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线粒体脑肌病
概述
一组由线粒体DNA缺陷导致的肌肉、脑代谢性疾病
表现为反复头痛、呕吐、癫痫、听力下降、肢体无力、运动耐力下降等,青少年多见
本病属于遗传性疾病,因线粒体DNA发生突变,导致不能产生足够的能量维持细胞的正常功能,引发疾病
以对症支持治疗为主,积极治疗可以提高患者生活质量和生存时间
定义
线粒体脑肌病泛指一组由线粒体基因(mtDNA)或细胞核基因(nDNA)发生突变导致线粒体结构和功能异常,以脑和肌肉受累为主要临床表现的多系统受累的疾病。
可累及全身多系统,单独或重叠出现多器官病变,包括脑部、骨骼肌、听神经、视神经、周围神经、心肌、胰腺、肾、肝、血液、胃肠道等。
任何年龄均可发病,但儿童期发病更多见。大多数患者的生存期比较短。部分患者进展较快,多在20岁之前死于心脏病。
即便如此,积极治疗有助于控制症状,减缓疾病进展,提高患者生活质量和寿命,仍是极有价值的。
分型
线粒体脑肌病主要包括以下类型:
线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)
多在40岁前起病,儿童期起病更多见。主要表现为卒中样发作、偏瘫、视野缺损、偏头痛、恶心呕吐、反复癫痫发作、智力低下、身体矮小、神经性耳聋等。
肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维综合征(MERRF)
多在儿童期发病,有或无家族史。主要特征为肌阵挛性癫痫发作、走路不稳,常合并智力低下、听力障碍、四肢近端无力、多发性对称性脂肪瘤
Kearns-Sayre综合征(KSS)
多在20岁前起病,出现持续性眼外肌瘫痪、视网膜色素变性心脏传导阻滞。还可伴有小脑性共济失调、神经性耳聋和智能减退等。病情进展较快,多死于心脏病。
线粒体神经胃肠脑肌病(MNGIE)
发病年龄多在青少年期。多先出现胃肠神经病,表现为腹泻、便秘、腹痛、消化不良,导致消瘦。还可能伴有眼睑下垂、眼球活动障碍、耳聋等。
慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)
发病年龄多为儿童或青少年。主要表现为慢性进行性加重的眼睑下垂和眼球活动障碍,部分患者伴有视网膜色素变性和心脏传导阻滞,少数患者合并吞咽困难、听力下降和内分泌异常等临床表现。
发病情况
此病属于罕见病,我国暂无权威发病数据。
根据国外研究报道,儿童起病的患病率为5/100,000~15/100,000。
病因
致病原因
线粒体脑肌病是一种遗传性疾病,包括母系遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X染色体伴性遗传等多种遗传方式。
本病是由于线粒体遗传基因突变或缺陷引起。线粒体是人体细胞中为机体提供能量的器官。基因突变会使线粒体功能发生异常,从而导致体内能量代谢受损,进而发生糖、乳酸代谢异常,甚至导致体内乳酸过多中毒。
骨骼肌和脑组织是能量需要最高的组织,常常最先受累及,出现相应的临床症状。
高危因素
遗传因素:父母携带异常基因、近亲结婚。
大量接受辐射、有毒化学物质等环境因素可能引起基因突变,增加本病发生概率。
症状
主要症状
本病可发生于任何年龄阶段,多呈慢性进展,可累及多个系统,临床表现复杂多样。
卒中样发作
急性起病,发病越早,病情越严重。
主要表现为视野缺损、癫痫发作、头痛、精神症状、失语和轻偏瘫等。
