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    证书编号:(粤)-非经营性-2021-0182

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    证书编号:91440101MA9XNDLX8Q

CAR-T疗法
概述
是一种治疗肿瘤的免疫疗法,采集患者T细胞并经过基因工程体外改造,再回输患者
CAR-T疗法治疗部分血液恶性肿瘤疗效较好
常见的不良反应包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征等
适用于复发/难治的大B细胞淋巴瘤等
定义
CAR-T疗法即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,是一种新型的利用人体免疫系统的免疫疗法。目前主要用于血液系统恶性肿瘤的治疗。
CAR-T疗法首先采集患者T细胞,体外通过基因修饰技术,将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞,使其具有攻击肿瘤细胞的特性。经改造的T细胞增殖后,静脉输注回患者体内,从而发挥抗肿瘤作用。
通常,CAR-T疗法包括患者筛选、外周血细胞采集、CAR-T细胞产品制备、桥接治疗、淋巴细胞清除化疗、CAR-T细胞回输、回输后患者监测及不良反应处理、长期随访等环节。
目前临床上应用最多的是靶向CD19的CAR-T疗法。CD19分子在正常和恶性B淋巴细胞表面表达,参与B细胞的活化、信号转导及生长调节过程。此外,还有靶向CD20、CD22等CAR-T疗法在研究中。
疗效和安全性
治疗疾病
目前,在我国获批的CAR-T疗法主要用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者的三线及以上治疗,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤等。
在美国,CAR-T疗法可用于弥漫大B细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、急性B淋巴细胞白血病等的治疗。
作为一种新型疗法,CAR-T疗法还开展了诸多临床试验,包括但不限于:
其他血液系统恶性肿瘤:急性B系淋巴细胞白血病、大B细胞非霍奇金淋巴瘤多发性骨髓瘤等。
实体瘤:黑色素瘤脑胶质瘤、前列腺癌等。
感染性疾病:艾滋病等。
自身免疫性疾病等:系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、同种异体移植排斥反应等。
治疗效果
研究显示,CD19 CAR-T疗法治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的客观缓解率为59%~90%,这意味着在一定时间内,59%~90%接受治疗的患者肿瘤体积缩小,患者获得缓解。
安全性
CAR-T疗法需要多学科团队综合诊治,保证全流程的安全性。
临床上常见的不良反应有细胞因子风暴、神经毒性综合征、脱靶效应、过敏反应等,通常经过专业医生的及时处理可缓解。
治疗难度和费用
治疗难度
目前,我国已有两款靶向CD19的CAR-T治疗产品获批,分别是阿基仑赛注射液、瑞基仑赛注射液。
获批至今时间均不足2年,且治疗价格昂贵,大部分医生经验积累较少,有一定治疗难度。
治疗费用
受卫生政策、区域及机构定价等影响,费用可能存在差异,具体以就诊机构为准。
目前国内获批的CAR-T治疗产品单针价格在120~129万元。详细价格以当地医疗服务价格为准。
CAR-T疗法的费用除了CAR-T治疗产品,还有治疗前后检查、辅助治疗、住院费等。因此,总体治疗费用还会增加。参照既往国外数据,CAR-T疗法的费用可能在37~47万美元之间。
医院科室选择
建议选择省市级三级甲等医院血液科、淋巴瘤中心等就诊治疗,或是血液病专科医院等。
