产企业】默克

【规格】以无菌粉末形式提供，可在单剂量小瓶中重新配制；1g/0.5g/瓶 10瓶/盒

【商标】Zerbaxa

【通用名】ceftolozane/tazobactam

【中文名】头孢洛扎/他唑巴坦

【贮藏】Zerbaxa应冷藏储存在2至8°C(36至46°F )，并避光保存。稀释后的复溶溶液可在室温下储存24小时，或在2至8°C(36至46°F)的冷藏条件下储存7天。丢弃未使用的部分。

【Zerbaxa适应症】

1、复杂性腹腔内感染(cIAI)

Zerbaxa与甲硝唑联合使用，用于治疗由以下易感革兰氏阴性和革兰氏阳性微生物引起的复杂性腹腔内感染(cIAI)的成人和儿童患者（出生至18岁以下）：阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌、咽峡炎链球菌、星座链球菌和唾液链球菌。

2、复杂性尿路感染(cUTI)，包括肾盂肾炎

Zerbaxa适用于治疗由以下易感革兰氏阴性微生物引起的复杂性尿路感染(cUTI)，包括肾盂肾炎的成人和儿童患者（出生至18岁以下）：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌

3、医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)

Zerbaxa适用于治疗由以下易感革兰氏阴性微生物引起的医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)的成年患者 (18岁及以上)：阴沟肠杆菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌和粘质沙雷氏菌。

为了减少耐药细菌的发展并保持Zerbaxa和其他抗菌药物的有效性，Zerbaxa应仅用于治疗或预防已被证明或强烈怀疑由敏感细菌引起的感染。当培养和药敏信息可用时，在选择或修改抗菌治疗时应考虑这些信息。在缺乏这些数据的情况下，当地的流行病学和易感性模式可能有助于经验性选择治疗方法。

【Zerbaxa剂量和用法】

1、成人患者的推荐剂量

对于肌酐清除率(CrCl)大于50mL/min的18岁及以上的成年患者，Zerbaxa的推荐剂量为：cIAI 和cUTI患者1.5克 (g)（头孢洛扎1g和他唑巴坦0.5g）；HABP/VABP患者3g（头孢洛扎2g和他唑巴坦1g），每8小时静脉输注一次，持续1小时。治疗持续时间应根据感染的严重程度和部位以及患者的临床和细菌学进展情况决定，如表1所示。

表1：CrCl* 大于50mL/min的成人患者（18岁及以上）感染时Zerbaxa的剂量

*使用Cockcroft-Gault公式估算CrCl

*怀疑厌氧病原体时与甲硝唑联合使用，每8小时静脉注射500毫克

*已知或怀疑革兰氏阳性病原体导致感染过程时与对革兰氏阳性病原体有效的抗菌剂联合使用。

表2中按感染类型列出了估计肾小球滤过率(eGFR) > 50mL/min/1.73m2的儿科患者的推荐静脉给药方案。

表2：eGFR> 50mL/min/1.73m2的儿科患者（从出生到18岁以下）按感染类型划分的Zerbaxa静脉注射剂量

*定义为孕龄 > 32周且出生后 ≥ 7天。

*使用床边Schwartz方程估算eGFR。

*当怀疑厌氧病原体时，与甲硝唑联合使用。

*体重 > 50公斤的儿童不应超过1克头孢洛扎/0.5克他唑巴坦的最大剂量。

*所示的总治疗持续时间可能包括静脉注射Zerbaxa，然后进行适当的口服治疗。

【Zerbaxa禁忌症】

-对活性物质或氯化钠、精氨酸、无水柠檬酸赋形剂过敏；

-对任何头孢菌素抗菌剂过敏；

-对任何其他类型的β-内酰胺类抗菌剂(如青霉素类或碳青霉烯类)严重过敏(如过敏反应、严重皮肤反应)。

【Zerbaxa在特殊人群中使用】

• 怀孕

没有关于孕妇使用头孢洛扎/他唑巴坦的数据。他唑巴坦会穿过胎盘。目前尚不清楚头孢洛扎是否会穿过胎盘。

动物研究表明他唑巴坦具有生殖毒性，但没有致畸作用的证据。小鼠和大鼠的头孢洛扎研究未显示生殖毒性或致畸性的证据。在怀孕和母乳喂养期间给大鼠使用头孢洛扎会导致出生后第60天(PND)雄性幼崽的听觉惊吓反应减少。

