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儿童骨髓增生异常综合征
概述
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一组克隆性造血干细胞疾病,其特征为血细胞减少,血常规示全血细胞减少或任何一或二系细胞减少。骨髓增生活跃,髓系细胞一系或多系发育异常,无效造血及演变为急性髓系白血病(AML)的风险增高。MDS在儿童中非常少见,它的发生与先天性疾病密切相关,并缺乏典型的临床表现,常有贫血,有时感染或出血,部分病例有肝脾肿大。根据2008年WHO分类,儿童难治性血细胞减少(RCC)是儿童MDS常见类型,约占所有儿童MDS的50%。
病因
MDS发病机制尚不清楚,临床可分为原发性和继发性。原发病例病因可能与化学性、病毒性或放射性损害有关;继发病例可能与原发疾病使用化疗药物所致,其重要的相关药物为烷化剂,MDS存在原癌基因突变、骨髓体外培养异常以细胞遗传学变异均提示本病属克隆性疾患。
1.原发性
儿童MDS与成人MDS相比,临床表现区别不大,但儿童MDS中有30%~50%的染色体异常,多数为染色体数量的异常,小于10%为染色体结构异常,其中7号染色体单体最常见,约占30%,其次为8号染色体三体和2l号染色体三体,5q-非常少见。
2.继发性
MDS可由恶性血液病,免疫抑制治疗,职业或其他原因暴露于含有致癌物的环境中诱发。继发性MDS和继发性白血病是一个病的不同阶段,因化疗或(和)放疗而引起MDS/AL的疾病有霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤多发性骨髓瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、睾丸癌、消化道癌、脑癌、真性红细胞增多症等。约1/3儿童MDS继发于有发生MDS/AML倾向的基因异常性疾病,此类儿童MDS发病早,年龄多小于2岁。
症状
可见于婴儿到青春期的任何年龄段。年龄最小为2个月,最大14岁。男孩发病稍多于女孩。其症状主要表现为贫血、出血、发热、感染和肝脾肿大。MDS的临床表现差别很大,随病情的演进而逐渐增重。
1.贫血
绝大多数患儿有不同程度的贫血,小部分患儿仅有出血、发热而无贫血表现。
2.出血
发生率为23%~95%,多为较轻的皮肤、黏膜出血。病情进展至晚期可有严重出血,甚至发生脑出血而死亡。
3.发热和感染
患者因粒细胞减少或功能异常易发生感染,疾病后期常有真菌感染脓毒症常为疾病终末期的并发症和主要死亡原因。
4.肝、脾、淋巴结肿大
10%~76%可见,轻-中度肝、脾肿大,肝大较脾大多见,有淋巴结肿大者较少,占0%~27%,肿大程度不显著。
检查
1.血液检查
(1)血常规  90%以上有贫血,50%全血细胞减少。血红蛋白F可增高。血小板轻度减低,偶见升高。多数患儿白细胞计数<5×109/L,有半数患者中性粒细胞绝对值<2×109/L。白细胞减少者多有淋巴细胞比例增高。
(2)血涂片  红细胞为大细胞或正细胞性,红细胞体积偏大,MCV常>95/fl。细胞大小不等,偶见巨大红细胞。可见异形红细胞、点彩细胞、HJ小体和有核红细胞,常有Pelger-Hut白细胞异常和环形核细胞,胞浆内特异性颗粒减少或缺如。可见幼稚粒细胞和脱颗粒。血涂片上血小板大小不均,偶见巨大血小板,有的患者血小板松散存在,不能聚集成簇。个别患者血涂片出现淋巴样小巨核细胞或单圆核小巨核细胞。
2.骨髓检查
