溶组织梭菌胶原酶 collagenase clostridium histolyticum Xiaflex

　　【贮藏】

　　复溶前，Xiaflex和稀释剂的小瓶应储存在2℃至8℃的冰箱中。不要冻结。给药前，复溶的Xiaflex溶液可在室温(20℃至25℃)下保存1小时，或在2℃至8℃下冷藏4小时。

　　【适应症】

　　1、Xiaflex适用于治疗具有可触及胶原蛋白线的Dupuytren(杜普伊特伦)挛缩症的成年患者。

　　2、Xiaflex适用于治疗Peyronie(佩罗尼氏)病的成年男性患者，在治疗开始时可触及斑块和弯曲畸形至少为30度。

　　【推荐剂量和给药方法】

　　一、 Dupuytren挛缩的剂量

　　Xiaflex应由在手部注射程序和掌腱膜挛缩症患者治疗方面经验丰富的医生使用。Xiaflex以冻干粉形式提供，使用前必须用所提供的稀释剂复溶。Xiaflex的每次注射剂量为0.58 mg，注射至掌指关节(MP)或近端指间关节(PIP)挛缩的可触知胶原蛋白线中。每瓶Xiaflex和无菌稀释剂只能用于一次注射。如果在治疗访视期间要治疗同一只手上的两个关节，则每次复溶和注射应使用单独的小瓶和注射器。

　　二、佩罗尼氏病的剂量和给药

　　1、 Xiaflex应由在男性泌尿系统疾病治疗方面经验丰富的医生给药，该医生已完成使用Xiaflex治疗Peyronie病所需的培训。

　　2、 Xiaflex以冻干粉形式提供，使用前必须用所提供的稀释剂复溶。Xiaflex的剂量为每次注射0.58毫克到Peyronie斑块。如果存在一个以上的斑块，则注射到导致弯曲变形的斑块中。

　　【在特殊人群中使用】

　　1、妊娠

　　目前尚无针对孕妇的Xiaflex的充分且对照良好的研究。因为动物繁殖研究并不总是能预测人类的反应，Xiaflex应仅在明确需要时在怀孕期间使用。

　　2、哺乳期

　　尚不清楚胶原酶溶组织梭菌是否在人乳中分泌。由于许多药物通过人乳分泌，哺乳期妇女使用Xiaflex时应谨慎。

　　3、儿科用药

　　Xiaflex对18岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

　　4、老年用药

　　在Dupuytren挛缩症的双盲、安慰剂对照临床试验(研究1和2)中，接受Xiaflex治疗的249例患者中，104例(42%)为65岁或以上，9%为75岁或以上。在Peyronie病的双盲、安慰剂对照临床试验(研究1和2)中，551名接受Xiaflex治疗的患者中，100名(18%)为65岁或以上，5名(0.9 %)为75岁或以上。在这些患者和年轻患者之间没有观察到Xiaflex的安全性或有效性的总体差异。

　　【不良反应】

　　Xiaflex最常见的副作用包括:药物注射部位肿胀、瘀伤、出血、疼痛或触痛、肘部或腋下腺体肿胀、皮肤瘙痒、发红或发热、皮肤开裂、腋下疼痛、接受治疗的手轻度疼痛或触痛、阴茎或阴囊瘀伤、勃起问题、阴茎变色以及药物注射部位瘀伤或水泡。

　　【警告和注意事项】

　　一、 治疗掌腱膜挛缩时肌腱断裂或注射手指/手的其他严重损伤

　　在Dupuytren挛缩症临床试验的对照和非对照部分中，Xiaflex注射后发生屈肌腱断裂。将Xiaflex注射到含胶原蛋白的结构中，例如手的肌腱或韧带，可能导致这些结构的损伤和可能的永久性损伤，例如肌腱断裂或韧带损伤。因此，Xiaflex应仅注射到MP或PIP关节挛缩的胶原纤维索中，并应注意避免注射到肌腱、神经、血管或手的其他含胶原纤维的结构中。当注射影响第五个手指的PIP关节的胶原纤维索时，针头插入深度不应超过2至3 mm，并避免注射距离手掌手指皱襞超过4mm。其他与Xiaflex相关的严重局部不良反应包括滑轮断裂、韧带损伤、复杂区域疼痛综合征(CRPS)、手部感觉异常和皮肤撕裂(撕裂)。在一项历史对照的上市后试验中，同时注射两次Xiaflex的受试者皮肤撕裂的发生率(22%)高于安慰剂对照的上市前试验中最多单次注射三次的受试者(9%)。据报告，上市后出现了手指伸展手术后需要植皮的皮肤裂伤和局部皮肤及软组织坏死病例，有些病例需要植皮或其他手术干预，包括手指截肢。可能反映注射手指/手严重受伤的体征或症状应立即进行评估，因为可能需要手术干预。