应用范围
适宜情况
目前在我国获批的两款CAR-T治疗产品主要用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者的三线及以上治疗。
包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤、3b级滤泡淋巴瘤等。
不宜情况
CAR-T疗法目前在我国仅用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者,治疗其他疾病仍处于临床研究阶段,疗效和安全性尚不明确。建议除参加临床试验,应慎重选择。此外,下列患者不宜接受CAR-T疗法:
既往癫痫或其他中枢神经系统疾病患者;
具有移植物抗宿主反应,需要长期使用免疫抑制剂患者;
既往严重的心脏病等全身性疾病无法耐受治疗者;
妊娠期或哺乳期女性;
未治愈的活动性感染性疾病患者;
对于获批的两款CAR-T治疗产品活性成分或辅料超敏者禁用。
治疗前
医生需要根据多种因素判断患者是否适合CAR-T疗法,包括但不限于肿瘤类型、肿瘤负荷、体能状态、脏器功能、既往使用药物、实验室和影像学检查等。
治疗前检查
病史资料准备
患者尽量携带既往所有完整病史的病历资料,包括但不限于肿瘤的诊断、既往治疗情况、既往实验室/影像学检查资料、既往药物使用情况、既往其他疾病诊疗情况等,便于医生高效了解疾病状态及诊疗情况。
对于合并自身免疫性疾病的患者,接受CAR-T疗法前需考虑其自身免疫性疾病是否处于活动期,是否需接受免疫抑制剂治疗。免疫抑制剂可能影响细胞采集和CAR-T疗法的治疗效果。病情稳定、不需干预的患者,经多学科讨论慎重评估风险获益情况。
一般情况评估
常用美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分评估患者的一般状态。ECOG体力状态评分≥2患者接受CAR-T治疗后不良反应重,疗效不佳。
0级:活动能力完全正常,与起病前活动能力无任何差异。
1级:能自由走动及从事轻体力活动,包括一般家务或办公室工作,但不能从事较重的体力活动。
2级:能自由走动及生活自理,但已丧失工作能力,日间不少于一半时间可以起床活动。
3级:生活仅能部分自理,日间一半以上时间卧床或坐轮椅。
4级:卧床不起,生活不能自理。
5级:死亡。
实验室检查
通常会检查血常规、尿常规、大便常规,并抽血检查肝肾功能、电解质、凝血指标、肿瘤标志物、传染病指标等,评估患者身体状态及脏器功能。如发现有水、电解质及酸碱平衡失调、贫血等情况,应及时予以纠正。
如患者血细胞比容<25%、或血小板低于50×109/L时,不能进行外周血单个核细胞采集(以下简称:单采)。此时需要对患者预处理,如输注红细胞以提高血细胞比容、输注血小板以提高血小板含量,以便达到安全采集的标准。
淋巴细胞数量也需达标:绝对值>0.5×109/L,不低于0.1×109/L~0.3×109/L,若不符合要求需要进行相应处理。
对于乙型肝炎病毒(HBV)-脱氧核糖核酸(DNA)阴性的乙型肝炎康复者,可预防性使用核苷酸类似物(NA);若未给予NA预防,应严密监测HBV是否有再激活,及时发现并治疗。
免疫组化检测主要为CD19靶点检测。
影像学检查
通常包括超声、CT、磁共振成像(MRI)、正电子发射计算机体层显像CT(PET/CT)等,明确肿瘤分型分类及肿瘤负荷,有助于判断是否适合CAR-T疗法及治疗后疗效评估。
由于CAR-T疗法在淋巴瘤中起效快,对于存在淋巴瘤胃肠道受累的患者,有发生穿孔及出血的风险,可能危及生命。因此,胃肠道受累患者在接受治疗前应行内镜检查,排除活动性出血,充分评估治疗风险。
治疗前准备
采集前评估
由临床医生根据患者情况确认可进行单采。注意与前序治疗的间隔期:
异基因造血干细胞移植后患者:需停止免疫抑制剂治疗>1个月,且无移植物抗宿主病
输注供体淋巴细胞4~6周后;
距离大剂量化疗3~4周,短效的细胞毒药物或抗增殖药物至少停药3天,患者的血细胞减少已恢复;