(1)骨髓象  骨髓增生活跃,红细胞系巨幼变明显,呈“老浆幼核”、多核化、核碎裂及核形态怪异,双核尤以奇数核红细胞和巨大红细胞具特征性。粒系成熟停滞,核浆发育不平衡和双核粒细胞常见。RA及RAS红系统多增生亢进,粒系统相对减少,粒/红减低或倒置,但中幼粒增多。在RAEB-T时可能粒系统增多,红系统减少。各阶段粒细胞均可见双核者,双核细胞胞体比正常大约一倍,对MDS诊断有特征性意义。单核细胞增多,巨核细胞数量多数增多或正常,约1/4患者巨核细胞减少。可见形态奇异的淋巴样小巨核细胞、单圆核小巨核细胞、多圆核巨核细胞、大单圆核巨核细胞、双核巨核细胞或多分叶巨核细胞。其中以淋巴样小巨核细胞最有特征性意义。
(2)骨髓活检  可见粒系不成熟前期细胞异常定位(AL-IP)。多见于原始细胞过多性难治性贫血(RAEB),转化型原始细胞过多性难治性贫血(RAEB-T)及慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)。ALIP阳性者存活期短。骨髓涂片有时亦可见ALIP现象。
(3)骨髓组织化学染色  中性粒细胞的过氧化酶、碱性磷酸酶均减低,单核细胞非特异脂酶、酸性磷酸酶减低,铁粒幼红细胞增加。
(4)免疫表型  流式细胞术(FC)检测免疫表型能够定量及定性评价造血细胞,可能是诊断MDS最有潜力的方法。尤其当原始细胞及病态造血等特征不显著,又缺乏细胞遗传学依据时,FC检测更有意义。例如CD34+细胞上的CD38表达平均荧光强度降低,可作为诊断MDS异常细胞的替代指标。采用FC评分系统及FC对端粒动态变化(端粒的长度、粒细胞和CD34+细胞的端粒荧光强度)的评估,均有助于MDS的预后判断。
3.染色体检查
儿童MDS中有30%~50%的染色体异常,多数为染色体数量的异常,小于10%为染色体结构异常,其中7号染色体单体最常见,约占30%,其次为8号染色体三体和2l号染色体三体,5q-非常少见。核型异常者转化为白血病可能性大。
4.祖细胞培养
骨髓祖细胞体外培养,部分类似白血病细胞生长,CFU-GM、CFU-MK和CFU-E等集落形成低或缺如。小丛型、无生长型和丛落比明显升高型均为白血病前期生长型,提示预后不良。
(1)多向祖细胞(CFU-MIX)  多表现为生长不良,提示MDS病变从多能干细胞开始。
(2)粒—单祖细胞(CFU-GM)  多数为集落减少,集簇增加,集簇与集落比增加。
(3)红系祖细胞(CFU-E和BFU-E)  多认为CFU-E与BFU-E均生成减少,培养中去除T细胞后,BFU-E并未增加:说明MDS红系祖细胞的减少并非由于T细胞的抑制作用所致。
(4)巨核祖细胞(CFU-MK)  生长情况与FAB分型有一定关系。RA、RAS的CFU-MK生长较好,约半数集落正常,RAEB、RAEBT和CMML多数集落减少或不生长。
5.分子生物学
儿童RAEB或RAEB-T的甲基化研究表明,50%以上的患儿存在CDKN2B(p15)基因或CALCA基因的超甲基化,发生频率类似于成人MDS。虽然甲基化与MDS的关系不明,但已成为MDS早期诊断的重要探索方向。
6.其他
对骨髓涂片或骨髓切片应用CD41单抗作免疫酶标检查可提高病态巨核细胞的检出率。常规做X线和B超检查,必要时做CT检查。
诊断
根据临床表现和除其他有病态造血表现的疾病,实验室检查外周血任一系或任二系或全血细胞减少,偶可白细胞增多,可见有核红细胞或巨大红细胞或其他病态造血现象,骨髓有三系或两系或任一系血细胞呈病态造血可诊断。
2003年Hasle等参照成人MDS的WHO诊断分型标准提出了一个儿童MDS的WHO分型标准,该分型标准能使95%以上的儿童MDS获得明确的诊断与分型,因此在2008年的最新WHO分型标准中被继续采纳(表1),目前成人与儿童MDS的诊断均普遍参照该分型标准。