　　二、 在治疗佩罗尼氏病时，阴茎断裂或其他严重的阴茎损伤

　　据在Peyronie病的对照和非对照临床试验中，在1044名接受Xiaflex治疗的患者中，有5名(0.5%)在注射Xiaflex后报告了阴茎断裂这一不良反应。在其他接受Xiaflex治疗的患者中(1044例中的9例;0.9%)，报告了阴茎瘀斑或血肿、阴茎突然消肿和/或阴茎“砰砰”声或感觉的组合，在这些情况下，不能排除身体破裂的诊断。这些患者在没有手术干预的情况下进行了治疗，但长期后果尚不清楚。在佩罗尼氏病的对照和非对照临床试验中，1044例患者中有39例(3.7%)报告了严重的阴茎血肿不良反应。在上市后环境中，曾有阴茎血肿后遗症导致局部皮肤和软组织坏死的病例报告。有些病例需要外科手术。将Xiaflex注射到含有胶原蛋白的结构中，例如阴茎的海绵体，可能会导致这些结构的损伤和可能的伤害，例如阴茎骨折。因此，Xiaflex应仅注射到Peyronie斑块中，并应注意避免注射到尿道、神经、血管、阴茎海绵体或其他含胶原蛋白的结构中。应及时评估可能反映阴茎严重损伤的体征或症状，以评估身体破裂或严重的阴茎血肿，这可能需要手术干预。

　　三、 Xiaflex REMS项目

　　由于Peyronie病治疗中存在阴茎断裂或其他严重阴茎损伤的风险，Xiaflex只能通过Xiaflex REMS计划提供。Xiaflex REMS计划的必要组成部分包括:开处方者必须通过注册并完成Xiaflex Peyronie病治疗管理培训，从而获得该计划的认证。医疗机构必须通过该计划的认证，并确保Xiaflex仅由经过认证的处方医师使用。

　　四、 过敏反应

　　五、 由于Xiaflex含有外源蛋白，因此可能会对Xiaflex产生严重的过敏反应。一项上市后临床试验(研究3)报告了一例患者出现过敏反应，该患者之前曾使用Xiaflex治疗掌腱膜挛缩症。一些Dupuytren挛缩症患者在连续注射Xiaflex后，产生了更大比例和更高滴度的IgE-抗药物抗体。医疗服务提供者应做好应对Xiaflex注射后严重过敏反应的准备。

　　六、 凝血异常患者的出血风险

　　在针对Dupuytren挛缩的Xiaflex试验(研究1和2)中，接受Xiaflex治疗的患者分别有70%和38%出现瘀斑/挫伤或注射部位出血。在Peyronie病的Xiaflex对照试验(研究1和2)中，65.5%接受Xiaflex治疗的患者出现阴茎血肿，14.5%出现阴茎瘀斑。患有异常凝血的患者(除了服用低剂量阿司匹林(例如，每天高达150 mg)的患者)被排除在这些研究之外。因此，在服用Xiaflex前7天内接受抗凝血药物治疗(除低剂量阿司匹林外，如每天高达150 mg)的患者使用Xiaflex的疗效和安全性尚不清楚。此外，建议凝血障碍患者避免使用Xiaflex，包括同时接受抗凝治疗的患者(低剂量阿司匹林除外)。

　　七、 注射后急性背痛反应

　　在上市后期间，曾有使用Xiaflex治疗佩罗尼氏病的患者出现急性注射后背痛反应的报告。这些事件通常在注射后立即或几分钟内发生。急性下背部疼痛的强度可以从轻度到重度，并可以辐射到腿部、手臂和胸部。其他系统性症状，如胸痛、头痛和呼吸困难，也有与背痛同时出现的报道。据报告，患者首次注射Xiaflex后未发生任何事件，少数事件发生在第二个疗程。报告的事件通常在15分钟内解决，但有些事件持续了30分钟，有一个事件持续了1.5小时。报告的事件通常不需要干预，但有些需要观察和使用止痛剂治疗。

