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罕见病
概述
罕见病是发病率极低、临床罕见的一类疾病的统称
可表现为肌无力、发育迟缓、先天性畸形、淋巴结肿大、皮肤增厚和纤维化等症状
病因尚不明确,一般认为与遗传、环境等因素有关
以药物治疗为主,同时辅以其他治疗方式
定义
罕见病是指发病率极低、临床罕见的一类疾病,世界卫生组织将罕见病定义为患病例数占总人口0.65‰~1‰的疾病,即每10000人中约6.5~10人患病。罕见病通常病情复杂,可涉及多系统、多脏器,病程往往呈慢性、进行性进展,且绝大部分为遗传性疾病
由于罕见病的种类繁多,本文仅针对部分罕见病进行介绍,包括脊髓性肌萎缩症苯丙酮尿症、范可尼贫血、肌萎缩侧索硬化症、Castleman病系统性硬化症。具体更多内容详见相关词条。
发病情况
目前研究已发现约6000~8000种罕见病,全球范围内罕见病的患者约占总人口数的6%~8%。
据世界卫生组织估测,我国的罕见病总患病人数约为2000万。
约有50%的罕见病患者在出生时或儿童期发病,约有30%的患儿寿命不超过5岁。
病因
目前认为,罕见病主要与遗传因素有关,也可能与环境因素等有关。
致病原因
遗传因素
罕见病的发生往往与遗传因素有关,如基因突变、基因缺失、染色体异常等。
脊髓性肌萎缩症的发生与位于5号常染色体的部分持家基因(即正常情况或病理情况下所有细胞均会表达的基因)发生突变有关,并最终影响运动神经元的功能。
如范可尼贫血的发生可能与染色体异常有关,也可能与基因突变或基因缺失所致的DNA损伤、修复障碍等因素有关。
环境因素
研究认为,长期接触化学物质(如聚氯乙烯、有机溶剂等),或长期处于煤矿、金矿等重金属环境中的人群,患系统性硬化症肌萎缩侧索硬化等罕见病的风险增高。
诱发因素
感染因素可能是罕见病的诱发因素。
常见病毒感染如人巨细胞病毒、EB病毒,或人类免疫缺陷病毒、人类内源性逆转录病毒、人类疱疹病毒8型感染等,可能通过病毒抗原与自身抗原的交叉反应等方式,诱发系统性硬化症、肌萎缩侧索硬化、Castleman病等罕见病的发生。
易患因素
以下因素均与罕见病的发病风险增加密切相关,为罕见病的易患因素。
家族成员患有脊髓性肌萎缩症、肌萎缩侧索硬化、Castleman病等罕见病。
相关的职业暴露人群(如聚氯乙烯、有机溶剂、煤矿或金矿等重金属环境)。
症状
罕见病的疾病种类多样,常可累及多个系统、脏器,不同的疾病种类和发病机制,导致不同罕见病患者的临床表现往往差异较大。
此处仅针对脊髓性肌萎缩症苯丙酮尿症、范可尼贫血、肌萎缩侧索硬化症、Castleman病系统性硬化症进行简要介绍。
主要症状
脊髓性肌萎缩症
肌肉症状是脊髓性肌萎缩症的主要临床表现,可表现为肌无力,多呈对称性、进行性加重,近端重于远端、下肢重于上肢。
苯丙酮尿症
患者常可出现生长发育迟缓、智力发育落后的表现,如生长发育水平、智商低于同龄正常人,及性格异常表现如多动、自闭等,部分患者可出现反复发作的抽搐、癫痫。
范可尼贫血
先天性畸形:患者常可出现小头或小眼畸形、皮肤色素沉着(如咖啡色片状斑)、上肢骨骼畸形(如拇指缺失或畸形、第一掌骨发育不全、尺骨畸形)、脊柱侧凸、生殖器畸形等临床表现。
进行性骨髓衰竭:患者可表现为面色苍白、疲乏、头晕等贫血表现,出现眼底出血皮肤紫癜、尿血、黑便等症状。
