地加瑞克 degarelix Firmagon

　　【生产企业】：Rentschler Biotechnologie GmbH

　　【规格】：80mg/盒;

　　【商标】：FIRMAGON

　　【通用名(中文商标)】：注射用醋酸地加瑞克(费蒙格 FIRMAGON)

　　【英文名称】：Degarelix Acetate for Injection

　　【有效期】：36个月

　　【贮藏】：20±5℃密闭保存。

　　【费蒙格FIRMAGON适应症】

　　用于治疗晚期前列腺癌。 地加瑞克为促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，适用于需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者。

　　【费蒙格FIRMAGON用法用量】

　　地加瑞克通过皮下注射给药(仅腹部区域)。 用量：详见说明书。

　　起始剂量给药28天后给予首个维持剂量。 地加瑞克的治疗效果应通过临床指标及血清前列腺特异性抗原(PSA)水平进行监测。临床研究表明，地加瑞克起始剂量给药后可立即抑制睾 (T)水平，用药3天后可使96%的患者的血清睾酮达到去势水平(T≤0.5ng/ml)，用药一个月后100%的患者达到去势水平。地加瑞克以维持剂量长期治疗达到一年后，97%的患者可达到睾酮水平的持续抑制(T≤0.5ng/ml)。如果患者的临床反应欠佳，应确认血清睾酮水平是否处于被充分抑制的状态。

　　地加瑞克不会引起睾酮激增，初始治疗时无需联合抗雄激素治疗。 维持剂量 单个维持剂量包含80 mg地加瑞克，单次注射4 mL/80mg。 注射用粉末 80 mg： 1瓶含有80 mg地加瑞克。每瓶需要用1支含4.2 mL无菌注射用水的预充式注射器复溶。4 mL无菌注射用水溶解80 mg地加瑞克，得到的终浓度为20 mg/mL。

　　【费蒙格FIRMAGON特殊人群】

　　肝功能受损患者 轻、中度肝功能受损的患者无需调整剂量。尚未对伴有严重肝功能受损的患者进行研究，故用药时需谨慎(参见【药代动力学】)。

　　肾功能受损患者 轻度肾功能受损的患者无需调整剂量。中、重度肾功能受损患者的研究数据有限，故用药时需谨慎(参见【药代动力学】)。

　　老年人 无需调整剂量。

　　【费蒙格FIRMAGON药物过量】

　　目前尚无地加瑞克过量用药的报道。如有患者过量用药，停用地加瑞克，给予对症及支持治疗。

　　【费蒙格FIRMAGON药物禁忌】

　　对地加瑞克所含活性成份或任何辅料过敏者。 已经或可能怀孕的女性禁用地加瑞克(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】及【药理毒理】)。

　　【费蒙格FIRMAGON注意事项】

　　超敏反应

　　地加瑞克上市后曾报告超敏反应，包括过敏反应、荨麻疹和血管性水肿。发生严重超敏反应时，如果注射尚未完成，应立即停止注射地加瑞克，并对症处理。已知对地加瑞克有严重超敏反应史的患者不应再次使用地加瑞克。

　　对QT/QTc间期的影响 雄激素去势治疗可能会延长QT间期。对于有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、频繁出现电解质紊乱的患者以及正在服用已知会延长QT间期的药物的患者，医护人员应评估雄激素去势治疗的获益是否大于其潜在风险。应纠正电解质紊乱。考虑定期监测心电图和电解质水平 在比较地加瑞克与亮丙瑞林的随机、阳性对照试验中定期进行心电图监测。7名患者发生QTcF ≥ 500 msec，其中3名(<1%)来自合并的地加瑞克组，4名(2%)患者来自亮丙瑞林 7.5 mg组。自基线至研究结束，地加瑞克组的变化中位值为12.3 msec，亮丙瑞林组为16.7 msec。 实验室检查 采用地加瑞克治疗会抑制垂体性腺系统。在地加瑞克治疗期间及之后可能会影响垂体性腺功能以及性腺功能的检查结果。应通过定期测定血清前列腺特异性抗原(PSA)的浓度来监测地加瑞克的治疗效果。如果PSA增加，则应测定血清睾酮浓度。

　　【费蒙格FIRMAGON不良反应】

　　地加瑞克治疗的患者中最常见的不良事件是注射部位反应包括注射部位肿胀 (26.8%)、红斑 (26.8%)、疼痛 (24.6%) 和肿块 (7.0%)。大部分注射部位反应为轻度或中度(2例为重度注射部位反应：1例为严重注射部位红斑，1例为严重注射部位肿块)，且没有立即发作的超敏反应。主要出现在治疗开始阶段，发生率随时间下降。没有患者由于注射部位反应从试验中退出。 肝功能实验室检查异常包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)(伴或不伴总胆红素)升高，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，总胆红素升高在不同治疗组之间是相当的。无任何1例ALT的升高被视为严重不良事件，且没有患者因ALT升高而退出试验。 心电图结果表明从基线至第3天再至试验访视结束，各治疗组之间QTcF的平均变化无明显差异。地加瑞克组7名(5%)患者和戈舍瑞林组6名(4%)患者，共13名患者QTcF≥500msec。 总体而言，该试验的安全性结果与国外关键性研究数据一致，也与老年前列腺癌患者接受去雄激素治疗的预期结果一致，且未发现重大的安全问题。

