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法布里病
概述
一种罕见的X连锁遗传性溶酶体贮积病
主要表现为凸出皮肤表面的红色斑点、腹痛、腹胀、特殊面容、周围神经疼痛等
主要采取酶替代治疗及其他对症支持治疗
随年龄增长，病情进展，症状逐渐加重，预后较差
定义
法布里病是一种罕见的溶酶体贮积病，为X连锁遗传性疾病，可造成多器官、多系统受累，主要包括皮肤、神经、眼、肾脏、心脏、脑等。
X染色体和Y染色体是决定生物性别的染色体，男性为XY染色体组合，女性为XX染色体组合。
法布里病男性患者会将异常的X染色体传给所有的女儿，而儿子得病的概率为零；女性患者将异常X染色体传给儿子和女儿的风险均为50%。
分类
根据发病年龄分类
经典型
多见于男性，多于儿童期发病。
男性一般于6～10.1岁，女性9～15岁发病。
迟发型
多见于女性，40～70岁为高发年龄段。
临床表现主要是心脏、肾脏受累，出现心肌病、肾功能不全。
发病情况
法布里病确切的患病率目前尚不清楚，普通人群中预估患病率为1/100000，即约10万人中有1人会患本病［2］。
国外报道，新生儿法布里病发病率约为1/1250～1/8882。
病因
致病原因
法布里病是由于溶酶体水解酶α-半乳糖苷酶A（α-GalA）基因缺陷导致的X-连锁溶酶体贮积病。
正常情况下，α-GalA可水解神经鞘脂类化合物[绝大部分为三己糖神经酰胺（GL-3）]末端的α-半乳糖残基。
而法布里病患者位于Xq22染色体上编码α-GalA的GLA基因突变，导致α-GalA酶功能部分或全部缺失，导致GL-3的分解受阻。
进而GL-3在心、肾、肺、眼、脑和皮肤等多种器官的神经及血管等组织细胞溶酶体中堆积，造成相应的缺血、梗死及功能障碍。
由于α-GalA底物GL-3的沉积是一个渐进的过程，因此法布里病的临床表现也随着年龄增长而常常累及不同的器官。
症状
主要症状
法布里病临床表现为多脏器、多系统受累的表现，肾脏、心脏、脑是后期主要受累脏器，男性患者的临床表现往往重于女性患者。
皮肤
经典型法布里病患者中，2/3的男性和1/3的女性患有血管角质瘤，是最早出现、最具特异性的临床特征。
主要表现为单个或多组凸出皮肤表面的红色斑点，它们的数量和大小可随年龄的增长而增加，并与其他系统性病变的严重程度相关。
多分布于外生殖器、阴囊、臀部和大腿内侧等”坐浴区”。
常见于10岁以下患者。
面部
多在10～20岁出现特征性面容，表现为眼眶上骨头突出，额部隆起和嘴唇增厚。
眼部
眼部受累是早期常见的症状，主要表现为角膜涡状混浊、血管迂曲、干眼症、后囊性白内障或症状性结膜淋巴管扩张。
严重者可导致视力降低甚至丧失。
常见于10岁以下患者。
神经系统
患者可出现周围神经疼痛，表现为慢性或间断的足底和手掌难以忍受的烧灼感，并放射到四肢近端，甚至出现痛性痉挛。
出汗障碍，多表现为少汗或无汗。
患者还可出现听力减退、头晕、眩晕等症状。
脑
常见于40～50岁患者。
肾脏
早期可表现为尿浓缩功能障碍，如夜尿增多、多尿和遗尿。
随病程进展可逐渐出现尿中泡沫增多（蛋白尿）。
常见于10～20岁，约30%的患者在30岁左右进展至终末期肾病。
心脏
多为疾病的晚期表现和主要的死亡原因。
常见于40～50岁患者。
胃肠道
多在进食后出现恶心、呕吐、腹胀、痉挛性腹痛等症状，也可表现为间歇性腹泻或便秘。
其他症状
骨骼系统：骨质疏松较常见，多见于腰椎及股骨颈，易发生骨折。
精神心理和认知功能：可出现焦虑、抑郁等表现，部分患者可出现认知功能下降或痴呆，多见于30～40岁。
就医
就医科室
内科
如果出现凸出皮肤表面的红色斑点、少汗、无汗、不明原因的肢体疼痛或胃肠道症状等多器官损害症状，建议及时就医。
小儿内科
儿童如出现血管角质瘤、视力下降、夜尿增多、头晕、眩晕、恶心、呕吐等症状，可前往儿科就诊
急诊科
如果出现双下肢水肿、呼吸困难、胸闷、心绞痛等症状，建议立即去急诊科就诊或拨打120急救电话。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
家长应记录儿童出现症状的年龄、持续时间、严重情况等，以供医生参考。
穿着方便穿脱的衣服，以方便进行相关检查。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
皮肤上的红色斑点什么时候出现的？较以往是否有增多？
近期是否觉得视力降低？
是否有肢体疼痛症状？
是否出现听力减退、头晕、眩晕、少汗、呕吐、腹泻等症状？
病史清单
家中是否有亲属患有法布雷病？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：血α-GlaA酶活性测定、血、尿GL3和Lyso-GL-3测定