肿瘤易感性:患者常并发肿瘤,如骨髓增生异常综合征、头颈部鳞状细胞癌、食管癌等,出现相应临床症状,如持续发热、气促、持续不愈的口腔溃疡、吞咽困难、颈部肿胀、声音嘶哑等。
肌萎缩侧索硬化
肌萎缩侧索硬化的患者常可出现一侧或双侧手指活动笨拙、无力,及受累部位的肌束颤动。当手部肌肉萎缩严重时,双手可呈鹰爪状;部分患者可出现四肢的肌肉萎缩、肌张力异常
患者还可出现延髓麻痹的相应症状,如舌肌萎缩震颤、伸舌无力、发音不清、饮水呛咳等。
Castleman病
部分Castleman病患者可仅表现为无痛性的淋巴结肿大;部分患者除淋巴结肿大外,还可出现发热、盗汗、体重下降、肝脾肿大、全身水肿等表现。
系统性硬化症
系统性硬化症的患者常可出现皮肤及内脏症状。
皮肤症状
患者早期常可出现雷诺现象,即在寒冷或情绪等刺激下,肢端的皮肤出现苍白、青紫、潮红的颜色变化。晚期皮肤出现非凹陷性皮肤水肿,逐渐变硬、变厚,伴鼻尖变小、鼻翼萎缩、张口减小等症状。
内脏症状
胃肠道受累:以食管受累症状最常见,患者可出现反酸、腹痛、吞咽困难、腹泻等症状。
肺脏受累:可出现胸闷、活动后气促、呼吸困难等表现。
心脏受累:可出现胸痛、心悸、心前区不适等症状。
肾脏受累:可出现蛋白尿、血尿、高血压等症状。
其他症状
脊髓性肌萎缩症
脊髓性肌萎缩症的患者还可因肌无力出现咳嗽无力、吞咽困难、反流、便秘、手震颤等症状。
苯丙酮尿症
苯丙酮尿症患者还可出现皮肤干燥、毛发色淡而呈黄色或棕色,且汗液、尿液具有特殊的鼠臭味。
范可尼贫血
范可尼贫血的男性患者还可出现精子数量减少。
肌萎缩侧索硬化症
肌萎缩侧索硬化症的患者还可出现自觉麻木、肢体瘫痪、呼吸困难、心律失常等表现。
Castleman病
Castleman病的患者还可出现蛋白尿、高血压等肾脏受累表现,或口干、眼干等症状。
系统性硬化症
系统性硬化症的患者还可出现面部疼痛、抽搐、肢体麻木、感觉障碍等神经系统受累症状。
就医
就医科室
神经内科
出现肌无力、癫痫、肌肉萎缩、伸舌无力、发音不清、手震颤、肢体麻木等症状,建议及时到神经内科就诊。
儿科
若儿童出现生长发育迟缓、智力发育落后、性格异常等症状,建议及时到儿科就诊。
血液内科
出现小头或小眼畸形、上肢骨骼畸形(如拇指缺失或畸形)、眼底出血皮肤紫癜、尿血、黑便等症状,建议及时到血液内科就诊。
就医准备
就诊须知:挂号、资料准备、常见问题
就医提示
建议穿着宽松衣服就诊,方便进行体格检查。
合并皮肤症状者,就医前避免使用化妆品,以免掩盖病情。
可记录病情发展变化及特点等,以便给医生更多参考。
儿童或出现明显肌无力、肢体瘫痪等症状的患者,建议在家属陪同下就诊。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有肌无力、咳嗽无力、吞咽困难、手震颤等表现?从何时开始出现?
是否有生长发育迟缓、智力发育落后、性格异常、毛发色淡、汗液或尿液有鼠臭味等表现?从何时开始出现?
是否有小头或小眼畸形、上肢骨骼畸形(如拇指缺失或畸形)、眼底出血、皮肤紫癜、持续发热等症状?
是否有手指活动笨拙、肌肉萎缩、伸舌无力、发音不清、肢体瘫痪等症状?
是否有淋巴结肿大、发热、全身水肿、高血压、口干、眼干等症状?
是否有雷诺现象、鼻尖变小、鼻翼萎缩、吞咽困难、蛋白尿感觉障碍等症状?
病史清单
是否长期从事接触聚氯乙烯、有机溶剂、煤矿或金矿等物质的工作?
