阿布昔替尼(abrocitinib)LuciAbro

　　中文名：阿布昔替尼

　　英文名：abrocitinib

　　商品名：LuciAbro

　　卢修斯制药新品阿布昔替尼(abrocitinib)LuciAbro上市，用于治疗患有复发性中度至重度特应性皮炎的成人患者——他们不宜使用现有的全身性疗法，或是这些疗法无法控制他们的病情。作为一款每日口服一次的特应性皮炎疗法，阿布昔替尼(abrocitinib)LuciAbro有望为该疾病的治疗带来新的变革。

　　适应症

　　用于治疗12岁及以上患有难治性、中度至重度特应性皮炎的成人和儿童患者,这些患者的疾病不能用其他全身性药物(包括生物制品)充分控制,或者不建议使用这些疗法。

　　推荐剂量：

　　1.每日口服一次,每次100mg,如果没有反应,则增加到每次200 mg。

　　2.中度肾功能损害的患者:每日口服一次,每次50mg，如果没有反应则增加到每次100mg。

　　3.CYP2C19代谢不良的愚者:每日口服一次,每次50mg,如果没有反应,则增加到每次100 mg。

　　规格

　　100mg*14片

　　不良反应

　　最常见的不良反应(≥服用100 mg和200 mg的受试者中的1%)包括：鼻咽炎、恶心、头痛、单纯疱疹、血肌酐磷酸激酶升高、头晕、尿路感染、疲劳、痤疮、呕吐、口咽疼痛、流感、胃肠炎。

　　最常见的不良反应(≥接受100mg或200mg药物治疗的受试者中的1%)还包括：脓疱病、高血压、接触性皮炎、上腹痛、腹部不适、带状疱疹和血小板减少症。

　　禁忌

　　在治疗的前3个月，除小剂量阿司匹林外，服用抗血小板治疗的患者禁用阿布昔替尼(≤81mg/天)。

　　注意事项

　　1.严重感染：

　　在使用阿布昔替尼治疗特应性皮炎的临床研究中，最常见的严重感染是单纯疱疹、带状疱疹和肺炎。在接受用于治疗炎症的JAK抑制剂的患者中，出现了导致住院或死亡的严重感染，包括结核病和细菌、侵袭性真菌、病毒和其他机会性感染。避免在活动性严重感染(包括局部感染)患者中使用阿布昔替尼。考虑患者在开始阿布昔替尼前治疗的风险和益处：

　　•患有慢性或复发性感染

　　•曾接触过结核病的人

　　•有严重或病史的患者机会性感染

　　•曾在地方性肺结核或地方性真菌病地区居住或旅行

　　•有可能导致感染的潜在条件

　　在使用阿布昔替尼治疗期间和治疗后，密切监测患者感染症状和体征的发展。如果患者出现严重或机会性感染，停止阿布昔替尼。启动完整的诊断测试和适当的抗菌治疗。在使用阿布昔替尼重新开始治疗之前，应仔细考虑使用阿布昔替尼治疗的风险和益处。

　　(1)肺结核;结核病

　　在开始阿布昔替尼治疗之前评估和测试结核病患者，并考虑每年在结核病高流行地区对患者进行筛查。阿布昔替尼不建议用于活动性结核病患者。对于新诊断为潜伏性肺结核或之前未经治疗的潜伏性肺结核患者，或潜伏性肺结核检测阴性但肺结核感染风险高的患者，在开始阿布昔替尼之前开始对潜伏性肺结核进行预防性治疗。监测患者是否出现结核病的症状和体征，包括在开始治疗前检测为潜伏性结核病感染阴性的患者。

　　(2)病毒再激活

　　阿布昔替尼的临床研究报告了病毒再激活，包括疱疹病毒再激活(如带状疱疹、单纯疱疹)。如果病人出现带状疱疹，考虑中断阿布昔替尼直到发作。据报道，在接受JAK抑制剂的患者中，乙型肝炎病毒(HBV)重新激活。在开始治疗前和使用阿布昔替尼治疗期间，根据临床指南进行病毒性肝炎筛查和监测是否再次激活。阿布昔替尼不建议用于活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者[见临床药理学(12.3)]。在使用阿布昔替尼治疗期间，监测非活动性HBV患者的HBV DNA表达。如果在使用阿布昔替尼治疗期间检测到HBV DNA，请咨询肝脏专家。

　　2.死亡率

　　在另一种JAK抑制剂对至少有一种心血管危险因素的50岁及以上类风湿性关节炎(RA)患者的大规模随机上市后安全性研究中，观察到与TNF阻滞剂相比，使用JAK抑制剂治疗的患者的全因死亡率更高，包括心血管猝死。阿布昔替尼未被批准用于RA。考虑个体患者在开始或继续治疗阿布昔替尼之前的益处和风险。