Zerbaxa仅应在预期收益大于对孕妇和胎儿的潜在风险时在怀孕期间使用。

• 母乳喂养

目前尚不清楚头孢洛扎和他唑巴坦是否会排泄到人乳中。不能排除对新生儿/婴儿的风险。必须决定是否停止母乳喂养或停止/放弃Zerbaxa治疗，同时考虑到母乳喂养对儿童的益处和治疗对女性的益处。

• 生育能力

尚未研究头孢洛扎/他唑巴坦对人类生育能力的影响。对大鼠的生育能力研究表明，腹膜内注射他唑巴坦或静脉注射头孢洛扎后对生育能力和交配没有影响。

• 老年人(≥65岁)

对于仅基于年龄的老年人，没有必要调整剂量。

• 肾脏损伤

对于轻度肾功能损害(估计肌酐清除率>50毫升/分钟)的患者，无需调整剂量。

对于中度或重度肾功能损害的成年患者，以及正在进行血液透析的终末期肾病成年患者，应按照表3中所列调整剂量。

*使用Cockcroft-Gault公式估算肌酐清除率。

*Zerbaxa的所有剂量均在1小时内静脉注射，并推荐用于所有适应症。治疗持续时间应遵循表1中的建议。

没有足够的信息来推荐中度或重度肾功能不全（eGFR≤50mL/min/1.73m2）或终末期肾病的儿科患者的给药方案。

• 肝功能不全

肝功能不全患者无需调整剂量。

• 儿科人群

对于18岁以下的儿童和青少年，ceftolozane/tazobactam用于治疗医院获得性肺炎(HAP)(包括呼吸机相关性肺炎(VAP))的安全性和有效性尚未确定。

【Zerbaxa警告和注意事项】

• 过敏反应

1）可能会发生严重且偶尔致命的过敏反应。如果在使用头孢洛扎/他唑巴坦治疗期间发生严重过敏反应，应停用该药物并采取适当措施。

2）对头孢洛扎、青霉素或其他β-内酰胺类抗菌剂有过敏史的患者也可能对头孢洛扎/他唑巴坦过敏。

3）对头孢洛扎、他唑巴坦或头孢洛扎有过敏史的患者禁用头孢洛扎/他唑巴坦。

4）头孢洛扎/他唑巴坦也禁用于对任何其他类型的β-内酰胺类抗菌剂（例如青霉素或卡巴培南类）有严重超敏反应（例如过敏反应、严重皮肤反应）的患者。

5）对青霉素或其他β-内酰胺类抗菌剂有任何其他类型超敏反应史的患者应谨慎使用头孢洛扎/他唑巴坦。

• 对肾功能的影响

接受头孢洛扎/他唑巴坦治疗的成年患者中已发现肾功能下降。

• 肾功能受损

1）应根据肾功能调整头孢洛扎/他唑巴坦剂量。

2）在复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎）的临床试验中，与基线时肾功能正常或轻度受损的患者相比，中度肾功能受损的成年患者使用头孢洛扎/他唑巴坦的疗效较低。应在治疗期间经常监测基线时肾功能受损患者的肾功能变化，并根据需要调整头孢洛扎/他唑巴坦的剂量。

• 临床数据的局限性

免疫功能低下的患者、严重中性粒细胞减少症患者和接受血液透析的终末期肾病患者被排除在临床试验之外。

• 复杂性腹腔内感染

在一项针对复杂性腹腔内感染成年患者的试验中，最常见的诊断是阑尾穿孔或阑尾周围脓肿（420/970 [43.3%] 例患者），其中137/420 (32.6%) 例患者在基线时患有弥漫性腹膜炎。试验中约82%的患者APACHE II（急性生理和慢性健康评估 II）评分小于10，2.3%的患者在基线时患有菌血症。在临床可评估(CE)患者中，293名65岁以下患者使用头孢洛扎/他唑巴坦的临床治愈率为 95.9%，82名65岁及以上患者使用头孢洛扎/他唑巴坦的临床治愈率为87.8%。

• 复杂性尿路感染

复杂性下尿路感染成人患者的临床疗效数据有限。在一项随机活性对照试验中，18.2%（126/693）的微生物学可评估(ME)患者患有复杂性下尿路感染，其中60/126患者接受头孢洛扎/他唑巴坦治疗。这60名患者中有一名在基线时患有菌血症。