　　八、 晕厥

　　在Xiaflex上市后期间，曾有患者出现晕厥和晕厥前的病例报告。大多数(但不是全部)Peyronie病患者的病例与注射后阴茎疼痛和血肿、自发勃起时的阴茎疼痛以及排尿时的疼痛有关。这些诱发晕厥事件的潜在因素表明了一种血管迷走神经机制。让佩罗尼氏病患者意识到使用Xiaflex治疗后可能引发晕厥和晕厥前的阴茎疼痛和疼痛性阴茎血肿的潜在危险。在大多数Dupuytren挛缩患者的病例中，注射操作、手指伸展操作或操作后的疼痛被报告为事件的潜在触发因素，提示为血管迷走神经机制。Dupuytren挛缩患者的大多数(但不是全部)病例发生在即时治疗期(注射或手指伸展手术)或注射或手指伸展手术后的1至2天内。如果出现突触前症状，患者应保持平卧，直到症状消失。晕厥可能与身体伤害有关，包括脑震荡、头部擦伤和其他意外伤害。

　　【药物相互作用】

　　抗凝药物：同时接受抗凝药物治疗的患者应慎用Xiaflex (低剂量阿司匹林除外)。

　　【推荐剂量和给药方法】

　　一、 Dupuytren挛缩的剂量

　　Xiaflex应由在手部注射程序和掌腱膜挛缩症患者治疗方面经验丰富的医生使用。Xiaflex以冻干粉形式提供，使用前必须用所提供的稀释剂复溶。Xiaflex的每次注射剂量为0.58 mg，注射至掌指关节(MP)或近端指间关节(PIP)挛缩的可触知胶原蛋白线中。每瓶Xiaflex和无菌稀释剂只能用于一次注射。如果在治疗访视期间要治疗同一只手上的两个关节，则每次复溶和注射应使用单独的小瓶和注射器。

　　二、佩罗尼氏病的剂量和给药

　　1、 Xiaflex应由在男性泌尿系统疾病治疗方面经验丰富的医生给药，该医生已完成使用Xiaflex治疗Peyronie病所需的培训。

　　2、 Xiaflex以冻干粉形式提供，使用前必须用所提供的稀释剂复溶。Xiaflex的剂量为每次注射0.58毫克到Peyronie斑块。如果存在一个以上的斑块，则注射到导致弯曲变形的斑块中。

　　【不良反应】

　　Xiaflex最常见的副作用包括:药物注射部位肿胀、瘀伤、出血、疼痛或触痛、肘部或腋下腺体肿胀、皮肤瘙痒、发红或发热、皮肤开裂、腋下疼痛、接受治疗的手轻度疼痛或触痛、阴茎或阴囊瘀伤、勃起问题、阴茎变色以及药物注射部位瘀伤或水泡。

　　【警告和注意事项】

　　一、 治疗掌腱膜挛缩时肌腱断裂或注射手指/手的其他严重损伤

　　在Dupuytren挛缩症临床试验的对照和非对照部分中，Xiaflex注射后发生屈肌腱断裂。将Xiaflex注射到含胶原蛋白的结构中，例如手的肌腱或韧带，可能导致这些结构的损伤和可能的永久性损伤，例如肌腱断裂或韧带损伤。因此，Xiaflex应仅注射到MP或PIP关节挛缩的胶原纤维索中，并应注意避免注射到肌腱、神经、血管或手的其他含胶原纤维的结构中。当注射影响第五个手指的PIP关节的胶原纤维索时，针头插入深度不应超过2至3 mm，并避免注射距离手掌手指皱襞超过4mm。其他与Xiaflex相关的严重局部不良反应包括滑轮断裂、韧带损伤、复杂区域疼痛综合征(CRPS)、手部感觉异常和皮肤撕裂(撕裂)。在一项历史对照的上市后试验中，同时注射两次Xiaflex的受试者皮肤撕裂的发生率(22%)高于安慰剂对照的上市前试验中最多单次注射三次的受试者(9%)。据报告，上市后出现了手指伸展手术后需要植皮的皮肤裂伤和局部皮肤及软组织坏死病例，有些病例需要植皮或其他手术干预，包括手指截肢。可能反映注射手指/手严重受伤的体征或症状应立即进行评估，因为可能需要手术干预。

　　二、 在治疗佩罗尼氏病时，阴茎断裂或其他严重的阴茎损伤

　　据在Peyronie病的对照和非对照临床试验中，在1044名接受Xiaflex治疗的患者中，有5名(0.5%)在注射Xiaflex后报告了阴茎断裂这一不良反应。在其他接受Xiaflex治疗的患者中(1044例中的9例;0.9%)，报告了阴茎瘀斑或血肿、阴茎突然消肿和/或阴茎“砰砰”声或感觉的组合，在这些情况下，不能排除身体破裂的诊断。这些患者在没有手术干预的情况下进行了治疗，但长期后果尚不清楚。在佩罗尼氏病的对照和非对照临床试验中，1044例患者中有39例(3.7%)报告了严重的阴茎血肿不良反应。在上市后环境中，曾有阴茎血肿后遗症导致局部皮肤和软组织坏死的病例报告。有些病例需要外科手术。将Xiaflex注射到含有胶原蛋白的结构中，例如阴茎的海绵体，可能会导致这些结构的损伤和可能的伤害，例如阴茎骨折。因此，Xiaflex应仅注射到Peyronie斑块中，并应注意避免注射到尿道、神经、血管、阴茎海绵体或其他含胶原蛋白的结构中。应及时评估可能反映阴茎严重损伤的体征或症状，以评估身体破裂或严重的阴茎血肿，这可能需要手术干预。