　　3. 恶性肿瘤和淋巴增生性疾病

　　在使用阿布昔替尼治疗特应性皮炎的临床研究中观察到恶性肿瘤，包括非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)。对皮肤癌风险增加的患者进行定期皮肤检查。应通过穿防护服和使用广谱防晒霜来限制暴露在阳光和紫外线下。

　　恶性肿瘤，包括淋巴瘤，发生在接受JAK抑制剂治疗炎症的患者身上。在一项针对RA患者的另一种JAK抑制剂的大规模、随机、上市后安全性研究中，与TNF阻滞剂治疗的患者相比，使用JAK抑制剂治疗的患者恶性肿瘤发生率(不包括非黑色素瘤皮肤癌(NMSC))更高。阿布昔替尼未被批准用于RA。与TNF阻滞剂治疗的患者相比，JAK抑制剂治疗的患者淋巴瘤发生率更高。与TNF阻滞剂治疗的吸烟者相比，目前或过去接受JAK抑制剂治疗的吸烟者肺癌发生率更高。在这项研究中，现在或过去的吸烟者患恶性肿瘤的风险增加。

　　考虑个体患者在开始或继续用阿布昔替尼治疗之前的益处和风险，特别是在已知恶性肿瘤(非成功治疗的NMSC)的患者中，在治疗时发生恶性肿瘤的患者，以及当前或过去吸烟者的患者。

　　4. 主要心血管不良事件

　　阿布昔替尼治疗特应性皮炎的临床研究报告了主要的心血管不良事件。在一项针对另一种JAK抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究中，与使用TNF阻滞剂治疗的RA患者相比，使用JAK抑制剂治疗50岁及以上且至少有一种心血管风险因素的RA患者，其主要不良心血管事件(MACE)的发生率(定义为心血管死亡、非致命性心肌梗死(MI)和非致命性中风)更高。阿布昔替尼未被批准用于RA。目前或过去吸烟者的风险增加。考虑个体患者在开始或继续用阿布昔替尼治疗之前的益处和风险，特别是在当前或过去吸烟者和其他心血管危险因素患者中。应告知患者严重心血管事件的症状以及发生时采取的措施。对于经历过心肌梗死或中风的患者，停止服用阿布昔替尼。

　　5. 血栓形成

　　在特应性皮炎的临床研究中，在接受阿布昔替尼治疗的患者中观察到深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。据报道，在接受用于治疗炎症的JAK抑制剂的患者中，血栓形成，包括DVT、PE和动脉血栓形成。许多不良反应都很严重，有些甚至导致死亡。在一项针对另一种JAK抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究中，与TNF阻滞剂治疗的RA患者相比，50岁及以上且至少有一种心血管风险因素的RA患者的总血栓形成、DVT和PE发生率更高。阿布昔替尼未被批准用于RA。避免在血栓形成风险增加的患者中使用阿布昔替尼。如果出现血栓症状，停止阿布昔替尼，并对患者进行适当的评估和治疗。

　　6. 免疫

　　在开始阿布昔替尼之前，按照当前免疫指南的建议完成所有适龄接种，包括预防性带状疱疹疫苗接种。避免在阿布昔替尼治疗前、治疗期间和治疗后立即接种活疫苗。

　　贮藏

　　将阿布昔替尼储存在68°F至77°F(20°C至25°C)的室温下。

　　将阿布昔替尼储存在原包装中，这个容器有一个防儿童接触的盖子。

　　将阿布昔替尼和所有药物放在儿童够不到的地方。

　　作用机制

　　阿布昔替尼是一种Janus激酶(JAK)抑制剂。

　　阿布西替尼通过阻断三磷酸腺苷(ATP)结合位点可逆地抑制JAK1。在无细胞分离酶试验中，阿布西替尼对JAK1的选择性高于JAK2(28倍)、JAK3(大于340倍)、酪氨酸激酶(TYK)2(43倍)，以及更广泛的基诺组。目前尚不清楚抑制特定JAK酶与治疗效果的相关性。母体化合物和活性代谢物在体外以相似的选择性水平抑制JAK1活性。

　　安全与疗效

　　在3个随机、双盲、对照组中评估了阿布昔替尼作为单一疗法以及与背景局部皮质类固醇联合使用的疗效，根据研究者的整体评估(IGA)评分，对1615名12岁及以上的中重度特应性皮炎受试者(阿布昔替尼未被批准用于儿科患者)进行安慰剂对照试验[试验-AD-1(NCT03349060)、试验-AD-2(NCT03575871)和试验-AD-3(NCT03720470)]≥湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分≥16.体表面积(BSA)受累≥10%和瘙痒峰值数值评定量表(PP-NRS)≥4随机化前的基线检查。

