利塞膦酸钠 risedronate sodium

　　药品别名： 利塞膦酸钠片

　　研发公司：SANOFI

　　适应症：本品用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症。

　　剂型：片剂

　　型号规格：150mg/35mg

　　【用法用量】

　　口服用药，需至少餐前30分钟直立位服用，一杯(200ml左右)清水送服，服药后30分钟内不宜卧床。用量为一日一次，一次5mg(一片)。

　　【不良反应】

　　1、消化系统 可引起上消化道紊乱，表现为吞咽困难、食道炎、食道或胃溃疡，还可以引起腹泻、腹痛、噁心、便秘等;

　　2、其他如流感样综合征、头痛、头晕、皮疹、关节痛等。

　　【禁忌】以下患者禁用。

　　1、已知对本品过敏者;

　　2、低钙血症患者;

　　3、30分钟内难以坚持站立或端坐位者。

　　【注意事项】

　　1、服药后2小时内，避免食用高钙食品(例如牛奶或奶製品)以及服用补钙剂或含铝、镁等的抗酸药物。

　　2、不宜与阿司匹林或非甾体抗炎药同服。

　　3、重度肾功能损害者慎用本品。

　　4、饮食中钙、维生素D摄入不足者，应加服这些药品。

　　5、勿嚼碎或吸吮本品。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇用药的安全有效性尚未确立，除非疾病本身对母子的危害性更大并无其他更安全药物替代时，才在妊娠期使用本品。

　　本品对哺乳婴儿有严重的不良反应，哺乳期妇女应停药或停止哺乳。

　　【儿童用药】儿童用药的安全有效性尚未确立。

　　【老年用药】临床试验资料表明，老年人和年轻人在服用本品时无安全性和有效性上的差异，但不排除老年人个体对本品具有高敏性。

　　【药物相互作用】没有有关本品特殊的药物间相互作用的报道。本品不被代谢，也不诱导或抑制肝细胞色素酶P450。

　　钙剂/抗酸剂

　　本品与钙剂、抗酸剂以及含二价阳离子的口服製剂同服，会影响本品的吸收。

　　激素替代治疗 如运用得当，本品可与激素联合使用。

　　阿司匹林/非甾体抗炎药 在5700名病人参加的本品III期临床试验中,31%病人服用阿司匹林，其中24%为规律服用，48%的病人服用了非甾体类抗炎药，其中21%为规律服用，结果显示服用阿司匹林/非甾体抗炎药的病人中，上消化道不良反应的发生率，本品组(24.5%)与安慰剂组(24.8%)相似。

　　H2-受体阻滞剂和质子泵抑制剂 在上述同一试验中，21%病人服用了H2-受体阻滞剂和质子泵抑制剂，这些病人中，上消化道副反应的发生率，本品组与安慰剂组相似。

　　【药物过量】过量使用可能会引起血钙、磷下降，还会出现低血钙症状。牛奶或含钙的抗酸剂可以减少本品的吸收，洗胃可以清除未吸收的药物，静脉注射钙製剂，可减轻低血钙症状。

　　药理作用

　　利塞膦酸钠能够与骨中羟磷灰石结合，具有抑制骨吸收的作用。在细胞水平，本品抑制破骨细胞。破骨细胞通常存在于骨表面上，但不具有明显的吸收活性。对大鼠、狗、小猪进行组织形态测定，发现本品可减少骨转换(活化频率，即骨组织重构部位被活化的速率)和骨再塑部位的吸收。

　　动物试验提示，本品可抑制骨质疏鬆模型大鼠和小型猪的破骨细胞，抑制骨吸收。大鼠和小猪分别经口给予本品(按体表面积折算，剂量分别为人用剂量5mg/m2 的4和25倍，计算方法下同)，骨量和骨生物力学强度呈剂量依赖性增加，骨密度的增加与骨生物力学强度呈现正相关，对骨结构和骨矿化无明显影响。狗经口给予本品(剂量分别为人用剂量的0.35～1.4倍)，可促进骨更新单元水平上的骨平衡。狗经口给予本品1mg/kg/天(约为人用剂量的5倍)，可延迟骨折癒合。这种作用与其他二膦酸盐化合物相似，但在0.1mg/ kg/天的剂量下不发生。大鼠本品治疗后对骨骼进行组织检查，结果在高剂量(5mg/kg/天，皮下注射)下也没有影响骨矿化，也未出现骨软化。

　　毒理研究

　　遗传毒性：

　　本品在沙门氏伤寒菌及大肠杆菌体外回复突变试验(Ames试验)、哺乳动物细胞基因突变试验(CHO/HPRT)、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、大鼠骨髓细胞微核试验中未见基因毒性。CHO细胞染色体裂变试验中，浓度达到细胞毒水平时(>675mcg/ml，存活率6%～7%)出现阳性结果，但在细胞存活率达29%的剂量水平时，未发现染色体损伤。

　　生殖毒性：

　　雌性大鼠经口给予本品16mg/kg/天(按体表面积折算，相当于人用剂量30mg/天的5.2倍，下同)，排卵受到抑制;剂量为7mg/kg/天(相当于人用剂量的2.3倍)，着床减少。雄性大鼠经口给予本品40mg/kg/天，可见睾丸和附睾萎缩、炎性细胞浸润;大鼠连续13周经口给予本品16mg/kg/天，也可见睾丸萎缩;犬连续13周经口给予本品8mg/kg/天(相当于人用剂量的8倍)，可见中度至重度的精子生成障碍。这些变化随给药剂量的增加和给药时间延长而趋严重。