　　三、 Xiaflex REMS项目

　　由于Peyronie病治疗中存在阴茎断裂或其他严重阴茎损伤的风险，Xiaflex只能通过Xiaflex REMS计划提供。Xiaflex REMS计划的必要组成部分包括:开处方者必须通过注册并完成Xiaflex Peyronie病治疗管理培训，从而获得该计划的认证。医疗机构必须通过该计划的认证，并确保Xiaflex仅由经过认证的处方医师使用。

　　四、 过敏反应

　　五、 由于Xiaflex含有外源蛋白，因此可能会对Xiaflex产生严重的过敏反应。一项上市后临床试验(研究3)报告了一例患者出现过敏反应，该患者之前曾使用Xiaflex治疗掌腱膜挛缩症。一些Dupuytren挛缩症患者在连续注射Xiaflex后，产生了更大比例和更高滴度的IgE-抗药物抗体。医疗服务提供者应做好应对Xiaflex注射后严重过敏反应的准备。

　　六、 凝血异常患者的出血风险

　　在针对Dupuytren挛缩的Xiaflex试验(研究1和2)中，接受Xiaflex治疗的患者分别有70%和38%出现瘀斑/挫伤或注射部位出血。在Peyronie病的Xiaflex对照试验(研究1和2)中，65.5%接受Xiaflex治疗的患者出现阴茎血肿，14.5%出现阴茎瘀斑。患有异常凝血的患者(除了服用低剂量阿司匹林(例如，每天高达150 mg)的患者)被排除在这些研究之外。因此，在服用Xiaflex前7天内接受抗凝血药物治疗(除低剂量阿司匹林外，如每天高达150 mg)的患者使用Xiaflex的疗效和安全性尚不清楚。此外，建议凝血障碍患者避免使用Xiaflex，包括同时接受抗凝治疗的患者(低剂量阿司匹林除外)。

　　七、 注射后急性背痛反应

　　在上市后期间，曾有使用Xiaflex治疗佩罗尼氏病的患者出现急性注射后背痛反应的报告。这些事件通常在注射后立即或几分钟内发生。急性下背部疼痛的强度可以从轻度到重度，并可以辐射到腿部、手臂和胸部。其他系统性症状，如胸痛、头痛和呼吸困难，也有与背痛同时出现的报道。据报告，患者首次注射Xiaflex后未发生任何事件，少数事件发生在第二个疗程。报告的事件通常在15分钟内解决，但有些事件持续了30分钟，有一个事件持续了1.5小时。报告的事件通常不需要干预，但有些需要观察和使用止痛剂治疗。

　　八、 晕厥

　　在Xiaflex上市后期间，曾有患者出现晕厥和晕厥前的病例报告。大多数(但不是全部)Peyronie病患者的病例与注射后阴茎疼痛和血肿、自发勃起时的阴茎疼痛以及排尿时的疼痛有关。这些诱发晕厥事件的潜在因素表明了一种血管迷走神经机制。让佩罗尼氏病患者意识到使用Xiaflex治疗后可能引发晕厥和晕厥前的阴茎疼痛和疼痛性阴茎血肿的潜在危险。在大多数Dupuytren挛缩患者的病例中，注射操作、手指伸展操作或操作后的疼痛被报告为事件的潜在触发因素，提示为血管迷走神经机制。Dupuytren挛缩患者的大多数(但不是全部)病例发生在即时治疗期(注射或手指伸展手术)或注射或手指伸展手术后的1至2天内。如果出现突触前症状，患者应保持平卧，直到症状消失。晕厥可能与身体伤害有关，包括脑震荡、头部擦伤和其他意外伤害。

　　【适应症】

　　1、Xiaflex适用于治疗具有可触及胶原蛋白线的Dupuytren(杜普伊特伦)挛缩症的成年患者。

　　2、Xiaflex适用于治疗Peyronie(佩罗尼氏)病的成年男性患者，在治疗开始时可触及斑块和弯曲畸形至少为30度。

　　【药物相互作用】

　　抗凝药物：同时接受抗凝药物治疗的患者应慎用Xiaflex (低剂量阿司匹林除外)。