　　总体而言，53%的受试者为男性，69%的受试者为白人，64%的受试者的基线IGA得分为3(中度AD)，36%的受试者的基线IGA得分为4(重度AD)。基线平均EASI得分为30分。基线平均年龄为36岁，8%的受试者12岁至18岁以下，92%的受试者18岁或以上。这些试验中的受试者是那些对之前的局部治疗反应不足的受试者，或者是那些在医学上不适宜进行局部治疗的受试者，或者是那些接受过包括杜匹单抗在内的系统性治疗的受试者。在每项试验中，超过40%的受试者曾接受过全身治疗。在试验-AD-1和试验-AD-2中，6%的受试者服用过杜匹单抗，而在试验-AD-3中，事先不允许使用杜匹单抗。

　　推荐剂量：

      1.每日口服一次,每次100mg,如果没有反应,则增加到每次200 mg。

      2.中度肾功能损害的患者:每日口服一次,每次50mg，如果没有反应则增加到每次100mg。

　   3.CYP2C19代谢不良的愚者:每日口服一次,每次50mg,如果没有反应,则增加到每次100 mg。

　　最常见的不良反应(≥服用100 mg和200 mg的受试者中的1%)包括：鼻咽炎、恶心、头痛、单纯疱疹、血肌酐磷酸激酶升高、头晕、尿路感染、疲劳、痤疮、呕吐、口咽疼痛、流感、胃肠炎。

　　最常见的不良反应(≥接受100mg或200mg药物治疗的受试者中的1%)还包括：脓疱病、高血压、接触性皮炎、上腹痛、腹部不适、带状疱疹和血小板减少症。

　　注意事项

　　1.严重感染：

　　在使用阿布昔替尼治疗特应性皮炎的临床研究中，最常见的严重感染是单纯疱疹、带状疱疹和肺炎。在接受用于治疗炎症的JAK抑制剂的患者中，出现了导致住院或死亡的严重感染，包括结核病和细菌、侵袭性真菌、病毒和其他机会性感染。避免在活动性严重感染(包括局部感染)患者中使用阿布昔替尼。考虑患者在开始阿布昔替尼前治疗的风险和益处：

　　•患有慢性或复发性感染

　　•曾接触过结核病的人

　　•有严重或病史的患者机会性感染

　　•曾在地方性肺结核或地方性真菌病地区居住或旅行

　　•有可能导致感染的潜在条件

　　在使用阿布昔替尼治疗期间和治疗后，密切监测患者感染症状和体征的发展。如果患者出现严重或机会性感染，停止阿布昔替尼。启动完整的诊断测试和适当的抗菌治疗。在使用阿布昔替尼重新开始治疗之前，应仔细考虑使用阿布昔替尼治疗的风险和益处。

　　(1)肺结核;结核病

　　在开始阿布昔替尼治疗之前评估和测试结核病患者，并考虑每年在结核病高流行地区对患者进行筛查。阿布昔替尼不建议用于活动性结核病患者。对于新诊断为潜伏性肺结核或之前未经治疗的潜伏性肺结核患者，或潜伏性肺结核检测阴性但肺结核感染风险高的患者，在开始阿布昔替尼之前开始对潜伏性肺结核进行预防性治疗。监测患者是否出现结核病的症状和体征，包括在开始治疗前检测为潜伏性结核病感染阴性的患者。

　　(2)病毒再激活

　　阿布昔替尼的临床研究报告了病毒再激活，包括疱疹病毒再激活(如带状疱疹、单纯疱疹)。如果病人出现带状疱疹，考虑中断阿布昔替尼直到发作。据报道，在接受JAK抑制剂的患者中，乙型肝炎病毒(HBV)重新激活。在开始治疗前和使用阿布昔替尼治疗期间，根据临床指南进行病毒性肝炎筛查和监测是否再次激活。阿布昔替尼不建议用于活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者[见临床药理学(12.3)]。在使用阿布昔替尼治疗期间，监测非活动性HBV患者的HBV DNA表达。如果在使用阿布昔替尼治疗期间检测到HBV DNA，请咨询肝脏专家。

　　2.死亡率

　　在另一种JAK抑制剂对至少有一种心血管危险因素的50岁及以上类风湿性关节炎(RA)患者的大规模随机上市后安全性研究中，观察到与TNF阻滞剂相比，使用JAK抑制剂治疗的患者的全因死亡率更高，包括心血管猝死。阿布昔替尼未被批准用于RA。考虑个体患者在开始或继续治疗阿布昔替尼之前的益处和风险。

