依折麦布辛伐他汀 ezetimibe/simvastatin Vytorin

　　【功能与主治】

　　1.原发性高胆固醇血症：本品适用于原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症或混合性高脂血症患者饮食控制以外的辅助治疗。本品可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)、甘油三酯(TG)和非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)水平，并能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。

　　2.纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)：本品适用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。本品可作为其他降脂治疗(例如LDL血浆分离置换法)的辅助疗法;或其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

　　【型号与规格】10mg/20mg

　　【用法与用量】

　　患者在接受本品治疗前和治疗过程中，应保持标准的低胆固醇饮食。按照患者的基线LDL-C水平、推荐的治疗目标以及患者的反应，剂量应个体化。本品为每日一次，晚上服用，可空腹或与食物同时服用。

　　本品剂量范围为每日10/10mg 至每日10/80mg。一般推荐的起始剂量为每日10/20mg 。对于不要求积极降低LDL-C的患者，起始剂量可为每日10/10mg。对于需要大幅度降低LDL-C(大于55%)的患者，起始剂量可为每日10/40mg。一般在初始治疗或调整剂量2周后需测定血脂水平，必要时应调整剂量。

　　【临床研究】

　　本品减少高胆固醇血症患者TC， LDL-C，Apo B，TG，和 non-HDL-C水平，增加HDL-C水平。在长期治疗期间通常在2周内达到最大至临近最大疗效并维持。

　　本品对高胆固醇血症的男性或女性患者都有效。在非高加索人的经验不足，难以精确估计本品效果的大小。

　　在5个多中心双盲研究中，对高胆固醇血症患者应用本品或与本品等量的依折麦布和辛伐他汀所进行了报告：2个与辛伐他汀比较，2个与阿托伐他汀比较，1个与瑞舒伐他汀比较。

　　在一项为期12周的双盲、安慰剂对照的多中心试验中，1528名高胆固醇血症患者随机分配到10个组中：安慰剂组、依折麦布10 mg组、辛伐他汀4个剂量组(10mg、 20mg、 40mg、或 80mg)、以及与本品 (10/10、10/20、10/40和 10/80)等量的4个依折麦布和辛伐他汀联合用药组。

　　与辛伐他汀各剂量组比较发现，本品可明显降低血浆TC、LDL-C、ApoB 、TG 、非-HDL-C和C-反应蛋白水平。本品对HDL-C 的作用与辛伐他汀相似。进一步分析显示，与安慰剂相比，本品可明显升高HDL-C(见表1)。本品的降脂作用在TG水平高于或少于200 mg/dL.的患者中是相似的。

　　【注意事项】

　　如同其他的HMG-CoA还原酶抑制剂，辛伐他汀偶可引起肌病，表现为肌痛、触痛或乏力，伴肌酸激酶(CK)水平超过正常值上限的10倍(10×ULN);有时肌病可表现为横纹肌溶解症，并可伴有或不伴有继发于肌红蛋白尿的急性肾功能衰竭;罕有死亡发生。肌病的风险随血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂浓度的增高而加大。可预知的引起肌病的因素包括老龄(≥65岁)，女性，未控制的甲状腺机能减退及肾功能不全。由于本品含有辛伐他汀，当本品与下述药物同时应用时会增加肌病/横纹肌溶解症的风险：CYP3A4(细胞色素P450 3A4酶)强抑制剂：伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素，HIV蛋白酶抑制剂或奈法唑酮，特别是在服用较高剂量的本品时。

　　【不良反应及禁忌】

　　在本品国外临床研究中，对大约12000名使用VYTORIN(或与VYTORIN等效的依折麦布与辛伐他汀联合使用)的患者进行了安全性评价。患者普遍对本品耐受性良好。 以下是服用本品患者(n=2404)报告的常见的(发生率>1/100，<1>1/1000，<1/100)以及发生率高于安慰剂组(N=1340)与药物相关的不良事件：各类检查：常见的：ALT和/或AST升高;血液CK升高。不常见的：血液胆红素升高;血液尿酸升高;γ-谷氨酰转肽酶升高;国际标准化比值升高;出现蛋白尿;体重下降。神经系统异常：不常见的：头晕;头痛。消化系统异常：不常见的：腹痛;腹部不适;上腹部疼痛;消化不良;肠胃气胀;恶心;呕吐。皮肤和皮下组织异常：不常见的：瘙痒;皮疹。肌肉骨骼和结缔组织方面的异常：不常见的：关节疼痛;肌肉痉挛;肌肉无力;肌肉与骨骼不适;颈部疼痛;肢体疼痛。全身性障碍和用药部位异常：不常见的：虚弱;疲劳;全身不适;外周性水肿。