鉴别诊断
需与以下疾病相鉴别:
1.再生障碍性贫血
是一种由于多种原因引起的骨髓造血功能代偿不全,在小儿时期比较多见,主要症状是贫血、出血和反复感染。临床上出现全血细胞减少而肝、脾、淋巴结不肿大的一组综合病征。核型检查有助于两者的鉴别。
2.巨幼细胞贫血
系脱氧核糖核酸(DNA)合成的生物化学障碍及DNA复制速度减缓所致的疾病。影响到骨髓造血细胞--红细胞系、粒细胞系及巨核细胞系而形成贫血,甚至全血细胞减少。骨髓造血细胞的特点是胞核与胞质的发育及成熟不同步,前者较后者迟缓,其结果形成了形态、质和量及功能均异常的细胞,即细胞的巨幼变。MDS骨髓红系统有时有巨幼样变,故易与巨幼红细胞贫血相混淆,但MDS时血中叶酸、维生素B12多增加,而巨幼细胞贫血血中叶酸或维生素B12多减少。MDS用叶酸或维生素B12治疗多无效,而巨幼红细胞贫血疗效显著。
3.溶血性贫血
是由多种病因引起红细胞破坏加速,而骨髓造血功能代偿不足时发生的一类贫血。正常红细胞的寿命为110~120天。正常情况下,每天约有1%的衰老红细胞在脾脏中被吞噬和破坏,由新生的红细胞补充代替之,从而维持红细胞数量的恒定,以发挥正常的生理功能。MDS的RA骨髓红系统增多,有时病态造血现象十分显著,血中网织红细胞稍增加,此与溶血性贫血十分相似。MDS可有染色体核型的异常,而溶血性贫血多无之。此外,溶血性贫血可有相应病因的发现,如Coombs试验阳性、Ham试验阳性等,而在MDS多为阴性。MDS在治疗后网织红细胞先上升,然后血红蛋白上升,而溶血性贫血在治疗后网织红细胞先下降,然后血红蛋白上升。
4.特发性血小板减少性紫癜(ITP)
由于血小板大量减少引起皮肤、黏膜出现瘀点、溢血、鼻衄、牙龈出血和月经过多,小孩和年轻人多见,男女比例为1:2。MDS骨髓的巨核细胞多增加(小巨核),ITP巨核细胞也增加,故有时两者相混,但依靠临床治疗时是否对泼尼松有效,骨髓象有否显著病态造血,染色体有否异常可将两病区别开来。
5.骨髓
急性髓系白血病(AML):AML是进展性MDS最为需要鉴别诊断的疾病。虽然以外周血和/或骨髓原始细胞的0.20作为判定MDS与急性白血病的临界值,但MDS与AML单从临床表现及骨髓象进行诊断极易混淆,如-7染色体异常强烈提示MDS,即使原始细胞比例>0.30,可能也非真正的原发性AML。对于骨髓原始细胞介于0.20~0.30又无细胞遗传学证据用以诊断的患者,建议2周后重复骨髓检查,如原始细胞增加至0.30以上的患者考虑诊断为AML,肝脾明显大,尤其是白细胞增高的患者通常为AML。
并发症
1.出血
严重内脏出血如泌尿道、消化道、呼吸道和中枢神经出血,尤其颅内出血常危及小儿生命;若反复输血可致含铁血黄素沉着症。
2.感染
轻者可以有持续发热、体重下降、食欲不振、反复发生口腔黏膜溃疡、坏死性口炎及咽峡炎,可并发败血症,感染多加重出血而导致死亡。
3.其他
贫血严重的幼儿及少儿生长发育迟缓。
治疗
治疗方案的确定需要在明确诊断后进行,如未明确诊断即匆忙进行治疗会给后续的诊断带来极大困难。儿童MDS患者的治疗目的是达到治愈,对于成人支持治疗延长生命的目标提出了更高的要求,面临更艰巨的挑战。造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)为儿童进展性MDS首选的治疗方法。在选择治疗方案前,应先将AML中伴有7号染色单体的患者识别出来,这部分患者即使原始细胞比例>0.30,可能也非真正的原发性AML。这部分患者具有MDS的特征,而非原发性AML的特征,此部分患者对于药物治疗反应良好。不需要在第1次缓解后进行HSCT。
鉴于各亚型间是一种疾病的不同发展阶段,治疗应根据不同的病期而异。一般应遵循按阶段施治的原则。