是否有脊髓性肌萎缩症肌萎缩侧索硬化Castleman病等罕见病的家族史?
是否曾感染过人巨细胞病毒、EB病毒、人类免疫缺陷病毒、人类内源性逆转录病毒、人类疱疹病毒8型等?
检查清单
近半年的检查结果,可携带就医
实验室检查:血常规、尿常规、粪便常规、血生化、血苯丙氨酸检测、自身抗体检测等。
影像学检查:超声检查、CT检查等。
其他检查:基因检测、肌电图、肌肉活检、淋巴结活检、骨髓检查、食管钡餐等。
用药清单
近3个月的用药情况,如有药盒或包装,可携带就医
反义寡核苷酸药物:诺西那生钠等。
小分子修正药物:利司扑兰等。
中性氨基酸:谷氨酸半胱氨酸等。
四氢生物蝶呤:沙丙蝶呤等。
肿瘤药物:长春新碱、多柔比星氟达拉滨等。
糖皮质激素:泼尼松、甲泼尼龙等。
免疫抑制剂:来氟米特、硫唑嘌呤等。
诊断
诊断依据
罕见病各有其特殊的临床表现和诊断表现,但作为一类疾病,罕见病也有一定共同之处,目前主要依据病史、临床表现、实验室检查、影像学检查等进行诊断。
病史
以下并非该病诊断必需,但若有以下情况,可为疾病的诊断提供一定的参考意义。
曾长期从事接触聚氯乙烯、有机溶剂、煤矿或金矿等物质的工作。
家族中有脊髓性肌萎缩症肌萎缩侧索硬化Castleman病等罕见病的家族史。
曾有人巨细胞病毒、EB病毒、人类免疫缺陷病毒、人类内源性逆转录病毒、人类疱疹病毒8型等感染的病史。
临床表现
患者可出现肌无力、肌肉萎缩、吞咽困难、伸舌无力、肢体瘫痪等表现。
出现生长发育迟缓、智力发育落后、上肢骨骼畸形(如拇指缺失或畸形)、汗液或尿液有鼠臭味、皮肤紫癜等表现。
可表现为淋巴结肿大、持续发热、全身水肿、高血压,及雷诺现象、鼻尖变小、鼻翼萎缩、口干、眼干感觉障碍等症状。
实验室检查
血常规
可明确患者体内白细胞计数、红细胞计数、血小板计数等有无异常改变。
当出现白细胞、红细胞和(或)血小板计数降低等情况,常提示存在贫血,对范可尼贫血、Castleman病或系统性硬化症的诊断和病情判断有一定的指导意义。
尿常规
尿常规主要是用于明确患者有无蛋白尿、血尿等情况。
若尿常规出现蛋白尿、血尿等异常,提示可能存在肾功能受损,可协助诊断。
粪便常规
粪便常规主要检测其中是否有红细胞等成分。
若粪便中的红细胞计数增多、潜血阳性,提示可能存在消化系统出血,有助于医生明确病情及指导治疗。
血生化
可用于评估肝肾功能、肌酸激酶等指标。
若血清氨基转氨酶升高、血肌酐升高,提示可能存在肝脏或肾脏受损;若肌酸激酶出现升高,提示可能存在肌肉受损,有助于诊断和评估罕见病患者的脏器受累情况,及指导治疗。
血苯丙氨酸检测
主要用于明确是否存在苯丙氨酸水平异常。
若新生儿出现苯丙氨酸含量升高,或同时伴有苯丙氨酸/酪氨酸比值增高,提示可能存在苯丙酮尿症,对疾病的诊断具有重要意义。
自身抗体检测
主要评估患者是否存在自身抗体水平的异常。
若自身抗体(如抗Scl-70抗体、抗着丝点抗体、抗RNA聚合酶Ⅲ等)结果为阳性或滴度异常升高,可辅助诊断系统性硬化症,并指导治疗。
影像学检查
超声检查
超声检查主要用于明确是否存在心脏受累的表现。
如心脏超声显示存在大量心包积液、三尖瓣峰值流速>3.4m/s等,提示存在心包积液等情况,对疾病的诊断、治疗有重要的辅助意义。
CT检查
CT检查常用于明确患者是否合并肺部感染及有无肿瘤占位等表现。
