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成骨不全症
概述
一种罕见的由基因突变引起的结缔组织病
主要表现为反复骨折、骨进行性畸形等
基因突变引起I型胶原蛋白结构或数量异常而导致的骨发育障碍
以避免摔倒等生活方式干预为主，再辅以双膦酸盐、手术矫形等对症治疗
定义
成骨不全症（osteogenesis imperfecta，OI）是一种罕见的由基因突变引起的I型胶原蛋白结构或数量异常导致的结缔组织病。
骨组织属于一类坚硬的结缔组织，I型胶原蛋白结构或数量异常会导致骨皮质变薄、骨小梁纤细或形态异常，使骨密度与骨强度下降，反复发生骨折和进行性骨骼畸形。
本病遗传模式主要为常染色体显性遗传，也有少数为常染色体隐性遗传或Ｘ染色体遗传。
患儿主要表现骨量低下、反复骨折、骨畸形和生长缺陷等。
分类
根据临床特征分类
1979年，Sillence等人根据临床表型将成骨不全症划分为4种亚型（Ⅰ～Ⅳ型）。但随着对该病认识的不断深入，越来越多的亚型被发现，目前已增至18种亚型。以下仅简述几种常见分型特征。
Ⅰ型最为常见，此型患儿的症状是最轻，主要症状表现为骨质疏松、多发骨折、蓝色巩膜。骨折在新生儿期很常见，但在胎儿期或成年后很少见。
Ⅱ型是最严重的类型，大多数病例在围生期死亡。这类型的主要症状多表现为严重骨质疏松、骨骼矿化不良、肋骨串珠样改变、长骨缩短、多发骨折。
Ⅲ型比Ⅱ型温和，但此类型是婴儿期后存活的儿童受影响最严重类型。这一类型中是很难见到蓝巩膜患者，但骨折的发生率和病情严重程度随着时间的推移而增加，呈进行性骨骼畸形。只有少数病例能存活到成年。
Ⅳ型患者没有蓝色巩膜，但其余临床症状与Ⅰ型相似，但成年后长骨缩短得更为明显。
Ⅰ～Ⅳ型成骨不全症大多由COL1A1或COL1A2基因不同位点突变，但在Ⅴ型患儿中，未发现COL1A1或COL1A2基因突变。
发病情况
成骨不全症是最常见的单基因遗传性骨病之一，1万5千人～2万人中约有1人会发生本病。
病因
致病原因
成骨不全症可由多种致病基因突变所致，目前已报道的致病基因至少有21种。
90%的成骨不全症是由于编码Ⅰ型胶原α1和α2链的基因COL1A1和COL1A2基因发生突变引起，10%的成骨不全症主要是由调节Ⅰ型胶原基因表达的基因发生突变所致。
发病机制
骨骼主要由有机质和无机质组成。I型胶原蛋白是骨有机质中含量最多的成分，占骨有机质的90%以上，对于维持骨结构的完整性和骨生物力学性能至关重要。
成骨不全症是由Ｉ型胶原蛋白编码基因或代谢相关调控基因突变引起，可导致Ｉ型胶原蛋白数量减少或功能异常，引起骨皮质变薄、骨小梁纤细或形态异常，使骨密度与骨强度下降，最终引发反复骨折和进行性骨骼畸形。
症状
主要症状
由于成骨不全症的致病基因及其突变谱复杂多样，导致疾病的临床表型轻重不一，患儿主要表现为反复骨折、骨骼畸形、发育缓慢、蓝色巩膜、听力下降等。
反复骨折
部分患儿出生时就有多发骨折，一般为产程中或子宫内的轻微外伤引起。
有些骨折在出生时已自行愈合，但往往残留骨骼的畸形愈合状态。部分患儿颅骨菲薄如纸，常引起颅内出血，危及生命。
一些患儿到儿童时期才开始发生轻微外力下的反复骨折，多见于下肢。
骨骼畸形
长骨骨折可致各种成角弯曲畸形。
因脊椎压缩骨折及韧带松弛，可导致脊柱侧凸、后凸。