• 艰难梭菌相关性腹泻

据报道，头孢洛扎/他唑巴坦可引起抗菌相关性结肠炎和伪膜性结肠炎。这些感染的严重程度可能从轻微到危及生命不等。因此，对于在使用头孢洛扎/他唑巴坦期间或之后出现腹泻的患者，考虑这种诊断非常重要。在这种情况下，应考虑停止使用头孢洛扎/他唑巴坦治疗，并使用支持措施以及针对艰难梭菌的特定治疗。

• 不易感染的微生物

使用头孢洛扎/他唑巴坦可能会促进不易感染的微生物的过度生长。如果在治疗期间或治疗后发生重复感染，应采取适当措施。

头孢洛扎/他唑巴坦对产生β-内酰胺酶的细菌无效，这些酶既能降解头孢洛扎，又不受他唑巴坦成分的抑制。

• 直接抗球蛋白试验(Coombs试验)血清转化和溶血性贫血的潜在风险

在使用头孢洛扎/他唑巴坦治疗期间，可能会出现直接抗球蛋白试验(DAGT)阳性。在临床研究中，没有证据表明在治疗中出现DAGT阳性的患者出现溶血。

• 钠含量

每瓶头孢洛扎/他唑巴坦含230毫克钠，相当于世卫组织建议的成人每日最大摄入量2克钠的11.5%。每瓶含有10毫升0.9%氯化钠(生理盐水)的注射用复溶瓶含265毫克钠，相当于世卫组织建议的成人每日最大摄入量2克钠的13.3%。

• 对驾驶和操作机器的能力的影响

Zerbaxa可能会对驾驶和操作机器的能力产生轻微影响。使用Zerbaxa后可能会出现头晕。

【Zerbaxa药物相互作用】

根据体外和体内研究，预计头孢洛扎/他唑巴坦与细胞色素P450酶(CYP)的底物、抑制剂和诱导剂之间不会发生显著的药物相互作用。

体外研究表明，头孢洛扎、他唑巴坦和他唑巴坦的M1代谢物在治疗血浆浓度下不会抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4，也不会诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4。

在体外治疗血浆浓度下，头孢洛扎和他唑巴坦不是P-gp或BCRP的底物，他唑巴坦不是OCT2的底物。体外数据表明，ceftolozane在治疗血浆浓度下体外不抑制P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MRP、BSEP、OAT1、OAT3、MATE1或MATE2-K。体外数据表明，他唑巴坦和他唑巴坦代谢物M1在治疗血浆浓度下均不抑制P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2或BSEP转运蛋白。

他唑巴坦是OAT1和OAT3的底物。体外，他唑巴坦抑制人类OAT1和OAT3转运蛋白，IC50值分别为118和147mcg/mL。在一项临床研究中，头孢洛扎/他唑巴坦与OAT1和OAT3底物呋塞米同时给药未显著增加呋塞米血浆暴露量（Cmax和AUC的几何平均比分别为0.83和0.87）。但是，抑制OAT1或OAT3的活性物质（例如丙磺舒）可能会增加他唑巴坦血浆浓度。

【Zerbaxa不良反应】

安全概况总结

在成人患者复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染(包括肾盂肾炎)的3期对照临床试验中，对Zerbaxa进行了评估。接受Zerbaxa治疗的患者中最常见的不良反应(在复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染(包括肾盂肾炎)的合并3期试验中≥ 3%)为恶心、头痛、便秘、腹泻和发热，其严重程度通常为轻度或中度。

在一项针对成人医院获得性肺炎(包括呼吸机相关肺炎)患者的3期对照临床试验中，对Zerbaxa进行了评估。接受Zerbaxa治疗的患者最常见的不良反应(在医院获得性肺炎的3期试验中≥ 5%，包括呼吸机相关肺炎)为腹泻、丙氨酸转氨酶升高和天冬氨酸转氨酶升高，其严重程度通常为轻度或中度。

1、成人患者的推荐剂量

对于肌酐清除率(CrCl)大于50mL/min的18岁及以上的成年患者，Zerbaxa的推荐剂量为：cIAI 和cUTI患者1.5克 (g)（头孢洛扎1g和他唑巴坦0.5g）；HABP/VABP患者3g（头孢洛扎2g和他唑巴坦1g），每8小时静脉输注一次，持续1小时。治疗持续时间应根据感染的严重程度和部位以及患者的临床和细菌学进展情况决定，如表1所示。