若CT检查出现肺部纹理增粗、增多、阴影等,提示存在肺部感染;若食管、肺部等处出现异常占位,提示合并肿瘤性疾病的可能,有助于罕见病的诊断和病情评估。
其他检查
基因检测
主要用于患者是否存在基因突变、基因缺失等异常情况。
若苯丙氨酸羟化酶基因、四氢生物蝶呤合成酶基因等结果异常,提示可能存在苯丙酮尿症;若范可尼贫血互补群(FANC)相关基因如FANCC、FANCG等结果异常,提示可能存在范可尼贫血,对罕见病的诊断具有指导意义。
肌电图
肌电图可用于评估肌肉、神经肌肉接头等生理功能是否正常。
若肌电图显示神经源性改变,可能存在脊髓性肌萎缩症;若显示延髓、颈、胸等不同部位出现失神经支配和慢性神经再生支配等情况,可能存在肌萎缩侧索硬化症,对罕见病的诊断有重要意义。
肌肉活检
肌肉活检可用于明确肌肉病变的性质。
若肌肉活检显示肌纤维肥厚或出现成群的肌纤维萎缩,提示可能存在脊髓性肌萎缩症;若结果显示神经源性肌萎缩,可能存在肌萎缩侧索硬化症,对疾病的诊断和治疗有指导意义。
淋巴结活检
淋巴结活检主要用于明确肿大的淋巴结性质。
若淋巴结活检显示淋巴结内存在增大的淋巴滤泡样结构,伴数根小血管穿入滤泡,或可见Russell小体,提示可能存在Castleman病,可协助诊断。
骨髓检查
骨髓检查常用于明确骨髓内造血细胞的情况。
若骨髓检查表现为增生减低、巨核细胞减少等情况,提示可能存在范可尼贫血,对疾病的诊断有一定的意义。
食管钡餐
食管钡餐可用于明确患者是否存在食管功能受损或占位。
若食管钡餐显示食管蠕动减弱、消失,整个食管扩张或僵硬等表现,提示存在食管功能受损的情况;若显示食管管腔狭窄、充盈缺损等表现,提示可能存在异常占位,可协助诊断和指导治疗。
鉴别诊断
由于罕见病是种类繁多的一类疾病,临床表现多样,此处仅针对常见罕见病如脊髓性肌萎缩症、范可尼贫血、系统性硬化症等的鉴别诊断进行介绍。
先天性肌营养不良症
相似点:先天型肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症的患者都可出现肌无力、肌张力低下等症状。
不同点:先天性肌营养不良症的患者常伴有髋关节脱位、近端关节挛缩斜颈等表现,部分患者可伴智力低下;实验室检查可出现肌酸激酶的明显增高,肌肉活检可见轻度肌病改变或肌营养不良症样改变。
再生障碍性贫血
相似点:再生障碍性贫血和范可尼贫血患者都可出现发热、出血等表现。
不同点:再生障碍性贫血的患者不伴有先天畸形、智力发育迟缓,无明显的肿瘤易感性;实验室检查通常无FANCC、FANCG等基因异常的表现。
嗜酸性筋膜炎
相似点:嗜酸性筋膜炎和系统性硬化症患者都可出现四肢皮肤肿胀、紧绷、变硬等症状。
不同点:嗜酸性筋膜炎多于剧烈活动后发病,皮肤一般可捏起,一般无雷诺现象,无内脏器官受损表现。实验室检查无抗Scl-70抗体、抗着丝点抗体等自身抗原阳性改变,而血常规常有嗜酸性粒细胞计数的增加。
治疗
治疗目的:早发现早治疗,缓解症状、控制病情发展等。
治疗原则:由于罕见病是一大类疾病,具体疾病的病因与病情各不相同,因此临床上在积极采取药物进行治疗的同时,还需配合其他治疗方式。
药物治疗
请在医生指导下使用,切勿自行用药
由于罕见病是一大类种类繁多的疾病,目前主要通过药物治疗,缓解临床症状、控制病情发展。
此处仅针对脊髓性肌萎缩症苯丙酮尿症、范可尼贫血、Castleman病系统性硬化症等罕见病的药物治疗进行介绍。
反义寡核苷酸药物