也常出现胸壁畸形等进行性骨骼畸形。
严重者可出现活动受限。
其他症状
蓝色巩膜：患儿两眼的巩膜（眼白）可呈蓝色，主要由于巩膜薄而透明，使眼内的色素可见。
听力下降：听力损害是成骨不全症的一个常见次要特征，可开始于不同年龄，以青春期后为多见。主要为听骨硬化或听神经受压所致的传导性或神经性耳聋。有些患儿可无听力障碍。
发育缓慢：患儿主要表现为身材矮小，走路时间较同龄人晚。
牙本质发育不全：由于缺乏牙本质，乳牙和恒牙均可受累。患儿牙齿易碎，也易发生龋齿。
肌肉张力低下：患儿行走无力，常易跌倒。
并发症
呼吸道感染
表现为呼吸困难，喘息、咳嗽、咳痰等。
心脏并发症
主要表现为瓣膜功能不全、主动脉根部扩张、房间隔缺损、间隔和左心室后壁增厚。
反复发作的呼吸道感染及肺部并发症容易导致肺心病，也是晚期右心衰竭的原因。
右心衰主要表现为腹胀、腹痛、食欲差、恶心、呕吐、尿量减少、呼吸困难、水肿等。
就医
就医科室
新生儿科
如出生时即发生骨折或出现颅内出血等情况，应及时于新生儿科就诊。
儿科
如果出现自幼反复骨折、骨畸形、蓝色巩膜、听力下降等症状，建议及时前往儿科就医。
骨科
如出现上述症状也可前往骨科就诊。
急诊科
如果出现呼吸困难、喘息、严重骨折等紧急情况，建议立即去急诊科就诊或拨打120急救电话。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
家长应记录患儿出现症状的特点、持续时间、严重情况等，以供医生参考。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
孩子是否有出现自幼反复骨折、骨畸形、蓝色巩膜、听力下降等症状？
症状什么时候开始出现？累计出现多久？
症状有没有减轻或者加重？什么时间或者情况下会减轻或加重？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：血生化。
其他检查：骨密度检查、产前超声、基因检查、骨X线检查等。
诊断
诊断依据
病史
自幼反复出现脆性骨折病史。
有成骨不全症家族史。
临床表现
主要表现为自幼反复骨折、蓝色巩膜、听力下降、身材矮小、牙本质发育不全等症状。
部分患儿可出现长骨畸形，脊柱侧凸、后凸，肌肉张力低下等。
血生化检查
患儿血清钙、磷、碱性磷酸酶浓度正常，主要用于与其他疾病的鉴别。
骨密度检查
主要用于检查是否存在骨密度降低、骨量减少及骨质疏松等。
患儿表现为病变的骨质密度明显降低，骨矿含量也减低，显著低于同龄同性别正常人。
骨X线检查
骨X线检查是主要诊断依据。
患儿可见全身多部位骨质稀疏、颅板变薄、囟门和颅缝增宽、枕骨可有缝间骨、颅底扁平。
骨骼畸形多见脊柱侧弯或后凸畸形，椎体变形，可有多椎体压缩性骨折。胸廓可扭曲、变形，甚至塌陷。四肢长骨纤细、骨皮质菲薄，骨髓腔相对较大，多发长骨骨折等。
基因检测
目前，通过检测I型胶原编码基因或其代谢相关致病基因突变来帮助诊断及鉴别诊断。
儿童及成人可通过抽血基因检测分型和辅助判断预后。
胎儿超声检测
成骨不全症的胎儿期超声表现为膜状颅骨、肢体短小并呈弓形弯曲，可伴多处自发骨折。
骨回声不均勻性减弱，后方可无声影，部分孕妇孕晚期可伴有羊水增多。
鉴别诊断
佝偻病
相似点：均可出现骨发育不良表现。