　　【禁忌】

　　1.对本品活性成份或任一成份过敏的患者。

　　2.活动性肝病，或原因不明的血清转氨酶持续升高的患者。

　　【孕妇用药】

　　尚未证实对怀孕妇女的安全性，一旦确定怀孕应立即停止治疗。育龄妇女在不可能受孕的情况下才可以使用本品，并告知可能造成的损害。

　　【儿童用药】

　　儿童用药的安全性和有效性尚未确定。

　　【药品相互作用】

　　依折麦布与辛伐他汀联合使用，未发现有临床意义的药代动力学相互作用。未进行本品的特殊药代动力学药物相互作用研究。在对12名健康成年男性进行的鸡尾酒研究中，依折麦布对一系列己知通过细胞色素P450代谢的探针药物(咖啡因，右美沙芬，甲苯磺丁脲，静脉注射咪达唑仑)无显著影响。这表明依折麦布既不是细胞色素P450同功酶的抑制剂也不是诱导剂，依折麦布也不可能影响通过这些酶代谢的药物代谢。在对12名健康成年男性受试者进行的研究中，辛伐他汀在80mg剂量时对探针细胞色素P450 CYP3A4底物咪达唑仑和乙琥红霉素的代谢没有影响。这表明辛伐他汀不是CYP3A4的抑制物，因此对由CYP3A4代谢的其他药物的血浆水平没有影响。尽管对代谢没有充分的了解，CYP3A4已经显示可以使HMG-CoA还原酶抑制剂的AUC增加。辛伐他汀酸的AUC增加的原因推测，部分是由于CYP3A4的抑制作用。辛伐他汀是CYP3A4的底物。CYP3A4的强抑制剂能升高HMG-CoA还原酶抑制活性物的血浆水平并能增加肌病的风险性。

　　【贮藏】密封保存在30°C 以下。

　　【生产厂家】默沙东公司

　　患者在接受本品治疗前和治疗过程中，应保持标准的低胆固醇饮食。按照患者的基线LDL-C水平、推荐的治疗目标以及患者的反应，剂量应个体化。本品为每日一次，晚上服用，可空腹或与食物同时服用。

　　本品剂量范围为每日10/10mg 至每日10/80mg。一般推荐的起始剂量为每日10/20mg 。对于不要求积极降低LDL-C的患者，起始剂量可为每日10/10mg。对于需要大幅度降低LDL-C(大于55%)的患者，起始剂量可为每日10/40mg。一般在初始治疗或调整剂量2周后需测定血脂水平，必要时应调整剂量。

　　在本品国外临床研究中，对大约12000名使用VYTORIN(或与VYTORIN等效的依折麦布与辛伐他汀联合使用)的患者进行了安全性评价。患者普遍对本品耐受性良好。 以下是服用本品患者(n=2404)报告的常见的(发生率>1/100，<1>1/1000，<1/100)以及发生率高于安慰剂组(N=1340)与药物相关的不良事件：各类检查：常见的：ALT和/或AST升高;血液CK升高。不常见的：血液胆红素升高;血液尿酸升高;γ-谷氨酰转肽酶升高;国际标准化比值升高;出现蛋白尿;体重下降。神经系统异常：不常见的：头晕;头痛。消化系统异常：不常见的：腹痛;腹部不适;上腹部疼痛;消化不良;肠胃气胀;恶心;呕吐。皮肤和皮下组织异常：不常见的：瘙痒;皮疹。肌肉骨骼和结缔组织方面的异常：不常见的：关节疼痛;肌肉痉挛;肌肉无力;肌肉与骨骼不适;颈部疼痛;肢体疼痛。全身性障碍和用药部位异常：不常见的：虚弱;疲劳;全身不适;外周性水肿。

　　如同其他的HMG-CoA还原酶抑制剂，辛伐他汀偶可引起肌病，表现为肌痛、触痛或乏力，伴肌酸激酶(CK)水平超过正常值上限的10倍(10×ULN);有时肌病可表现为横纹肌溶解症，并可伴有或不伴有继发于肌红蛋白尿的急性肾功能衰竭;罕有死亡发生。肌病的风险随血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂浓度的增高而加大。可预知的引起肌病的因素包括老龄(≥65岁)，女性，未控制的甲状腺机能减退及肾功能不全。由于本品含有辛伐他汀，当本品与下述药物同时应用时会增加肌病/横纹肌溶解症的风险：CYP3A4(细胞色素P450 3A4酶)强抑制剂：伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素，HIV蛋白酶抑制剂或奈法唑酮，特别是在服用较高剂量的本品时。

　　1.原发性高胆固醇血症：本品适用于原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症或混合性高脂血症患者饮食控制以外的辅助治疗。本品可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)、甘油三酯(TG)和非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)水平，并能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。

　　2.纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)：本品适用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。本品可作为其他降脂治疗(例如LDL血浆分离置换法)的辅助疗法;或其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

　　依折麦布与辛伐他汀联合使用，未发现有临床意义的药代动力学相互作用。未进行本品的特殊药代动力学药物相互作用研究。在对12名健康成年男性进行的鸡尾酒研究中，依折麦布对一系列己知通过细胞色素P450代谢的探针药物(咖啡因，右美沙芬，甲苯磺丁脲，静脉注射咪达唑仑)无显著影响。这表明依折麦布既不是细胞色素P450同功酶的抑制剂也不是诱导剂，依折麦布也不可能影响通过这些酶代谢的药物代谢。在对12名健康成年男性受试者进行的研究中，辛伐他汀在80mg剂量时对探针细胞色素P450 CYP3A4底物咪达唑仑和乙琥红霉素的代谢没有影响。这表明辛伐他汀不是CYP3A4的抑制物，因此对由CYP3A4代谢的其他药物的血浆水平没有影响。尽管对代谢没有充分的了解，CYP3A4已经显示可以使HMG-CoA还原酶抑制剂的AUC增加。辛伐他汀酸的AUC增加的原因推测，部分是由于CYP3A4的抑制作用。辛伐他汀是CYP3A4的底物。CYP3A4的强抑制剂能升高HMG-CoA还原酶抑制活性物的血浆水平并能增加肌病的风险性。