　　【费蒙格FIRMAGON特殊人群用药】

　　一、孕妇及哺乳期妇女用药

　　地加瑞克无女性应用的适应症(参见【禁忌】及【药理毒理】)。 地加瑞克抑制睾酮，因而可抑制男性生育力。

　　二、老年用药

　　在地加瑞克临床研究的受试者总数中，82%为≥65岁，42%为≥75岁。这些受试者和年轻受试者间的安全性和有效性未见总体差异，但不能排除某些老年个体患者的敏感性更大。

　　三、儿童用药

　　地加瑞克无儿童和青少年应用的相关适应症。

　　【费蒙格FIRMAGON药物相互作用】

　　尚未进行药物相互作用研究。 由于雄激素阻断治疗可能延长QTc间期，地加瑞克用药时同时使用已知可延长QTc间期的药物或可能诱发尖端扭转型室性心动过速的药物如IA类(如奎尼丁、丙吡胺)或III类(如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特)抗心律失常药物、美沙酮、莫西沙星、抗精神病药等，需谨慎评估(参见【注意事项】)。 地加瑞克不是CYP450酶的底物，在体外并未显示可诱导或抑制CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5。因此，不存在与这些同功酶相关的具有临床意义的药代相关的药物-药物相互作用。

　　【费蒙格FIRMAGON药理作用】

　　地加瑞克是一种选择性的促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，可竞争性和可逆地结合垂体GnRH受体，从而快速减少促性腺激素、促黄体激素(LH)及促卵泡激素(FSH)的释放，并减少睾丸分泌睾酮(T)。目前已知前列腺癌被认为对雄激素敏感，且去雄激素治疗对其具有疗效。不同于GnRH激动剂，GnRH拮抗剂在初始治疗后不会诱导LH激增和随后的睾酮激增/肿瘤刺激以及潜在的症状加重。 地加瑞克单剂量240mg，随后每月维持剂量80mg，可迅速引起LH、FSH及睾酮浓度下降。血清二氢睾酮(DHT)浓度下降的方式类似于睾酮。 地加瑞克可有效持续抑制睾酮在0.5ng/ml的去势水平以下。每月80mg的维持剂量可使97%患者的睾酮抑制维持至少一年。当对患者再次注射地加瑞克治疗后，并没有观察到睾酮的微增。治疗一年后睾酮水平的中位数为0.087ng/ml(四分位距0.06-0.15)，N=167。

　　【费蒙格FIRMAGON药物动力学】

　　一、吸收 地加瑞克在皮下给药后形成储存库，不断释放地加瑞克到血液循环中。地加瑞克240 mg(药物浓度为40 mg/mL)给药后，平均Cmax为26.2 ng/mL(变异系数，CV 83%)，平均AUC为1054 ng-天/mL(CV 35%)。通常在皮下给药后的2天内达到Cmax。在前列腺癌患者中(药物浓度40 mg/mL条件下)，地加瑞克的药代动力学在120 ~ 240 mg剂量范围内呈线性。药物在注射溶液中的浓度显著影响其药代动力学指标。

　　二、分布 地加瑞克静脉(> 1 L/kg)或皮下给药(> 1000L)后分布容积表明，地加瑞克分布遍及全身的体液。地加瑞克的体外血浆蛋白结合率约为90%。

　　三、代谢 地加瑞克在通过肝胆系统时水解为肽段，主要以肽段的形式经粪便排泄。皮下给药后，血浆样品中未发现主要代谢产物。体外研究表明，地加瑞克不是CYP450或p糖蛋白转运系统的底物、诱导剂或抑制剂。

　　四、排泄 前列腺癌患者皮下注射地加瑞克240 mg(药物浓度为40 mg/mL)后，地加瑞克以双相的形式消除，终末半衰期的中位值约为53天。地加瑞克皮下注射后形成的储存库释放地加瑞克的速度极为缓慢，导致地加瑞克半衰期长。在人体中，地加瑞克约20-30%的给药剂量经肾脏排泄，提示约70-80%的剂量是由肝胆系统排泄的。前列腺癌患者皮下注射地加瑞克后，清除率约为9 L/hr。 年龄、体重和人种的影响 年龄、体重或种族对地加瑞克的药代动力学参数或睾酮浓度均无影响。

　　特殊人群 肝功能受损 肝功能受损患者从随机化临床试验中排除。 在有轻度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝功能受损的16名非前列腺癌患者中考察了地加瑞克单剂量1 mg静脉输注1小时的药代动力学指标。与正常肝功能的非前列腺癌患者相比，在轻度和中度肝功能受损患者中，地加瑞克的暴露量分别降低了10%和18%。因此，地加瑞克用于轻度或中度肝功能受损患者时不需要进行剂量调整。但是，由于肝功能受损可降低地加瑞克暴露量，建议肝功能受损患者应每月一次检查血睾酮浓度，直至达到药物去势。一旦达到药物去势可考虑隔月一次检查血睾酮浓度。