上述症状可以相继或同时出现,数天后症状逐渐缓解,部分患者可以完全恢复。
但随着发作次数增加,会逐渐累积神经系统功能障碍,导致残疾。
癫痫
同一个患者可有多种癫痫发作形式。
可表现为失神发作,貌似“愣神”。
也可表现为大发作,突发四肢强直、抽搐、意识障碍、口角歪斜、口吐白沫等。
眼外肌麻痹
儿童期起病者多见。
首发症状为眼睑下垂,即患者觉得眼皮抬不起来,睁不开眼,并逐渐加重。还可伴有眼球活动受限。
认知与精神障碍
认知障碍以记忆和理解力减退为主,主要表现为容易忘记近期发生的事,外出后找不到回家的路,讲话时觉得心里明白但说不出来,讲话费力,熟悉的词语说不出来。
精神症状主要表现为幻听、幻视、偏执和躁狂等。
头痛
头痛多位于一侧,可以从一侧太阳穴扩散至整个同侧头部。
多为针刺样或与血管跳动一致的疼痛。
运动不耐受、肌无力
稍微活动或运动后出现肢体酸痛不适,疲劳,常伴随心率加快和呼吸急促,休息后会有所改善。
病情严重者可出现行走不稳、持物无力。
感音神经性耳聋
多为双侧听力下降或消失,主要影响高频听力(尖锐的声音),随着年龄的增长呈进行性加重。
周围神经病
年长以及男性患者更易出现。
手足的感觉异常更为常见,可伴有走路踩棉花感、自觉脚底没跟,走路不稳。
胃肠功能障碍
主要表现为食欲不振、腹胀及便秘,严重患者可出现腹痛、恶心反复发作。
其他表现
部分患者伴随甲状旁腺激素甲状腺激素、生长激素等激素水平下降,表现为反应慢,情绪低落,身材矮小、生长发育迟滞,智力低下。
部分患者伴随1型或2型糖尿病,表现为空腹及餐后血糖升高。
许多儿童或青少年患者出现体毛增多。
少数患者出现扩张性或肥厚型心肌病预激综合征心脏传导阻滞,表现为劳累后胸痛、心悸、呼吸困难等,严重者可诱发心衰。
少数患者出现肾小管功能障碍,表现为蛋白尿电解质紊乱、骨质疏松等。
少数患者出现视网膜色素变性视神经萎缩,表现为夜盲症,视力下降,严重者失明。
并发症
内、外科并发症
因骨骼肌不能耐受疲劳,活动后无力,视野缺损、偏盲等导致摔伤、骨折。
卧床后导致下肢深静脉血栓、褥疮、肺部感染等并发症。
严重者可危及生命。
脑萎缩
反复呕吐导致电解质紊乱、反复癫痫发作出现广泛脑组织缺血缺氧可引起脑萎缩,最终导致智力低下、痴呆等。
就医
就医科室
神经内科
如患者出现下列情况,建议及时就医:
患者出现上睑下垂、觉得眼皮抬不起来。
肢体无力、无法正常行走、抓握物体时。
患者出现行走不稳,肢体震颤、言语含糊等表现。
儿科
儿童发生上述情况,也可以到儿科,尤其是小儿神经内科就诊。
其他相关科室
反复癫痫发作或持续不缓解,病情紧急者及时至急诊科就诊;并发糖尿病者应就诊于内分泌科;出现心脏受累者,应就诊于心内科;听力下降者就诊于耳鼻喉科。
就医准备
就诊须知:挂号、资料准备、常见问题
就医提示
就医时要尽量详细、准确描述病史、症状、家族史、生长发育情况等,可向医生提供患者视频、照片等资料。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有眼睑下垂,觉得眼皮抬不起来?有没有眼球活动障碍的症状?
是否有肢体无力,行走抓握物体费力?
是否有走路不稳、言语含糊等症状?
是否有偏瘫、视野缺损、反复一侧头痛发作的表现?
是否有口吐白沫、双眼上吊、四肢抽搐等反复癫痫发作等表现?
是否有反应慢、记忆力差,身材矮小、生长发育迟滞的表现?
是否有听力减退或耳鸣、耳聋的症状?
病史清单
以上症状是什么年龄段开始出现的?是否逐渐加重?
家族中是否有已经确诊的本病患者、致病基因携带者或者类似症状者?