中枢神经系统治疗需停药1周;
系统性激素治疗停药不少于3天,最好是停药7天。
血常规检查
要求单采前24小时内测定:单采前淋巴细胞绝对计数(ALC)>0.1×109/L,血小板计数>50×109/L,血红蛋白>80g/L,血细胞比容(HCT)>25%。
多学科会诊
无论是评估患者是否适合接受CAR-T疗法,还是治疗过程中、治疗后的不良反应处理等,都需要包括血液科、肿瘤内科、重症监护室、神经内科、感染科、影像科、麻醉科等多学科会诊讨论。
签署知情同意书
医生会详细向患者及家属说明治疗经过,以及风险和注意事项等,患者及家属需配合签署CAR-T疗法知情同意书。
治疗过程
治疗过程
单采
即外周血单个核细胞采集,以下简称:单采。
静脉置管:多选择单采当日置管,选择颈内静脉或股静脉双腔置管。
操作血细胞分离机:单采前确认患者身份,按照单采设备标准操作流程进行操作,根据患者血常规检查结果设置单采参数。
不良反应的预防及处理:单采过程中并发症发生率较低,多轻微可控。
最常见不良反应为低钙血症,表现为口周及手脚发麻,头晕、恶心及呕吐等。老年女性、体弱患者可预防性给予口服钙剂,采集过程中出现低钙血症相关表现,可给予葡萄糖酸钙静脉滴注或缓慢静脉推注。
低血容量综合征少见,可出现在年老体弱患者中,表现为面色苍白、头晕、恶心、血流缓慢、血压下降等。应避免患者空腹。一旦发生,立即暂停分离,对症扩容处理后根据患者缓解情况决定是否继续采集。
CAR-T细胞产品制备
该步骤一般在制造商实验室进行,包括分离T细胞、改造T细胞、扩增CAR-T细胞,以及最后的末端工艺和冷冻保存,整个制造周期一般需要2~4周。
桥接治疗
桥接治疗是在单个核细胞采集后、CAR-T细胞输注前,即CAR-T细胞制备期间,给予的抗肿瘤治疗。可防止疾病快速进展、减少肿瘤负荷、缓解临床症状。
是否需要桥接治疗,需由医生综合评估。有研究显示,桥接治疗可提高CAR-T疗法的有效性。如果预计CAR-T细胞制备快,且患者的肿瘤负荷低、稳定,可以省略桥接疗法。
桥接治疗方案因人而异,取决于疾病和患者的多种因素。可以为化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗等。但不能影响后续淋巴细胞清除化疗及CAR-T细胞回输。避免感染、出血或任何可能干扰计划中的淋巴细胞清除疗法和CAR-T细胞输注的器官功能障碍。
淋巴细胞清除化疗
目的是清除患者体内正常的淋巴细胞,消除免疫抑制因素,为CAR-T细胞扩增创造良好的免疫微环境。
在淋巴细胞清除化疗前需确认CAR-T细胞已经培养成功并制备。评估患者临床状态,确认可耐受淋巴细胞清除化疗,排除或控制活动性感染。
建议淋巴细胞清除化疗后至少2天再回输CAR-T细胞。如果淋巴细胞清除化疗和CAR-T细胞输注间隔超过3周,同时白细胞计数>1.0×109/L,需要考虑在CAR-T细胞输注前再次进行淋巴细胞清除化疗。
CAR-T细胞回输
CAR-T细胞回输前、CAR-T细胞产品解冻前需要再次综合评估患者的一般状态,包括生命体征,如体温、血压、血氧饱和度、心率,是否存在活动性感染,身体器官功能状态等。
存在活动性感染和需要升压药物治疗的低血压患者,需要延迟CAR-T细胞回输,待感染治愈或低血压控制后再进行。
医生会提前预约重症监护室,回输期间严密监测患者各项生命体征,出现不良反应及时应对。
治疗时间
CAR-T疗法一般持续时间在5周左右,治疗时间受患者一般状态、对治疗的反应、不良反应情况等因素影响。
回输后第15天、30天都要接受疗效评估以监测病情变化。
治疗后
护理
护理注意事项
CAR-T细胞回输后需要密切关注不良反应的发生,通常会住院观察2周左右,具体遵医嘱。
出院后4周内建议住在离医院较近的住处,方便出现不良反应后及时就医。
整个治疗期间,包括出院后1个月内,需要至少一名健康家属的陪同和照料,关注患者的身体状态。
保持良好的卫生习惯,避免感染等。
监测与检查
整理治疗过程中会严密监测患者的生命体征,包括但不限于体温、血压、心率、血氧饱和度等。