　　尚未在重度肝功能受损的患者开展研究，因此在该类人群中应谨慎使用。 肾功能受损 尚未在肾功能受损患者中进行药代动力学研究。至少20-30%的地加瑞克是以原型药物的形式经尿液排泄。 对随机化临床研究的数据进行的一项群体药代动力学分析表明，轻度肾功能受损 [肌酐清除率(CrCL)50-80 mL/min]对地加瑞克浓度或睾酮浓度均无显著影响。关于中度或重度肾功能受损患者的数据有限，因此，地加瑞克应谨慎用于CrCL < 50 mL/min的患者。

　　地加瑞克通过皮下注射给药(仅腹部区域)。 用量：详见说明书。

　　起始剂量给药28天后给予首个维持剂量。 地加瑞克的治疗效果应通过临床指标及血清前列腺特异性抗原(PSA)水平进行监测。临床研究表明，地加瑞克起始剂量给药后可立即抑制睾 (T)水平，用药3天后可使96%的患者的血清睾酮达到去势水平(T≤0.5ng/ml)，用药一个月后100%的患者达到去势水平。地加瑞克以维持剂量长期治疗达到一年后，97%的患者可达到睾酮水平的持续抑制(T≤0.5ng/ml)。如果患者的临床反应欠佳，应确认血清睾酮水平是否处于被充分抑制的状态。

　　地加瑞克不会引起睾酮激增，初始治疗时无需联合抗雄激素治疗。 维持剂量 单个维持剂量包含80 mg地加瑞克，单次注射4 mL/80mg。 注射用粉末 80 mg： 1瓶含有80 mg地加瑞克。每瓶需要用1支含4.2 mL无菌注射用水的预充式注射器复溶。4 mL无菌注射用水溶解80 mg地加瑞克，得到的终浓度为20 mg/mL。

　　地加瑞克治疗的患者中最常见的不良事件是注射部位反应包括注射部位肿胀 (26.8%)、红斑 (26.8%)、疼痛 (24.6%) 和肿块 (7.0%)。大部分注射部位反应为轻度或中度(2例为重度注射部位反应：1例为严重注射部位红斑，1例为严重注射部位肿块)，且没有立即发作的超敏反应。主要出现在治疗开始阶段，发生率随时间下降。没有患者由于注射部位反应从试验中退出。 肝功能实验室检查异常包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)(伴或不伴总胆红素)升高，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，总胆红素升高在不同治疗组之间是相当的。无任何1例ALT的升高被视为严重不良事件，且没有患者因ALT升高而退出试验。 心电图结果表明从基线至第3天再至试验访视结束，各治疗组之间QTcF的平均变化无明显差异。地加瑞克组7名(5%)患者和戈舍瑞林组6名(4%)患者，共13名患者QTcF≥500msec。 总体而言，该试验的安全性结果与国外关键性研究数据一致，也与老年前列腺癌患者接受去雄激素治疗的预期结果一致，且未发现重大的安全问题。

　　超敏反应

　　地加瑞克上市后曾报告超敏反应，包括过敏反应、荨麻疹和血管性水肿。发生严重超敏反应时，如果注射尚未完成，应立即停止注射地加瑞克，并对症处理。已知对地加瑞克有严重超敏反应史的患者不应再次使用地加瑞克。

　　对QT/QTc间期的影响 雄激素去势治疗可能会延长QT间期。对于有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、频繁出现电解质紊乱的患者以及正在服用已知会延长QT间期的药物的患者，医护人员应评估雄激素去势治疗的获益是否大于其潜在风险。应纠正电解质紊乱。考虑定期监测心电图和电解质水平 在比较地加瑞克与亮丙瑞林的随机、阳性对照试验中定期进行心电图监测。7名患者发生QTcF ≥ 500 msec，其中3名(<1%)来自合并的地加瑞克组，4名(2%)患者来自亮丙瑞林 7.5 mg组。自基线至研究结束，地加瑞克组的变化中位值为12.3 msec，亮丙瑞林组为16.7 msec。 实验室检查 采用地加瑞克治疗会抑制垂体性腺系统。在地加瑞克治疗期间及之后可能会影响垂体性腺功能以及性腺功能的检查结果。应通过定期测定血清前列腺特异性抗原(PSA)的浓度来监测地加瑞克的治疗效果。如果PSA增加，则应测定血清睾酮浓度。

　　用于治疗晚期前列腺癌。 地加瑞克为促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，适用于需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者。

　　尚未进行药物相互作用研究。 由于雄激素阻断治疗可能延长QTc间期，地加瑞克用药时同时使用已知可延长QTc间期的药物或可能诱发尖端扭转型室性心动过速的药物如IA类(如奎尼丁、丙吡胺)或III类(如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特)抗心律失常药物、美沙酮、莫西沙星、抗精神病药等，需谨慎评估(参见【注意事项】)。 地加瑞克不是CYP450酶的底物，在体外并未显示可诱导或抑制CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5。因此，不存在与这些同功酶相关的具有临床意义的药代相关的药物-药物相互作用。