检查清单
近半年的检查结果,可携带就医
实验室检查:血乳酸、肌酸激酶丙酮酸、氨基酸分析,尿有机酸分析。
肌肉活检:为主要诊断方式
影像学检查:头颅磁共振检查。
其他检测:包括眼底和视力检查、肌电图、纯音测听、神经传导速度、诱发电位、心电图、超声心动图、基因检测等。
用药清单
近3个月的用药情况,如有药盒或包装,可携带就医
抗癫痫药物:丙戊酸钠左乙拉西坦等。
抗氧化剂:艾地苯醌、辅酶Q10、维生素E等。
诊断
诊断依据
病史
患者家族中有本病患者、类似症状者或致病基因携带者。
症状
典型表现为患者出现运动耐力下降、偏瘫、失语、癫痫、智力低下、双眼睑下垂、听力下降、耳聋、阵发性头痛等表现。
查体
医生通过体检了解患者眼外肌麻痹,肌肉力量、肌肉容积、肌张力、神经反射等方面是否出现异常。
眼肌麻痹检查:患者直视前方,观察有无眼睑下垂,嘱患者眼球向上下左右方向移动,有无活动受限。
肌肉力量检查:通过患者抬手、抬腿、行走、蹲起等动作判断肌肉力量情况。
肌肉容积检查:目视和触摸检查肌肉容积的变化,了解是否存在肌肉萎缩和异常肥大。
肌肉张力:通过用手感受被动屈伸患者关节时阻力情况,了解哪些部位的肌张力发生变化。
腱反射和病理反射检查:利用叩诊锤敲击骨膜,肌腱;利用钝头竹签轻划足底,足背等相应部位判断病变部位。
检查检验
实验室检查
目的:判断是否存在乳酸代谢异常及肌细胞损伤,是本病的首选检查。
常用项目:血乳酸和丙酮酸肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)等,有条件者可做腰椎穿刺术检测脑脊液中乳酸水平。
意义:大多数患者运动后血乳酸明显升高,而休息10分钟后仍不能恢复正常。
注意事项:不需要空腹,但检测结果与性别、年龄、种族、生理状态、用药和运动等有关。
头颅CT和头颅磁共振(MRI)
目的:有助于发现有无颅内损害,某些线粒体脑肌病可以出现相对特异的影像学表现。
意义:头颅CT显示大脑的颞、顶、枕叶皮层和邻近皮质下低密度病灶。头颅MRI显示病灶位于皮质和皮质下,枕叶和颞叶最容易受累,病灶不符合血管分布[4];DWI序列呈弥散受限,皮层受累为主,类花边样改变,发作后可遗留脑萎缩;MRS波谱分析显示病灶部位高乳酸峰[5]。
注意事项:
CT检查有一定辐射量,孕妇一般不建议进行。
进行MRI检查前,如体内有金属、支架、起搏器或刺激器等设备时需提前告知医生,由医生决定是否可进行检查。
基因检测
目的:发现致病基因,对诊断有决定性意义,确诊疾病类型,判断预后。
意义:可发现致病基因的大片段缺失、基因位点突变等。
注意事项:
肌肉组织、尿沉渣细胞和毛囊较外周血细胞检测阳性率更高。
部分患者可能找不到致病性突变。
应对确诊患者的家属进行高危人群突变筛查。
肌肉活检
目的:基因检测未发现致病变异者,或为明确是否存在肌肉病时需要做该检查,阳性率可达到95%以上。
意义:可见破碎红纤维、破碎蓝纤维、缺失纤维等。
注意事项:
个别患者可能并无明显病理改变。
肌肉活检有一定疼痛感,取活检标本时需要在局部麻醉下进行。
活检术后需保持局部清洁干燥,避免伤口感染。
电生理检查
目的:可协助确定是否存在多系统损害。
检查项目:脑电图、肌电图、神经传导速度、纯音测听、脑干听觉诱发电位、心电图
常见结果:
