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前列腺癌神经内分泌化
概述
前列腺腺癌由于受到去雄药物的诱导，具有神经内分泌癌的特征
排尿困难、会阴部坠胀不适等症状加重或出现远处转移
长时间内分泌治疗等因素导致
化疗是首选治疗方案，手术等治疗为辅
定义
前列腺癌神经内分泌化（Neuroendocrine differentiation in prostate cancer）是指某些前列腺腺癌患者接受长期去雄治疗后，肿瘤细胞虽然形态未发生明显变化，但可发生重塑、去分化，进而具有神经内分泌癌的特征。
主要特点为神经内分泌标志物如神经元特异性烯醇化酶（NSE）、突触素（Syn）及嗜铬粒蛋白（CgA）表达升高，而前列腺特异性抗原（PSA）及雄激素受体（AR）阳性率下降，此时肿瘤细胞对内分泌治疗不再敏感，是去势抵抗型前列腺癌发生的重要机制。
发病情况
前列腺癌神经内分泌化常发生于长期接受去雄治疗的前列腺癌患者，发生率可高达17%。
病因
致病原因
可能是长期去雄治疗及使用强效雄激素受体抑制剂诱导细胞基因表达及微环境改变所致。
发病机制
基因改变
与前列腺腺癌相比，发生神经内分泌化的前列腺癌患者中抑癌基因缺失的比例更高，常见如RB1。
原癌基因的激活如MYCN也参与前列腺癌神经内分泌化过程，在抑制雄激素受体信号通路的同时促进肿瘤细胞生长及迁移。
具有TMPRSS2-ERG融合基因的前列腺癌患者更易在接受去雄治疗后出现神经内分泌化。
基因表达改变
前列腺癌神经内分泌化过程中可出现某些转录因子表达上调。
还可出现转录后调控的改变，导致前列腺癌神经内分泌化的发生。
肿瘤微环境改变
相关研究发现去雄药物可促进巨噬细胞的聚集活化，进而分泌白介素等细胞因子，促进前列腺癌神经内分泌化的发生。
症状
主要症状
前列腺癌神经内分泌化可表现为病情出现进展，原有症状加重或是出现远处转移，常无其他特异性表现。
前列腺癌原有症状
内分泌治疗后前列腺癌神经内分泌化
表现为长期内分泌治疗后出现病情进展，尿路梗阻症状加重，或是出现远处转移。
前列腺特异性抗原（PSA）在病情出现进展时反而明显下降。
转移症状
较常见的转移部位有肝、骨、肺、脑等。
可出现贫血、消瘦、乏力等恶病质表现。
转移至肝、肺等器官时可出现咳嗽、呼吸困难、厌食、黄疸等相应症状。
就医
就医科室
泌尿外科
肿瘤内科
若患者已经确诊为前列腺癌神经内分泌化，需要进行化疗等治疗时，可就诊肿瘤内科。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
就医前注意休息，清淡饮食。
进行B超、CT等检查时需要保持膀胱充盈。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有尿频、尿急、夜尿次数增多的症状？
是否有排尿困难、会阴区坠胀不适的症状？
这些症状多久了？是否有加重？
病史清单
既往是否有前列腺癌等病史？
是否有前列腺癌家族史？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：血常规、尿常规、凝血功能、血电解质、各项激素水平、肿瘤标记物（如NSE、CEA、PSA等）。
影像学检查：超声、CT、MRI等。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
内分泌治疗药物：如戈舍瑞林、阿比特龙等。
诊断
诊断依据
病史
可能有前列腺癌病史、前列腺癌家族史等。
临床表现
症状
早期可无明显症状，随病情进展可出现尿频、尿急、夜尿次数增多、排尿困难、血尿等症状。
长期内分泌治疗后出现上述症状加重，或是出现远处转移，如骨痛、咳嗽、厌食等。
体征
直肠指检可触及增大的前列腺，质中或硬，表面欠光滑，中央沟变浅，有或无压痛。
晚期侵犯肝脏时可出现腹水、腹壁静脉曲张等体征。
实验室检查
血常规
可了解患者体内有无感染。
可评估患者是否贫血，以判断是否有营养不良或是肝功能损害等情况
尿液检查
可评估患者是否有尿路感染、是否有血尿等。
癌细胞可脱落于前列腺分泌物，混杂在尿液中同时排出，尿液涂片可找到癌细胞。
凝血功能
可用于判断肝功能是否受损及损伤程度。
血电解质、激素水平检查
可用于判断是否伴有内分泌症状，是否有激素异常分泌。
神经元特异性烯醇化酶（NSE）
存在于神经组织和神经内分泌组织中，在神经内分泌系统起源的肿瘤中可有升高。
前列腺腺癌细胞无表达，在神经内分泌化后表达增加，动态监测NSE可判断病情进展和治疗效果。