表1：CrCl* 大于50mL/min的成人患者（18岁及以上）感染时Zerbaxa的剂量

*使用Cockcroft-Gault公式估算CrCl

*怀疑厌氧病原体时与甲硝唑联合使用，每8小时静脉注射500毫克

*已知或怀疑革兰氏阳性病原体导致感染过程时与对革兰氏阳性病原体有效的抗菌剂联合使用。

表2中按感染类型列出了估计肾小球滤过率(eGFR) > 50mL/min/1.73m2的儿科患者的推荐静脉给药方案。

表2：eGFR> 50mL/min/1.73m2的儿科患者（从出生到18岁以下）按感染类型划分的Zerbaxa静脉注射剂量

*定义为孕龄 > 32周且出生后 ≥ 7天。

*使用床边Schwartz方程估算eGFR。

*当怀疑厌氧病原体时，与甲硝唑联合使用。

*体重 > 50公斤的儿童不应超过1克头孢洛扎/0.5克他唑巴坦的最大剂量。

*所示的总治疗持续时间可能包括静脉注射Zerbaxa，然后进行适当的口服治疗。

安全概况总结

在成人患者复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染(包括肾盂肾炎)的3期对照临床试验中，对Zerbaxa进行了评估。接受Zerbaxa治疗的患者中最常见的不良反应(在复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染(包括肾盂肾炎)的合并3期试验中≥ 3%)为恶心、头痛、便秘、腹泻和发热，其严重程度通常为轻度或中度。

在一项针对成人医院获得性肺炎(包括呼吸机相关肺炎)患者的3期对照临床试验中，对Zerbaxa进行了评估。接受Zerbaxa治疗的患者最常见的不良反应(在医院获得性肺炎的3期试验中≥ 5%，包括呼吸机相关肺炎)为腹泻、丙氨酸转氨酶升高和天冬氨酸转氨酶升高，其严重程度通常为轻度或中度。

• 过敏反应

1）可能会发生严重且偶尔致命的过敏反应。如果在使用头孢洛扎/他唑巴坦治疗期间发生严重过敏反应，应停用该药物并采取适当措施。

2）对头孢洛扎、青霉素或其他β-内酰胺类抗菌剂有过敏史的患者也可能对头孢洛扎/他唑巴坦过敏。

3）对头孢洛扎、他唑巴坦或头孢洛扎有过敏史的患者禁用头孢洛扎/他唑巴坦。

4）头孢洛扎/他唑巴坦也禁用于对任何其他类型的β-内酰胺类抗菌剂（例如青霉素或卡巴培南类）有严重超敏反应（例如过敏反应、严重皮肤反应）的患者。

5）对青霉素或其他β-内酰胺类抗菌剂有任何其他类型超敏反应史的患者应谨慎使用头孢洛扎/他唑巴坦。

• 对肾功能的影响

接受头孢洛扎/他唑巴坦治疗的成年患者中已发现肾功能下降。

• 肾功能受损

1）应根据肾功能调整头孢洛扎/他唑巴坦剂量。

2）在复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎）的临床试验中，与基线时肾功能正常或轻度受损的患者相比，中度肾功能受损的成年患者使用头孢洛扎/他唑巴坦的疗效较低。应在治疗期间经常监测基线时肾功能受损患者的肾功能变化，并根据需要调整头孢洛扎/他唑巴坦的剂量。

• 临床数据的局限性

免疫功能低下的患者、严重中性粒细胞减少症患者和接受血液透析的终末期肾病患者被排除在临床试验之外。

• 复杂性腹腔内感染

在一项针对复杂性腹腔内感染成年患者的试验中，最常见的诊断是阑尾穿孔或阑尾周围脓肿（420/970 [43.3%] 例患者），其中137/420 (32.6%) 例患者在基线时患有弥漫性腹膜炎。试验中约82%的患者APACHE II（急性生理和慢性健康评估 II）评分小于10，2.3%的患者在基线时患有菌血症。在临床可评估(CE)患者中，293名65岁以下患者使用头孢洛扎/他唑巴坦的临床治愈率为 95.9%，82名65岁及以上患者使用头孢洛扎/他唑巴坦的临床治愈率为87.8%。

• 复杂性尿路感染

复杂性下尿路感染成人患者的临床疗效数据有限。在一项随机活性对照试验中，18.2%（126/693）的微生物学可评估(ME)患者患有复杂性下尿路感染，其中60/126患者接受头孢洛扎/他唑巴坦治疗。这60名患者中有一名在基线时患有菌血症。