1.支持治疗
儿童MDS极易发生血细胞减少相关并发症,故在病程中的所有阶段都应强调积极的支持治疗,包括成分输血和抗感染等。还可选用司坦唑醇、糖皮质激素、重组白细胞介素3、雄激素及同化激素、集落刺激因子等。
2.诱导分化
可选用顺式或全反式维甲酸、干扰素α、靛玉红、三尖杉碱、维生素D3等或联合用药联合用药。
3.化疗
可选用小剂量阿糖胞苷阿柔比星伊达比星依托泊苷、小剂量三尖杉碱、足叶乙甙及联合化疗。
4.造血干细胞移植
HSCT是惟一治愈该疾病的手段,其3年无病生存率接近50%。白消安环磷酰胺美法仑等免疫抑制剂及全相合亲属供者或无关供者的HSCT是治疗儿童MOS的主要手段。但由于骨髓来源等问题尚未能完全解决,故国内尚少应用。脐血及胎盘血干细胞移植,将代替骨髓移植。继发于癌症治疗后的MDS患者,建议在RAEB或RAEB-T早期进行移植为好。7号染色单体或复杂染色体核型异常的RC患儿,如有HLA匹配的同胞供体或无关供体,应在确诊后尽早进行HSCT,其他RC患儿如有HLA匹配的同胞供体也应在确诊后尽早进行HSCT。儿童进展性MDS(RAEB和RAEB-t)应在确诊后尽早进行HLA完全匹配的同胞供体和无关供体或1个位点不合的无关供体HSCT,如果疾病进展可考虑单倍体HSCT。
预后
在儿童MDS中,血小板减少和原始细胞>5%提示低存活率。复杂染色体核型异常是影响儿童进展性MDS预后的最显著因素,MDS进展为MDR/AML的速度各不相同,但仍保持MDS的生物学特性,对化疗不敏感,预后极差。多数MDS患者在进展至白血病之前,就因各种与骨髓异常造血有关的并发症导致死亡。偶有儿童MDS自发缓解的报道,主要限于伴7染色体异常的幼年患儿。儿童MDS进展较快,可从RAEB很快转化为RAEBT乃至白血病,且预后差,部分患儿死于感染及出血。儿童MDS的预后与多种因素有关,对于所有儿童MDS,性别与年龄无预后意义,但CMML则年龄越小预后越好,小于2岁者生存期明显长于2岁以上者。初诊时血小板计数、血液HbF含量及细胞遗传学改变明显者影响儿童MDS预后。MDS的FAB分型即RA、RAS、RAEB及RAEB-T是疾病的阶段而非独立的型,如有的RA演变为RAEB,再演变为RAEB-t,再演变为白血病;有的在RA或RAEB时死于出血或感染。MDS的演变除少数为急性淋巴细胞性白血病外,多演变为急性粒细胞性白血病,以M1~M6均可见,其中以M1、M2最为多见。因类型不同,治疗措施较多,所以疗效不佳,综合性治疗可能改善预后。儿童MDS发病率低,进展为白血病危险性高,存在高度异质性,尽管目前应用于儿童MDS的治疗方法较多,但治疗效果并不理想。今后仍需多中心联合深入研究MDS的疾病性质、发病机制和诊断分型标准,尤其是疗效差的进展性MDS,为临床诊治提供更为有效的诊断依据和治疗方法。
预防
避免接触各种化学物质、电离辐射、病毒等引起白血病的有害因素,避免环境污染,尤其是室内环境污染,慎用细胞毒药物,保泰松、氯丙嗪氯霉素等。做好优生工作,防止某些先天性疾病,如21-三体、范可尼贫血等。
如出现面色苍白、出血、疲倦无力、发热、骨头疼痛,应及时到医院诊治,应遵医嘱进行血液检查,必要时听从医生劝告做骨髓检查及骨髓活检,以求能及时诊断、治疗。MDS与情绪紧密亲密相关,情绪乐观、精神愉快对防病极有意义。
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目录
概述
病因
症状
检查
诊断
鉴别诊断
并发症
治疗
预后
预防

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