　　妊娠期大鼠经口给予本品，剂量≥16mg/kg/天(相当于人用剂量的5.2倍)时，胎鼠成活率降低;在80mg/kg/天的剂量下，胎仔体重下降;在7.1mg/kg/天剂量下，见胸骨或颅骨骨化数明显增高;在≥16mg/kg/天剂量下，胸骨未骨化或骨化不完全均明显增加;在≥3.2mg/kg/天剂量下，可见胚胎齶裂发生率下降，但该发现与临床的相关性尚不清楚。妊娠家兔经口给予本品，剂量达10mg/kg/天(相当于人用剂量的6.7倍)时，未发现对胚胎骨化产生影响，但14窝中有1窝流产，另外1窝早产分娩。

　　与其他二膦酸类化合物类似，大鼠在交配期与妊娠期给药，剂量低至3.2mg/kg/天(相当于人用剂量的1倍)可致亲代动物分娩期低血钙症和死亡。此外，本品能在大鼠乳汁中分泌。

　　致癌性：在104周的致癌研究中，大鼠经口给予本品达24mg/kg/天，未发现明显因药物引起的肿瘤。试验中，雄鼠高剂量组(24mg/kg/天)因毒性反应较大，于第93周时停止试验。在大鼠80周的致癌研究中，本品给药剂量达32mg/kg/天时未发现明显因药物引起的肿瘤。

　　【药代动力学】据文献报道，本品的药代动力学特点如下：

　　吸收 本品口服后由上消化道迅速吸收，血药浓度达峰时间(Tmax)约为服药后1小时，在一定剂量范围内(单剂量给药：2.5～30mg、多剂量给药：2.5～5mg)，吸收呈剂量依赖性。连续用药57天内可达到稳态血浆浓度。利塞膦酸钠片的平均绝对口服生物利用度为0.63%(90%置信限：0.54%～ 0.75%)，与食物同服时生物利用度降低。与空腹给药相比，早餐前半小时或晚餐后2小时给药，吸收减少55%;早餐前1小时给药，吸收减少30%。本品在早餐前至少30分钟给药是有效的。

　　分布 人体平均稳态分布容积为6.3L/kg。人血浆蛋白结合率约为24%。给大鼠和狗静脉注射单剂量14C标记的本品，吸收量的大约60%分布到骨组织，其馀随尿液排出，软组织分布极少，大鼠经多次灌胃后，大约有0.001%～0.01%的本品分布到软组织。

　　代谢 本品在体内无明显代谢。

　　清除 口服给药后，吸收量的约一半在24小时内随尿排出，未吸收的药物以原型随粪便排出。其平均肾清除率为105ml/分，与肌酐清除率之间呈线性关系，而无剂量依赖性。终末半衰期(t1/2)达480h，代表本品从骨组织的解离速率。

　　特殊人群的药代动力学

　　儿童 本品尚未在18岁以下患者中进行药代动力学研究。

　　性别 本品的口服生物利用度和药代动力学基本上没有性别差异。

　　老年 老年患者(>60岁)和年轻患者具有相似的生物利用度，因此老年患者不需调整剂量。

　　肾功能不全 本品主要以原形经肾排泄。与肾功能正常的人相比，肌酐清除率约为30ml/分的患者，本品的肾清除率约减少70%。严重肾功能损害(肌酐清除率<30ml/分)的患者慎用本品。肌酐清除率≥30ml/分的患者不需要调整剂量。

　　肝功能不全 尚未在肝功能损害的患者中评价过本品的安全性和有效性。

　　口服用药，需至少餐前30分钟直立位服用，一杯(200ml左右)清水送服，服药后30分钟内不宜卧床。用量为一日一次，一次5mg(一片)。

　　1、消化系统 可引起上消化道紊乱，表现为吞咽困难、食道炎、食道或胃溃疡，还可以引起腹泻、腹痛、噁心、便秘等;

　　2、其他如流感样综合征、头痛、头晕、皮疹、关节痛等。

　　1、服药后2小时内，避免食用高钙食品(例如牛奶或奶製品)以及服用补钙剂或含铝、镁等的抗酸药物。

　　2、不宜与阿司匹林或非甾体抗炎药同服。

　　3、重度肾功能损害者慎用本品。

　　4、饮食中钙、维生素D摄入不足者，应加服这些药品。

　　5、勿嚼碎或吸吮本品。

本品用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症。

没有有关本品特殊的药物间相互作用的报道。本品不被代谢，也不诱导或抑制肝细胞色素酶P450。

　　钙剂/抗酸剂

　　本品与钙剂、抗酸剂以及含二价阳离子的口服製剂同服，会影响本品的吸收。

　　激素替代治疗 如运用得当，本品可与激素联合使用。

　　阿司匹林/非甾体抗炎药 在5700名病人参加的本品III期临床试验中,31%病人服用阿司匹林，其中24%为规律服用，48%的病人服用了非甾体类抗炎药，其中21%为规律服用，结果显示服用阿司匹林/非甾体抗炎药的病人中，上消化道不良反应的发生率，本品组(24.5%)与安慰剂组(24.8%)相似。

　　H2-受体阻滞剂和质子泵抑制剂 在上述同一试验中，21%病人服用了H2-受体阻滞剂和质子泵抑制剂，这些病人中，上消化道副反应的发生率，本品组与安慰剂组相似。