脑电图可显示癫痫发作期、发作间期背景活动减慢或痫样放电。
针极肌电图可显示肌源性损害或神经源性损害。
神经传导速度可出现感觉或感觉运动神经轴索性损害。
纯音测听和脑干听觉诱发电位检查可发现听力受损,以高频损害为主。
心电图检查可发现心脏传导阻滞预激综合征左室高电压
注意事项:
脑电图检查前1天要洗澡、洗头(勿擦发胶、头油、摩丝、发蜡)。
肌电图、神经传导速度、心电图监测应穿宽松的内衣、裤,以便在检查时暴露上、下肢。
鉴别诊断
脑梗死
相似点:MELAS与脑梗死均可出现偏瘫、偏盲感觉障碍共济失调意识障碍等症状。
不同点:
脑梗死患者多为中老年人,多伴有高血压、糖尿病、心脏病等病史。而MELAS多为青少年,无明确脑血管病危险因素。
脑梗死MRI、CT检查多显示病变位于同一血管支配区。而MELAS的病灶呈现多灶性、不对称性分布和游走性,病变可在短期内进展或好转。
病毒性脑炎
相似点:MELAS综合征与病毒性脑炎均可出现头痛、癫痫或意识障碍。二者发患者群均可以青壮年起病。
不同点:
病毒性脑炎大多急性起病,有头痛、发热和脑膜刺激征等前驱症状。脑脊液检测可显示淋巴细胞及蛋白偏高,而MELAS多无异常。
病毒性脑炎患者治愈后反复复发者少;而MELAS有反复发作和缓解的特点。
重症肌无力
相似点:线粒体脑肌病与重症肌无力均可出现眼睑下垂,自觉眼皮抬不起来。
不同点:
重症肌无力症状表现眼睑下垂多会有“晨轻暮重”现象,即早上睡醒后轻一些,晚上眼睑下垂会加重。而线粒体脑肌病患者一般无此现象,且后期会伴随眼球活动受限。
重症肌无力患者肌内注射新斯的明后眼睑下垂会有明显好转,抽血化验部分患者有特异性抗体。
治疗
治疗目的:本病尚无治愈方法,主要以改善症状,提高生活质量,延长寿命为治疗目的。
治疗原则:以多学科管理为主,除药物治疗外,同时给予营养、呼吸、生长发育等方面的康复和管理。
一般治疗
饮食治疗可减少内源性毒性代谢产物的产生。建议高蛋白、高碳水化合物、低脂饮食。适度增加牛奶、鸡蛋、粗粮、新鲜水果和蔬菜。
避免饥饿,当出现可影响食欲的疾病时,可通过静脉营养补充能量。
出现假性肠梗阻的患者可通过胃造瘘或肠外营养
发生糖尿病的患者应积极控制血糖、糖尿病饮食等。
药物治疗
请在医生指导下使用,切勿自行用药
基础药物治疗
清除自由基:艾地苯醌、辅酶Q10、维生素E硫辛酸、维生素C、硒、β胡萝卜素、番茄红素和玉米黄素。
降低乳酸:碳酸氢钠、二氯乙酸、二甲基甘氨酸
能量替代物:水肌酸、三磷酸腺苷
补充肉碱:左卡尼汀。
卒中样发作期药物治疗
左旋精氨酸:短期左旋精氨酸静脉滴注,发作间期口服。
依达拉奉:短期依达拉奉静脉滴注。
对症治疗药物
抗癫痫药物:常用左乙拉西坦拉莫三嗪、地西泮等。部分患者需要联合用药。在卒中样发作期尤应注意癫痫的控制。
抗氧化药物:辅酶Q10、艾地苯醌。
钙通道阻滞剂,如氟桂利嗪可有效预防偏头痛发作。避免使用曲普坦类药物。
改善认知障碍多奈哌齐加兰他敏、美金刚对部分患者有效。
改善心理、精神症状:焦虑、抑郁者可使用帕罗西汀、西酞普兰;精神症状可使用奥氮平
手术治疗
KSS患者如出现重度心脏传导阻滞者可安装心脏起搏器。
眼外肌麻痹严重影响生活者,可在眼科行矫正手术。
治疗进展
基因治疗和线粒体移植都具有较好的前景,但目前仍处于科研阶段,尚未进入临床。