定期抽血检查血象及生化指标等,观察患者的恢复情况,及时发现异常并对症处理。
定期完善相关影像学检查,监测肿瘤治疗反应。
饮食营养
建议选择清淡、易消化且富含营养的食物,避免辛辣刺激性食物。
食欲不振时,可选择少食多餐。
并发症及应对
回输后常见的不良反应包括:细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)等。长期不良反应还有血细胞减少、B淋巴细胞缺失和免疫球蛋白下降、感染、乙型肝炎病毒激活、第二肿瘤等。
CRS
CRS是内源性或输注的T细胞、其他免疫效应细胞激活或参与的急性全身性炎症综合征。
发热是最早出现的临床表现,进行性加重,可合并低血压、低氧血症和器官功能障碍,如恶心、肌肉疼痛、全身水肿、心动过速、心功能不全、呼吸困难、肝功能衰竭、肾功能损害、凝血异常等,部分可危及生命。
治疗包括:
对症物理降温或使用对乙酰氨基酚、布洛芬降温;
补充液体,维持血压,必要时使用升压药物;
吸氧,必要时需给予正压通气等;
粒细胞缺乏时预防性使用抗生素及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)升白细胞治疗;
抗白细胞介素(IL)-6,如托珠单抗治疗;
托珠单抗治疗不理想或严重的CRS时,可加用激素治疗等。
ICANS
ICANS是内源性或输注的T细胞、其他免疫效应细胞激活或参与,并影响中枢神经系统的病理过程。
通常在CRS后发生,也可在无CRS的情况下发生。表现为失语、意识水平变化、认知功能障碍、运动减弱、癫痫和脑水肿,严重者可危及生命。
需神经内科会诊,针对出现的临床症状积极处理。
长期不良反应
血细胞减少:定期监测血象变化,避免感染、出血风险,必要时给予造血刺激因子治疗。
B淋巴细胞缺失和免疫球蛋白下降:可增加感染风险,需酌情输注免疫球蛋白治疗。
感染:主要有呼吸道、胃肠道及泌尿系感染,选择敏感抗生素治疗的同时,部分患者还需补充免疫球蛋白。
乙型肝炎病毒(HBV)激活:主要见于乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性,感染已痊愈、HBsAg阴性但乙型肝炎核心抗体阳性和(或)表面抗体阳性的患者。监测肝功能及HBV-DNA情况,必要时给予抗病毒治疗。
第二肿瘤:最常见的是骨髓增生异常综合征。治疗后定期复查,必要时行骨髓穿刺或活检。
心理支持
CAR-T疗法的治疗时间较长,过程中需要接受多种治疗,且单采、淋巴细胞清除化疗都会导致患者免疫力下降,乏力等,易产生焦虑、恐惧的心理。应及时了解患者的心理活动,对患者进行心理疏导及支持。
恢复过程
CAR-T疗法的恢复是个长期的过程,因基础疾病状态、患者的一般身体情况、对治疗的反应等存在明显差异,从数月到数年不等。我国国家药品监督管理局建议对接受CAR-T细胞治疗的患者至少随访15年。
遵医嘱定期复查,回输后第15天、30天要接受CAR-T疗法的疗效评估,治疗过程中还需密切监测各项生命体征、实验室检查及影像学检查等。
后续治疗
CAR-T疗法的后续治疗主要基于患者的治疗反应、不良反应的发生等。主要包括抗感染、维持血细胞水平稳定等。
可在医生指导下逐渐恢复体力活动,注意适度适量,避免疲劳。
回输后30天,若医生评估为CAR-T疗法疗效好,患者将进入随访阶段。后续的随访频率听从医生建议,定期复查。
随访期间,出现任何身体异常情况,应及时就医复诊。
日常生活
均衡营养,多补充优质蛋白食物,比如瘦肉、鸡蛋等。
养成良好的作息习惯,注意个人卫生,避免接触传染源,预防感染。
居室要清洁通风,保持空气湿度,注意保暖,预防感冒、出血。
保持良好的心态,树立积极的生活目标。
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目录
概述
应用范围
治疗前
治疗过程
治疗后

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