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三阳性乳腺癌
概述
雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2均为阳性的乳腺癌
多数表现为无痛性乳房肿块，伴或不伴乳头凹陷、溢液，腋窝淋巴结肿大等
早期患者以手术治疗为主，全身治疗中靶向治疗和内分泌治疗是关键
预后与肿瘤分期、组织学分级等临床病理学特征相关
定义
乳腺癌是发生于乳腺导管上皮或腺小叶的恶性肿瘤，是最常见的女性恶性肿瘤。
根据乳腺癌细胞的受体表达，当雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER-2）均为阳性时，称为三阳性乳腺癌（TPBC）。其Ki-67可为任何状态。
通常，根据ER、PR、HER-2和Ki-67的检测结果，可以将乳腺癌分为4种分子亚型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性型及三阴性。
Luminal A型和Luminal B型都属于激素受体阳性乳腺癌，而三阳性乳腺癌属于激素受体阳性乳腺癌的一种特殊类型，是Luminal B型中的HER-2阳性亚型。
分型
浸润性导管癌是最常见的组织学分型。
发病情况
在所有乳腺癌中，激素受体阳性乳腺癌占比最高，约为60%~70%；然后是HER-2阳性，占比约为15%~20%。占比最少的是TNBC，约为15%。
三阳性乳腺癌属于激素受体阳性乳腺癌的一种特殊类型，有研究显示，其在所有乳腺癌中占比约为10%。
病因
致病原因
乳腺癌发生的确切机制尚未明确，研究显示其发生与多种因素共同作用有关：
内分泌因素，高水平的雌激素、孕激素；
基因突变，如基因的总体高甲基化或局部高甲基化。HER-2通路活化、过表达与三阳性乳腺癌的发生关系密切；
乳腺本身疾病，一侧乳腺癌会增加对侧乳房发生乳腺癌的风险；
生殖相关因素，如月经初潮年龄小、首次生育年龄＞30岁、终身不育等；
遗传因素，如乳腺癌家族史、携带BRCA1/2基因致病突变等；
不良生活方式，如抽烟饮酒、肥胖等。
症状
主要症状
乳房肿块
无意间触摸到乳房肿块，多数为无痛性的，触摸时亦可有疼痛，肿块较硬，表面不光滑，边界不清，活动性欠佳。
也可能是乳腺B超等影像学检查发现的乳房肿块，单发肿块多见。
肿块随时间延长而增大，有些可短时间内明显变化。
乳房皮肤或乳头改变
典型乳腺癌乳房皮肤可出现酒窝征，即乳腺癌病灶侵及Cooper韧带，牵拉表面皮肤导致皮肤凹陷，形似酒窝。
位于乳头后方或周围的病灶生长时可牵拉乳头凹陷。
部分乳腺癌首发症状为乳头血性溢液，还可有浆液性、水样乳头溢液。
部分患者就诊较晚，就诊时已出现乳房皮肤破溃等。
其他症状
淋巴结肿大：乳腺癌同侧腋窝淋巴结转移时可触及腋窝肿大淋巴结，质硬、散在、可推动，随后可融合、固定。部分患者还可有锁骨上肿大淋巴结。
就医
就医科室
乳腺外科/甲乳外科/普通外科
发现有乳房肿块，或之前有肿块但短时间内变大，伴或不伴乳头凹陷、乳头血性溢液等症状时，建议及时就诊于乳腺外科、甲乳外科、普通外科。
肿瘤内科/放疗科
无法手术的患者可能需要内科综合治疗后再手术治疗，晚期患者更是需要接受内科为主的综合治疗，建议及时就诊于肿瘤内科。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
就医时建议穿柔软的开衫和内衣，方便医生进行乳房检查。
就医时请带好之前检查结果，纸质资料不方便可拍照存储于手机内，影像胶片最好随身携带，方便医生判断病情变化。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