基因治疗
将患者肌细胞和正常肌细胞在体外融合,采用多点肌内注射,可增加体内正常基因,降低突变基因比例。
线粒体移植
将携带突变基因的卵细胞或受精卵的细胞核,移植到去除细胞核的正常卵细胞内(来自捐赠者),从而保留了来自父母的细胞核遗传物质,去除突变的线粒体基因。
康复治疗
耐力训练可以增加肌肉组织线粒体酶活性,提高患者的生活质量。
建议中等程度需氧运动,如跑步、游泳、走路、骑车。
切忌进行无氧训练,有可能会加重肌肉代谢负荷,加重病情。
预后
治愈情况
线粒体脑肌病目前无法完全治愈,但可采用对症治疗,缓解患者痛苦。
预后与发病年龄和临床表现密切相关,发病年龄越早,临床症状越多,预后越差。
MELAS型患者多在发病后10~15年死亡。KSS型患者易因心脏病而猝死。
存活的患者会因肢体无力、癫痫发作等导致生活质量下降,不能自理。
对寿命、残疾状态的忧虑易产生焦虑、抑郁心理,加重家庭、社会负担。
日常
日常管理
饮食管理
多晒太阳、进食富含维生素D、钙和蛋白质的食物,如牛奶、鸡蛋、瘦肉等。
不能行走的患者应注意增加膳食纤维的摄入,以防止便秘。
规律三餐,保证合理的摄入量。在消化功能异常、腹泻或感冒不能正常进食时需及时静脉补充能量。但也要注意摄入过多,引起肥胖。
吞咽障碍的患者需在医生指导下采用糊状饮食、鼻饲、胃造瘘等方式进食。
运动管理
轻到中量的有氧锻炼可以增加肌肉力量,尽最大努力保持运动自理能力,预防废用性肌萎缩。
需注意,切勿在饥饿状态下进行锻炼。
日常生活
保证充足的睡眠,心情愉悦,避免精神刺激、过度劳累、熬夜、感染导致能量消耗增加。
耳聋的患者可植入人工耳蜗或佩戴助听器。
用药禁忌
许多药物可能影响线粒体功能,使用时应非常慎重,需严格按照医师指导:
肿瘤药物:异环磷酰胺、卡铂
抗病毒药物:拉米夫定替比夫定齐多夫定干扰素
麻醉药物:卡维地洛布比卡因、阿替卡因、七氟醚。
降血压药物:普萘洛尔美托洛尔
抗精神病药物:氯丙嗪奋乃静
镇痛药物:阿司匹林、大剂量对乙酰氨基酚
抗生素:氨基糖苷类(庆大霉素、链霉素等)、氯霉素、利奈唑胺、四环素阿奇霉素、红霉素等。
其他药物:丙戊酸钠、他汀类(如阿托伐他汀)、二甲双胍、胺碘酮等。
病情监测
日常应注意观察患者病情变化,如肌无力眼睑下垂、眼球活动、听力障碍、语言变化、癫痫发作等症状。
还应注意生长发育、智力发育、胃肠道等系统的变化,如定时测量身高、体重,监测智商,有无腹胀、便秘等症状。
随诊复查
根据医生要求去进行随诊复查,病情平稳时,通常每6个月复诊1次;出现病情变化时应及时就诊。
复查检查项目包括血清乳酸水平、运动能力、心功能、肺功能、发育情况、营养状态等。
预防
本病为遗传性疾病,检出致病基因携带者、进行产前诊断,预防患儿出生是重要的预防措施。
对本病患者的父母、兄弟姐妹、子女建议进行针对性的基因检测。
由于妇女体内卵子含有突变基因的线粒体的概率不确定,难以确定胎儿是否携带变异基因,产前诊断仍存在很大难度,并不能完全排除胎儿发病的可能性。
百科内容仅供医学科普使用,不能作为诊断治疗依据,具体请遵医嘱。
目录
概述
病因
症状
就医
诊断
治疗
预后
日常

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