　　3. 恶性肿瘤和淋巴增生性疾病

　　在使用阿布昔替尼治疗特应性皮炎的临床研究中观察到恶性肿瘤，包括非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)。对皮肤癌风险增加的患者进行定期皮肤检查。应通过穿防护服和使用广谱防晒霜来限制暴露在阳光和紫外线下。

　　恶性肿瘤，包括淋巴瘤，发生在接受JAK抑制剂治疗炎症的患者身上。在一项针对RA患者的另一种JAK抑制剂的大规模、随机、上市后安全性研究中，与TNF阻滞剂治疗的患者相比，使用JAK抑制剂治疗的患者恶性肿瘤发生率(不包括非黑色素瘤皮肤癌(NMSC))更高。阿布昔替尼未被批准用于RA。与TNF阻滞剂治疗的患者相比，JAK抑制剂治疗的患者淋巴瘤发生率更高。与TNF阻滞剂治疗的吸烟者相比，目前或过去接受JAK抑制剂治疗的吸烟者肺癌发生率更高。在这项研究中，现在或过去的吸烟者患恶性肿瘤的风险增加。

　　考虑个体患者在开始或继续用阿布昔替尼治疗之前的益处和风险，特别是在已知恶性肿瘤(非成功治疗的NMSC)的患者中，在治疗时发生恶性肿瘤的患者，以及当前或过去吸烟者的患者。

　　4. 主要心血管不良事件

　　阿布昔替尼治疗特应性皮炎的临床研究报告了主要的心血管不良事件。在一项针对另一种JAK抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究中，与使用TNF阻滞剂治疗的RA患者相比，使用JAK抑制剂治疗50岁及以上且至少有一种心血管风险因素的RA患者，其主要不良心血管事件(MACE)的发生率(定义为心血管死亡、非致命性心肌梗死(MI)和非致命性中风)更高。阿布昔替尼未被批准用于RA。目前或过去吸烟者的风险增加。考虑个体患者在开始或继续用阿布昔替尼治疗之前的益处和风险，特别是在当前或过去吸烟者和其他心血管危险因素患者中。应告知患者严重心血管事件的症状以及发生时采取的措施。对于经历过心肌梗死或中风的患者，停止服用阿布昔替尼。

　　5. 血栓形成

　　在特应性皮炎的临床研究中，在接受阿布昔替尼治疗的患者中观察到深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。据报道，在接受用于治疗炎症的JAK抑制剂的患者中，血栓形成，包括DVT、PE和动脉血栓形成。许多不良反应都很严重，有些甚至导致死亡。在一项针对另一种JAK抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究中，与TNF阻滞剂治疗的RA患者相比，50岁及以上且至少有一种心血管风险因素的RA患者的总血栓形成、DVT和PE发生率更高。阿布昔替尼未被批准用于RA。避免在血栓形成风险增加的患者中使用阿布昔替尼。如果出现血栓症状，停止阿布昔替尼，并对患者进行适当的评估和治疗。

　　6. 免疫

　　在开始阿布昔替尼之前，按照当前免疫指南的建议完成所有适龄接种，包括预防性带状疱疹疫苗接种。避免在阿布昔替尼治疗前、治疗期间和治疗后立即接种活疫苗。

　　适应症

　　用于治疗12岁及以上患有难治性、中度至重度特应性皮炎的成人和儿童患者,这些患者的疾病不能用其他全身性药物(包括生物制品)充分控制,或者不建议使用这些疗法。

　　在3个随机、双盲、对照组中评估了阿布昔替尼作为单一疗法以及与背景局部皮质类固醇联合使用的疗效，根据研究者的整体评估(IGA)评分，对1615名12岁及以上的中重度特应性皮炎受试者(阿布昔替尼未被批准用于儿科患者)进行安慰剂对照试验[试验-AD-1(NCT03349060)、试验-AD-2(NCT03575871)和试验-AD-3(NCT03720470)]≥湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分≥16.体表面积(BSA)受累≥10%和瘙痒峰值数值评定量表(PP-NRS)≥4随机化前的基线检查。

　　总体而言，53%的受试者为男性，69%的受试者为白人，64%的受试者的基线IGA得分为3(中度AD)，36%的受试者的基线IGA得分为4(重度AD)。基线平均EASI得分为30分。基线平均年龄为36岁，8%的受试者12岁至18岁以下，92%的受试者18岁或以上。这些试验中的受试者是那些对之前的局部治疗反应不足的受试者，或者是那些在医学上不适宜进行局部治疗的受试者，或者是那些接受过包括杜匹单抗在内的系统性治疗的受试者。在每项试验中，超过40%的受试者曾接受过全身治疗。在试验-AD-1和试验-AD-2中，6%的受试者服用过杜匹单抗，而在试验-AD-3中，事先不允许使用杜匹单抗。