双侧乳房是否对侧，皮肤外观有无异常，包括红肿、凹陷或破溃等？
乳头有无凹陷，有无溢液，溢液的颜色、性状是什么？
乳房内能否摸到肿块，肿块是否变化明显，肿块质地、大小和活动度有什么变化？
腋窝、锁骨上有无肿大的淋巴结？
病史清单
个人是否有乳腺结节手术史？
家中直系亲属，如父母、子女等有无乳腺癌病史，母亲、姐妹、女儿是否有卵巢癌病史？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
影像学检查：乳腺彩超、乳腺钼靶、乳腺磁共振成像、胸部CT等。
专科检查：肿瘤标记物、病理学检查、基因学检测等。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
是否长期服用避孕药？
是否应用抗抑郁的药物？
高血压患者，是否应用利血平等降压药物？
是否应用丰胸美体产品，或食用蜂王浆等富含雌激素的食物？
诊断
诊断依据
病史
具有以下病史者，发生乳腺癌的风险较高：
携带BRCA1/2基因致病突变；家族中有乳腺癌、卵巢癌等家族史。
月经初潮年龄早、绝经晚，终生未孕，有分娩史但未哺乳，长期使用避孕药等。
临床表现
早期表现为患侧乳房无痛性、单发的小肿块，常是患者无意中发现，亦有因乳房疼痛前往医院检查时发现，或是影像学检查发现。
肿块质硬，表面不光滑，与周围组织分界不清楚，在乳房内不易推动。随着肿块增大，可引起局部隆起，局部皮肤凹陷，进一步发展可出现乳房皮肤水肿，表现为“橘皮样”改变。
邻近乳头或乳晕的肿块可导致乳头凹陷。
影像学检查
乳腺相关影像学检查遵循乳腺影像报告与数据系统（BI-RADS），特别是评价在4类及以上有乳腺癌可能者，需密切关注或完善更多检查。
乳腺X线
乳腺X线检查常用于乳腺癌的筛查。在我国，乳腺X线也被多个指南推荐为乳腺癌筛查的重要方法。其敏感性受腺体密度影响，对致密型乳腺的敏感度较低。
乳腺癌在乳腺X线上主要表现为高密度肿块、形态不规则、边界不清，BI-RADS分级通常为4A及以上。
乳腺彩超
乳腺彩超是一种无创、无辐射、费用低、操作简便的检查方法，尤其适合于致密型乳腺。
乳腺癌在乳腺彩超上主要表现为：肿块边缘不清、形态不规则、纵横比大于1、不均回声、肿块内有微钙化和弹性成像评分3分以上等。有时乳腺癌淋巴结转移时可表现为淋巴结边缘不清、皮髓质分界不清、淋巴门结构消失。
乳腺磁共振成像（MRI）
乳腺MRI敏感度高，有助于早期发现微小病灶，尤其是早期浸润性癌，但此检查有一定禁忌证，如部分起搏器植入、增强剂过敏和幽闭恐惧症患者。其主要适用于乳腺彩超和钼靶的补充检查和高危人群的筛查。
临床上乳腺MRI常用于乳腺癌新辅助治疗的疗效评价，通常2个治疗周期评价一次。
其他检查
CT：评估乳腺癌有无肺转移、脑转移、肝转移。
全身骨显像：评估乳腺癌有无骨转移。
正电子发射断层成像（PET）-CT：评估乳腺癌有无全身远处转移。
病理学检查
乳腺癌诊断的金标准为病理学检查。
组织学分级
组织学分级是重要的预后指标，推荐采用Nottingham分级系统对浸润性乳腺癌进行组织学分级，根据评分可分为I级、II级、III级。级别越高，危险程度越高。
免疫组化
对活检组织进行雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）及Ki-67免疫组化染色，进行乳腺癌分子分型诊断，从而指导临床治疗。
ER、PR阳性是进行内分泌治疗的参考指标。
HER-2阳性是进行靶向治疗的参考指标。
Ki-67增殖指数：其数值越高表示肿瘤细胞增殖越快。
对于三阳性乳腺癌，ER、PR、HER-2均为阳性，Ki-67的表达可为任意值。