常用药物如诺西那生钠。
该类药物可针对致病靶基因或致病靶mRNA发挥作用,从根源上调控致病基因的表达,常用于罕见病如脊髓性肌萎缩症的治疗。
目前观察到使用该类药物可能出现血小板减少、凝血异常、肾毒性等不良反应。
小分子修正药物
常用药物如利司扑兰。
该类药物可通过提高患者体内的功能运动神经元蛋白水平,从而达到治疗脊髓性肌萎缩症的目的。
目前发现该类药物的主要不良反应包括发热、头痛、腹泻等。
中性氨基酸
常用药物如谷氨酸半胱氨酸等。
该类中性氨基酸可与苯丙氨酸竞争血脑屏障处的氨基酸转运体,改善苯丙氨酸进入大脑后造成损伤的情况,常用于苯丙酮尿症患者的治疗。
该类药物大量使用可能导致碱中毒低钾血症等不良反应,肾功能不全的患者一般禁用。
四氢生物蝶呤
常用药物如沙丙蝶呤。
可用于补充苯丙酮尿症患者体内的四氢生物蝶呤。
该类药物可能出现头痛、流涕、鼻塞、腹泻,及低苯丙氨酸血症等不良反应。
抗肿瘤药物
常用药物如长春新碱、多柔比星氟达拉滨等。
该类药物可杀伤或抑制肿瘤细胞增殖,影响核酸合成、破坏DNA分子结构等,可用于范可尼贫血、Castleman病等罕见病患者的治疗。
抗肿瘤药物的不良反应包括恶心、脱发、发热、骨髓抑制、四肢麻木等神经系统毒性等。
糖皮质激素
常用药物如泼尼松、甲泼尼龙等。
具有强大的抗炎、抑制免疫等作用,适用于缓解出现心包炎心肌损害、肺间质性改变炎症期的系统性硬化症患者的治疗。
长期应用糖皮质激素的患者可能出现感染、骨质疏松、药物性糖尿病等副作用,严重时还可能出现股骨头的无菌性坏死。
免疫抑制剂
常用药物如来氟米特、硫唑嘌呤等。
通过抑制细胞内二氢叶酸还原酶,发挥改善和延缓病情进展的作用,可减少糖皮质激素类药物的用量,适用于治疗合并胃肠道、肺、心脏等内脏受累的系统性硬化症患者。
该类药物常见的不良反应包括腹泻、恶心、溃疡性口腔炎、皮炎、脱发、肝损害和肺间质性炎症等,肝、肾功能不全的患者慎用。
其他治疗
罕见病的种类繁多,在药物治疗的同时,通过辅助呼吸、肠内营养、输血治疗、康复训练等其他治疗方式,可帮助缓解症状、改善病情。
此处仅针对脊髓性肌萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、范可尼贫血、系统性硬化症等罕见病患者的其他治疗方式进行介绍。
辅助呼吸
对脊髓性肌萎缩症、肌萎缩侧索硬化症的患者必要时需使用呼吸机辅助呼吸,并及时进行吸痰、防止误吸。
肠内营养
脊髓性肌萎缩症、肌萎缩侧索硬化症等罕见病的患者由于无法自主进食,短期内可采用鼻胃管等进行肠内营养,帮助补充营养。
输血治疗
范可尼贫血等罕见病的患者如贫血、出血症状严重,可遵医嘱采用输血治疗。
康复训练
肌萎缩侧索硬化症等罕见病患者,如出现明显关节强直、挛缩,可进行适当的康复训练如关节活动度训练、反向肌肉锻炼等,帮助改善生活质量。
透析治疗
出现急性恶性高血压、急性肾衰竭等肾危象的系统性硬化症患者,在病情严重时可进行血液透析或腹膜透析等方式治疗。
预后
治愈情况
罕见病是一大类疾病,其病因多样,临床表现各不相同,因此不同疾病之间预后差异较大。此处仅以脊髓性肌萎缩症苯丙酮尿症、范可尼贫血、肌萎缩侧索硬化症、Castleman病系统性硬化症的治愈情况进行介绍。
脊髓性肌萎缩症
如发病年龄早(一般指早于出生后18个月)的脊髓性肌萎缩症患者预后较差,病死率较高。
发病年龄较晚的患者通过有效治疗可控制病情,减少对寿命和生活质量的影响。