不同点：佝偻病一般表现为孩童出现多汗、烦躁、夜间哭闹表现，形体表现可出现方颅、鸡胸、O型腿等骨骼表现，一般无多发骨折，且少见蓝色巩膜、听力下降等其他症状。血清维生素D3、尿素、磷、钙和碱性磷酸酶、骨X线检查可鉴别。
软骨发育不全
相似点：均可出现骨发育不良表现。
甲状旁腺机能亢进
相似点：均可出现骨质疏松、骨折表现。
治疗
治疗目的：减少骨折发生，矫正骨骼畸形，提高生活质量。
治疗原则：目前尚无针对致病基因突变的有效治疗方法，主要治疗策略包括多学科联合诊疗，包括骨折和畸形的稳定与矫形治疗、肌肉强化和运动的康复治疗、骨骼重建药物治疗。
支具及手术治疗
支具治疗
支具治疗成骨不全症效果有限，仅在一定程度上防止畸形。
手术治疗
对于脆性骨折者、合并严重骨骼畸形及骨折延迟愈合或不愈合者，明显影响生活质量时，需进行骨科手术治疗。
手术治疗主要包括骨折手术、关节手术及矫形手术。手术通常联合药物治疗及康复训练，以达到更好的疗效。
对脊柱侧凸严重的病例，在患儿进入青春期后接受手术矫形可以取得较好的效果。
如果存在下肢畸形短缩，可通过手术外固定延长患肢长度。除外并发深部感染的病例。
药物治疗
请在医生指导下使用，切勿自行用药
双膦酸盐治疗
限于多发骨折、椎体塌陷和骨含量降低的情况。
双膦酸盐能抑制破骨细胞释放酸性物质及酶类，抑制骨吸收，增加骨密度，是目前治疗本病的主要药物。
其他药物
生长激素：如患儿身材较矮，可应用生长激素治疗以促进其身高生长，但不能防止骨折。
钙剂与维生素D：适量的钙剂与维生素D是成骨不全症的基础治疗，能够提供骨骼所需营养，但不能有效降低骨折率。
康复治疗
适当的康复训练有利于增强患儿的肌肉力量，改善日常活动能力。
在内固定手术或骨折后用轻质材料来限制活动，早期开始康复锻炼。
预后
治愈情况
不同类型的成骨不全症病情轻重不一，严重类型易早期夭折。
Ⅰ型症状较轻，一般可长期生存。
Ⅱ型患儿病程通常最重，大多数病例在围生期死亡。
Ⅲ型是存活者中最严重的，一般只有少数病例能存活到成年。
Ⅳ型严重度介于Ⅰ型与Ⅲ型之间。
危害性
成骨不全症因易出现骨折，因此致残率高，正常存活者日常生活需格外注意，同时会对患儿及家属增加较大的精神、心理压力。
日常
日常管理
日常饮食应多进食高钙、高蛋白的食物，如鸡蛋、鱼肉、牛奶等。
对已出生的婴儿，一旦诊断成骨不全症，应加强各种护理措施，护理要周到，动作要轻柔，尽量减少不必要的活动，防止发生骨折。
阳光照射是机体获得维生素D的主要方法，患儿日常应加强阳光照射。日光照射时应穿戴适当的防护衣物和帽子，防止晒伤，小于6月龄的婴儿应避免阳光直射。
家长应鼓励患儿进行各种形式的安全主动运动，从而在最大程度上增加骨量、增强肌肉力量，培养独立生活功能。
避免进行强度较大或对抗类运动，以防止发生骨折。
家长需要正确认识本病，定期复诊，了解患儿的疾病情况，做好心理护理工作，使患儿保持平和的心情，避免焦虑、抑郁等负面情绪。
预防
遗传咨询和产前基因诊断是成骨不全症的重要预防措施，对于有家族史的人群，建议尽早检查，最早可在孕14周作出诊断。
此外，针对患病的早期人群，应预防骨折，对患儿采取保护措施，避免造成骨折的伤害。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
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