• 艰难梭菌相关性腹泻

据报道，头孢洛扎/他唑巴坦可引起抗菌相关性结肠炎和伪膜性结肠炎。这些感染的严重程度可能从轻微到危及生命不等。因此，对于在使用头孢洛扎/他唑巴坦期间或之后出现腹泻的患者，考虑这种诊断非常重要。在这种情况下，应考虑停止使用头孢洛扎/他唑巴坦治疗，并使用支持措施以及针对艰难梭菌的特定治疗。

• 不易感染的微生物

使用头孢洛扎/他唑巴坦可能会促进不易感染的微生物的过度生长。如果在治疗期间或治疗后发生重复感染，应采取适当措施。

头孢洛扎/他唑巴坦对产生β-内酰胺酶的细菌无效，这些酶既能降解头孢洛扎，又不受他唑巴坦成分的抑制。

• 直接抗球蛋白试验(Coombs试验)血清转化和溶血性贫血的潜在风险

在使用头孢洛扎/他唑巴坦治疗期间，可能会出现直接抗球蛋白试验(DAGT)阳性。在临床研究中，没有证据表明在治疗中出现DAGT阳性的患者出现溶血。

• 钠含量

每瓶头孢洛扎/他唑巴坦含230毫克钠，相当于世卫组织建议的成人每日最大摄入量2克钠的11.5%。每瓶含有10毫升0.9%氯化钠(生理盐水)的注射用复溶瓶含265毫克钠，相当于世卫组织建议的成人每日最大摄入量2克钠的13.3%。

• 对驾驶和操作机器的能力的影响

Zerbaxa可能会对驾驶和操作机器的能力产生轻微影响。使用Zerbaxa后可能会出现头晕。

1、复杂性腹腔内感染(cIAI)

Zerbaxa与甲硝唑联合使用，用于治疗由以下易感革兰氏阴性和革兰氏阳性微生物引起的复杂性腹腔内感染(cIAI)的成人和儿童患者（出生至18岁以下）：阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌、咽峡炎链球菌、星座链球菌和唾液链球菌。

2、复杂性尿路感染(cUTI)，包括肾盂肾炎

Zerbaxa适用于治疗由以下易感革兰氏阴性微生物引起的复杂性尿路感染(cUTI)，包括肾盂肾炎的成人和儿童患者（出生至18岁以下）：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌

3、医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)

Zerbaxa适用于治疗由以下易感革兰氏阴性微生物引起的医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)的成年患者 (18岁及以上)：阴沟肠杆菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌和粘质沙雷氏菌。

为了减少耐药细菌的发展并保持Zerbaxa和其他抗菌药物的有效性，Zerbaxa应仅用于治疗或预防已被证明或强烈怀疑由敏感细菌引起的感染。当培养和药敏信息可用时，在选择或修改抗菌治疗时应考虑这些信息。在缺乏这些数据的情况下，当地的流行病学和易感性模式可能有助于经验性选择治疗方法。

根据体外和体内研究，预计头孢洛扎/他唑巴坦与细胞色素P450酶(CYP)的底物、抑制剂和诱导剂之间不会发生显著的药物相互作用。

体外研究表明，头孢洛扎、他唑巴坦和他唑巴坦的M1代谢物在治疗血浆浓度下不会抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4，也不会诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4。

在体外治疗血浆浓度下，头孢洛扎和他唑巴坦不是P-gp或BCRP的底物，他唑巴坦不是OCT2的底物。体外数据表明，ceftolozane在治疗血浆浓度下体外不抑制P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MRP、BSEP、OAT1、OAT3、MATE1或MATE2-K。体外数据表明，他唑巴坦和他唑巴坦代谢物M1在治疗血浆浓度下均不抑制P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2或BSEP转运蛋白。

他唑巴坦是OAT1和OAT3的底物。体外，他唑巴坦抑制人类OAT1和OAT3转运蛋白，IC50值分别为118和147mcg/mL。在一项临床研究中，头孢洛扎/他唑巴坦与OAT1和OAT3底物呋塞米同时给药未显著增加呋塞米血浆暴露量（Cmax和AUC的几何平均比分别为0.83和0.87）。但是，抑制OAT1或OAT3的活性物质（例如丙磺舒）可能会增加他唑巴坦血浆浓度。