癌胚抗原（CEA）
属于广谱肿瘤标志物，在多种肿瘤中均有升高，特异性不强。
单纯前列腺腺癌常不升高或轻度升高，在神经内分泌化后表达明显增加，可用于对化疗患者的疗效观察。
前列腺特异性抗原（PSA）
具有组织特异性，只存在于人前列腺腺泡及导管上皮细胞胞浆中，不表达于其它细胞。
无肿瘤特异性，前列腺炎、良性前列腺增生和前列腺癌均可导致总PSA水平升高，在病情好转时表达可下降。
前列腺癌内分泌化时表现为与病情进展不符的PSA水平下降。
病理活检
可经直肠或会阴穿刺获取病变组织进行活检及免疫组化染色。
主要表现为腺癌灶表达PSA、AR阳性，神经内分泌分化灶表达神经内分泌标志物如Syn、CgA、NSE及CEA阳性病理诊断是确诊的“金标准”。
鉴别诊断
前列腺高级别腺泡腺癌
相似点：均可表现为尿频、尿急、排尿困难等症状及前列腺增大等体征。
不同点：
前列腺高级别腺泡腺癌在病理学检查中可表现为PSA明显升高，免疫组化染色通常至少表达PSA、PSAP或P501s的一种，雄激素受体常为阳性，神经内分泌标志物通常阴性。
前列腺癌内分泌化在病理学检查中可表现为NSE阳性，常无PSA升高或仅轻度升高。
转移性小细胞癌累及前列腺
相似点：均可表现为前列腺增大。
不同点：
转移性小细胞癌多来源于尿路上皮或肺，可同时有原发病灶症状及前列腺转移症状。
病理学活检是判断肿瘤细胞来源的金标准，查找到小细胞肿瘤的原发灶是诊断的关键。
治疗
治疗目的：积极采取化疗、手术等方法控制肿瘤生长，延长患者生存期。
治疗原则：早期诊断、早期治疗，根据患者病情采取以化疗为主的综合治疗。
化疗
化疗可延长患者生存时间，但有效维持时间短，很快会出现耐药，并出现疾病进展。
手术治疗
根治性切除术
适用于早期肿瘤，无远处转移的患者。
姑息手术
适用于晚期出现顽固性血尿或严重排尿困难的患者。
可考虑电切等方法治疗，以解除梗阻，缓解症状。
靶向治疗及免疫治疗
目前靶向治疗及免疫治疗药物均处于临床试验中，有效性仍待观察，大部分也上未在国内上市，建议遵医嘱用药。
靶向治疗
靶向治疗主要针对前列腺癌神经内分泌化过程中发挥作用的分子及信号通路，药物包括AURKA抑制剂阿立塞替、EZH2抑制剂他泽司他、DLL3抑制剂特司林-洛伐妥珠单抗、VEGF抑制剂贝伐珠单抗等。
免疫治疗
免疫治疗主要针对前列腺癌神经内分泌化过程中表达的PD-L1，药物有PD-L1抑制剂阿维鲁单抗（Avelumab）、纳武利尤单抗等。
预后
治愈情况
前列腺癌神经内分泌化对内分泌治疗不敏感，且增殖迅速，较易出现肝、肺、骨等部位转移，预后极差，患者的中位生存期仅约18个月。
预后因素
前列腺癌神经内分泌化的预后受多种因素影响，以下因素常导致预后不良。
未及时发现及治疗，处于较晚的分期，已经出现淋巴结转移或是远处转移，如肝、骨转移等。
高龄，一般情况差。
心、肺、脑、肝、肾等重要器官存在严重功能障碍。
日常
日常管理
饮食管理
应以清淡易消化、富含优质蛋白及维生素的食物为主，如瘦肉、新鲜果蔬等。
应避免食用高脂肪、高糖、辛辣刺激的食物。
多饮水多排尿。
生活管理
规律生活、避免熬夜等不健康的生活方式。
避免外伤等刺激，以免引起严重并发症。
注意休息，避免劳累、受凉。
平时适度运动，加快血液循环，增强抵抗力。
心理支持
应积极倾听、支持、劝慰、谅解患者，消除患者紧张、焦虑等不良情绪，帮助患者建立战胜疾病的信心和希望。
病情监测
患者在日常生活中要注意尿频、尿急、排尿困难、血尿、会阴部坠胀不适等症状有无加重，有无骨痛、咳嗽、厌食等症状出现。
接受化疗治疗的患者要注意有无出现恶心、呕吐等不良反应，注意有无出现发热、畏寒、咳嗽、咳痰等继发感染的表现。
随诊复查
应定期随诊复查，以便医生评估病情变化，及时调整治疗方案。
复诊时间需医生根据患者具体病制定。
复查项目主要包括血常规、尿常规、肿瘤标志物（如NSE、CEA等）及腹部B超等检查，对于可疑者应及时行CT或MRI及PET-CT、全身骨扫描等影像学检查。
接受化疗的患者应定期监测血常规、肝肾功能等指标变化。
预防
本病是前列腺癌的一种特殊类型，因此预防措施遵守前列腺癌的预防。更多详细预防内容请参考阅读前列腺癌。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
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病因
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