分期
TNM分期
乳腺癌TNM分期依据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版乳腺癌分期系统：
T：代表原发肿瘤的范围，主要指肿瘤原发灶的大小及外侵程度。
N：代表区域淋巴结转移的情况，包括转移的个数和区域范围。
M：代表远处转移情况，提示肿瘤已累及其他器官。
注：TNM后面会附加阿拉伯数字，数字越大，表示越严重。
临床分期
根据不同的TNM分期，确定出患者的临床分期，包括I、II、III和IV期：
| 总体分期 | TNM分期 |
|---|---|
| 0 | TisN0M0 |
| ⅠA | T1N0M0 |
| ⅠB | T0N1miM0、T1N1miM0 |
| ⅡA | T0N1M0、T1N1M0、T2N0M0 |
| ⅡB | T2N1M0、T3N0M0 |
| ⅢA | T0N2M0、T1N2M0、T2N2M0、T3N1M0、T3N2M0 |
| ⅢB | T4N0-2M0 |
| ⅢC | 任何T、N3M0 |
| Ⅳ | 任何T、任何N、M1 |
鉴别诊断
乳腺纤维腺瘤
相似点：两者都有乳房肿块，少有乳房疼痛。
不同点：乳腺纤维腺瘤常见于青年妇女，肿瘤大多为圆形或椭圆形，边界清楚，活动度大，质韧，发展缓慢，一般易于诊断。病理学可明确诊断。
乳腺结核
相似点：都可有乳房局部的肿块，伴或不伴肺部症状。
不同点：乳腺结核是由结核杆菌所致乳腺组织的慢性炎症，局部表现为乳房内肿块，肿块质硬偏韧，部分区域可有囊性感。病理学可明确诊断。
治疗
治疗目的：早期三阳性乳腺癌的治疗目的为临床治愈，晚期患者的治疗目的是延长生存期，改善生存质量。
治疗原则：早期患者以手术治疗为主，辅以局部放疗，全身的靶向治疗、内分泌治疗、化疗、放疗等。晚期患者主要为全身的综合治疗。
需要强调的是，对于三阳性乳腺癌，抗人表皮生长因子受体-2（HER-2）治疗和内分泌治疗是关键。
抗HER-2治疗优先于内分泌治疗。
目前已有越来越多的研究证实了抗HER-2治疗联合内分泌治疗的有效性。
但雌激素受体（ER）和HER-2介导的信号通路存在交叉，可能互相抑制，导致耐药。
手术治疗
手术治疗方式取决于三阳性乳腺癌的临床分期和患者保留乳房的意愿。对分期较晚的患者，需先进行新辅助治疗，即在手术治疗前，通过靶向治疗、化疗等实现肿瘤的缩小、降期，随后再行手术治疗。
手术治疗方式包括：乳腺癌改良根治术、乳房单侧切除+前哨淋巴结活检术、保乳手术、或乳房切除同期乳房再造手术等。
靶向治疗
因HER-2阳性，三阳性乳腺癌几乎都需要进行靶向治疗，抗HER-2靶向治疗是关键。
临床上最常用的靶向药物为曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，通常每三周应用一次，术后持续一年，应用时需注意心脏功能的变化。
内分泌治疗
因雌激素、孕激素受体阳性，三阳性乳腺癌都需要进行内分泌治疗。
根据月经状态的不同分为绝经前用药方案和绝经后用药方案，方案的选择需根据患者的个体情况综合考量。部分患者还需要加用卵巢功能抑制治疗。
此外，还有细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂如哌柏西利、阿贝西利、达尔西利。
化疗
化疗可用于早期患者的术后辅助治疗，局晚期患者的术前新辅助治疗，以及晚期患者的解救治疗。
常用的化疗药物有蒽环类、紫杉类、铂类、烷化剂、抗代谢类等。其中蒽环类有多柔比星、表柔比星等；紫杉类有多西他赛、白蛋白紫杉醇等；铂类有卡铂等；烷化剂有环磷酰胺；抗代谢类有氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨等。