苯丙酮尿症
苯丙酮尿症的患儿如早期干预和治疗,通常可做到有效控制病情,无明显的生长和智力受损,预后较好。
范可尼贫血
范可尼贫血的患者如出现骨髓衰竭、肿瘤等情况,一般难以治愈,预后较差。
肌萎缩侧索硬化症
肌萎缩侧索硬化症通常治疗效果不佳、预后较差,患者多因呼吸肌麻痹、肺部感染等因素而导致死亡。
Castleman病
Castleman病的患者如为局灶性病变,通过有效的治疗通常预后较好。
出现肾脏受累、高丙种球蛋白血症等情况,患者易发生恶性肿瘤,往往预后较差。
系统性硬化症
系统性硬化症患者如早期进行有效治疗,多可控制病情,预后较好。
部分合并内脏功能损害的系统性硬化症患者,病情进展快,预后较差。
预后因素
罕见病是一大类疾病,其预后受多种因素影响。下面以脊髓性肌萎缩症、范可尼贫血、肌萎缩侧索硬化症、Castleman病等罕见病为例,介绍可能导致预后不佳的因素。
发病年龄早于出生后18个月的脊髓性肌萎缩症患者。
合并骨髓衰竭、肿瘤等情况的范可尼贫血患者。
出现呼吸肌麻痹、肺部感染等情况的肌萎缩侧索硬化症患者。
出现肾脏受累、高丙种球蛋白血症等情况的Castleman病患者。
合并肾脏、肺动脉高压、心脏受累等症状的系统性硬化症患者。
日常
日常管理
饮食管理
日常注意均衡营养,多食用优质蛋白如肉类、牛奶等,及富含维生素的食物,如蔬菜、动物肝脏等。
避免食用生冷食物,以免造成消化道感染。
存在进食困难的罕见病患者,应食用流质软食,少食多餐。
1岁以内的苯丙酮尿症患儿,应食用无苯丙氨酸的特殊医学用途配方奶;1岁以上的患儿及成年患者,应尽量减少富含苯丙氨酸类食物的摄入,如肉类、奶酪、坚果等。
生活管理
注意个人卫生,对居住环境定期清洁、消毒,多开窗通风,积极预防感染。
可遵医嘱进行适当运动,注意活动关节,但应避免剧烈运动,避免发生磕碰。
心理支持
罕见病的病程一般较长且易反复,患者可能出现焦虑、抑郁等不良情绪。
若患者出现情绪不稳定、心理压抑等情况时,亲友可增加陪伴,必要时进行心理干预。
病情监测
每日监测体温并记录。
注意观察是否出现感染的情况,如咳嗽、咳痰、腹泻。
观察病情程度是否有改变,如肌无力情况是否加重,是否出现眼底出血皮肤紫癜或黑便,是否出现吞咽困难、活动后气促等,如出现持续发热、呼吸困难等表现,应及时就医。
若出现无法耐受的不良反应(如骨髓抑制、严重感染),需及时复诊。
随诊复查
由于罕见病的病程较长、病情易反复,定期复查可有帮助缓解症状、预防或延缓内脏损伤的发生。
不同的罕见病患者的临床表现不同,需根据医嘱定期复诊,复诊周期一般为1~2个月。
患者需根据病情,定期复查血常规、血生化、CT检查、肌电图等。
预防
罕见病的病因复杂多样,一般难以有效预防,但通过以下的健康生活方式或行为等,可帮助降低发病的风险。
严格注意个人卫生,保持规律作息。
避免长期从事接触聚氯乙烯、有机溶剂、煤矿或金矿等物质的工作。
脊髓性肌萎缩症肌萎缩侧索硬化、范可尼贫血、苯丙酮尿症等罕见病家族史的人群,在婚前和孕前应进行遗传咨询,孕期应进行产前诊断;对新生儿应及时进行新生儿筛查。
百科内容仅供医学科普使用,不能作为诊断治疗依据,具体请遵医嘱。
目录
概述
病因
症状
就医
诊断
治疗
预后
日常

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