其他检查：组织病理检查、基因检查
诊断
诊断依据
病史
有法布里病家族史。
临床表现
患者常出现不明原因的肢端疼痛，少汗、无汗，皮肤出现血管角质瘤，及不明原因的消化道不适。
成年后多出现胸闷、喘息，水肿，头晕等心、脑、肾方面症状。
实验室检查
血α-GlaA酶活性测定
样本多为外周血白细胞、血浆等，男性患者α⁃GalA活性严重下降或缺失，可提示患有法布里病。
30%以上的女性患者α⁃GalA活性在参考值范围内。因此女性患者不能单纯靠该项检查确诊或排除诊断。
血浆GL⁃3水平
诊断法布里病常用的生化指标。
男性患者血浆GL⁃3水平明显高于健康人群，女性患者普遍较低，且多处于参考值范围，因此，对女性诊断的意义有限。
血浆Lyso⁃GL⁃3水平
其敏感度比GL⁃3更高，且与临床表型有良好的相关性，血浆Lyso⁃GL⁃3水平的显著升高有助于区分经典型和迟发型。
对男性患者而言，可监测疾病严重度和进展，对女性诊断的敏感度高于α⁃GalA活性，但假阳性率偏高。
此外，还可用于评估酶替代治疗的治疗效果。
基因检测
是诊断的重要检测手段，常提取外周血、干血涂片样本或头发毛囊等组织的DNA，但价格昂贵。
除明确诊断外，基因检测还能确定基因突变类型协助判断临床表型，指导家系筛查。
组织病理学活检
具有辅助诊断意义，可检测肾脏、心脏、皮肤或神经组织。
光镜下可见相应组织细胞呈空泡改变。
电镜下可见相应组织细胞，如肾小球脏层上皮细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞、心肌细胞、皮肤汗腺等。
胞质内充满嗜锇性“髓样小体”，小体呈圆形或卵圆形，小体内部呈层状，类似洋葱皮或髓鞘结构，是溶酶体糖脂聚集的典型病理特征。
心脏超声检查
心脏超声检查可能会提示肥厚性心肌病，主要表现为左心室肥厚，需要结合实验室及病理检查。
鉴别诊断
系统性红斑狼疮
相似点：均可出现皮肤、肾脏心脏等多器官病变。
肾病综合征
相似点：均可出现肾脏病变。
过敏性紫癜
相似点：均可出现皮肤病变。
治疗
治疗目的：延缓疾病进展，改善生活质量，延长患者生命。
治疗原则：主要采取多学科联合诊疗，制定合适的个体化治疗方案，定期监测和调整治疗方案。
酶替代疗法
酶替代疗法（ERT）是目前法布里病唯一的特异性临床治疗方法。
常用ERT药物包括阿加糖酶α和阿加糖酶β，均为静脉给药。
主要药物不良反应为输注反应，表现为皮疹、头痛、腹痛和发热等，甚至出现过敏性休克，通常可经对症治疗而有效缓解。
目前主张尽早开始使用ERT，避免组织、器官不可逆损伤。
对症支持治疗
慢性肾脏病管理应注意他汀类药物使用，并注意对慢性肾脏病矿物质与骨代谢异常的预防和管理。
肾衰竭患者可考虑透析或肾移植。
如有心动过缓或明显房室传导阻滞，可考虑使用心脏起搏器。
必要时可应用抗血小板药物（如阿司匹林、氯吡格雷）预防卒中发生。
皮肤血管角质瘤：一般无需特殊处理，如果患者要求，可考虑激光治疗。
预后
治愈情况
法布里病缺乏特异性症状，容易漏诊、误诊，患者出现症状至明确诊断时间平均为14.8年，最长可达几十年。患者多在青少年时期出现症状，并随病程进展而逐渐加重，预后较差。
男性患者预期寿命减少约15～20年，女性患者减少约6～10年。
危害性
法布里病可导致神经、肾脏、心脏、皮肤、胃肠道、眼等多脏器受累，严重影响患者正常生活、工作及学习。
心脏、肾脏、脑部受到疾病影响，可出现较严重症状，甚至危及生命。
日常
日常管理
饮食管理
法布里病患者容易出现各类消化道症状，因此平时需要注意饮食，保证营养均衡，建议少食多餐。
避免进食辛辣刺激性食物，多食用含纤维素高的食物。
生活管理
保证睡眠充足，适当运动，避免过度劳累。
注意保湿、避免极端温度等，以免引发或加重疼痛症状。
保持正常排便，如出现多日未排便情况，应及时就诊。
保持皮肤清洁，避免抠挠血管角质瘤。
心理护理
法布里病患者疾病呈进展性，需要正确认识疾病，定期复诊，了解自己的疾病情况。
家属需要做好心理护理工作，使其保持平和的心情，可以选择性的听音乐，看电影调节心情，多和亲人朋友沟通。
预防
由于法布里病是X染色体连锁遗传疾病，因此遗传咨询及产前诊断对预防下一代疾病的发生至关重要的。
已确诊法布里病的患者需进行详细的家系调查，所有的患者均建议进行相应的遗传咨询。
常规产前诊断通常在妊娠11周左右取胎儿绒毛或在妊娠18周左右取羊水进行羊水细胞GLA基因检测或α-GalA酶活性检测。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
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