放疗
放疗可降低三阳性乳腺癌的局部复发概率，通常保乳手术后必须进行放疗。
全乳切除术手术后，有以下情况也应放疗：
原发肿瘤最大直径≥5cm，或肿瘤侵及乳房皮肤、胸壁；
腋窝淋巴结转移≥4枚；
淋巴结转移1~3枚，对有高复发风险因素的患者，也建议放疗；
术后前哨淋巴结阳性，在不考虑再次手术清扫腋窝淋巴结时，推荐术后放疗。
其他治疗
考虑三阳性乳腺癌的耐药机制，如PI3K/AKT/mTOR、ERK1/MAPK和JAK/STAT等信号通路的激活，因此，目前也有相关信号通路的抑制剂在进行研究探索。
预后
治愈情况
通常，早期三阳性乳腺癌术后联合或不联合全身治疗、放疗可获得较好的预后。晚期三阳性乳腺癌无法治愈。因患者的生存情况受多种因素的影响，需个体化讨论。
三阳性乳腺癌受到雌激素受体（ER）和人表皮生长因子受体-2（HER-2）两条信号传导通路的激活，且两条通路间存在交叉应答，可能互相抑制，导致耐药。
有研究显示，三阳性乳腺癌患者的预后优于HER-2阳性乳腺癌患者，差于Luminal A型乳腺癌。
预后因素
肿瘤的大小、腋窝淋巴结的数量、临床分期等可影响三阳性乳腺癌患者的预后。
此外，雌激素受体、孕激素受体和HER-2受体的阳性表达程度，Ki-67增殖系数，基因突变情况等也可对患者的预后产生影响。
日常
日常管理
饮食管理：推荐低脂、高蛋白饮食，若患者因放化疗食欲不振，可少食多餐，进食易消化食物等。日常避免进食含雌激素的食物及保健品。
生活管理：注意保持健康的体重，对体重过轻或超重者，可咨询营养科，并在医生指导下适度运动。戒烟酒，避免被动吸烟。放化疗期间避免去人群聚集处，预防感染等。
心理支持：乳腺癌的治疗是一个长期过程，患者可能会无法坚持、焦虑等，应与家属充分沟通，家属应给予支持，并树立可实现的生活工作目标，帮助患者尽早回归日常生活。
病情监测
建议自己定期进行乳腺癌手诊检查（BSE），关注患侧有无乳房结节、腋窝淋巴结肿大等复发征象，关注对侧乳房有无新发结节，皮肤和乳头有无改变等。
放化疗期间，关注体温情况，是否有咽喉痛、咳嗽、尿频尿急等感染征象。
随诊复查
定期的返院复查是必须的，建议根据医生要求日期前往复查。
通常建议，术后2年内：一般每3个月复查1次。术后3～5年：每6个月复查1次。术后5年以上：每年复查1次，直至终身。
随访复查项目：乳腺区域及淋巴引流区超声；血常规、肝肾功能、血脂等实验室检查；乳腺X线和胸部CT。必要时还需进行肝脏超声、骨扫描、乳腺磁共振检查、妇科检查及妇科超声、骨密度检测等。
随访复查期间如有不适，请及时就诊，不必拘泥于随访复查时间的限制。
应用靶向药物，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等期间，需定期复查心脏彩超，建议至少每3个月一次。
应用他莫昔芬者，每年进行一次盆腔检查。
预防
一级预防即病因预防，是针对病因来控制、或减少可能的致癌因素，防止乳腺癌的发生，是最积极、最根本的预防手段。包括但不限于规律作息，保持健康体重，维持良好心态。
二级预防即发病学预防，是指早发现、早诊断和早治疗，其以乳腺癌普查为主，以最终降低乳腺癌的病死率为最终目的。乳腺癌的筛查应包括：乳腺自我检查、临床乳腺查体和乳腺影像学检查。
三级预防即康复预防，是为确诊患者提供各种治疗手段，提高生存率和康复率，对早、中期乳腺癌患者争取治愈，对晚期患者延长生存时间、提高生活质量。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
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