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Ⅳ期肺癌
概述
是肺癌四分期法中的最严重的一种
可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等症状
病因尚不明确，可能与吸烟及室内空气污染等有关
多采取综合治疗与个性化治疗相结合的方法
定义
肺癌根据国际TNM分期，可以分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期，其中Ⅳ期肺癌是该分类下最严重的类型。
Ⅳ期肺癌主要包括以下两类情况：
原发灶进展：局限于胸腔内，对侧肺内癌结节；胸膜或心包结节；或恶性胸膜（心包）渗出液。
远处转移：超出胸腔的远处器官转移或非区域淋巴结转移。
分型
Ⅳ期肺癌的分型，与肺癌的整体分型没有显著差异。但因属于晚期阶段，本期更侧重患者的分子分型。
分子分型
与癌症发生发展相关的重要基因称为驱动基因，目前在肺癌中主要研究的驱动基因包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET、RET、KRAS、HER-2等。
针对驱动基因变异的靶向治疗已经逐渐成为肺癌的主要治疗方法，且取得显著疗效。
【提示】更多详细的分子分型信息，请参见词条「EGFR突变型肺癌」、「ALK融合型肺癌」、「ROS1融合型肺癌」。
常见分子分型
EGFR阳性肺癌：该型一般可使用EGFR-TKIs（酪氨酸酶抑制剂），包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼及奥希替尼等分子靶向药物治疗。
ROS1阳性肺癌：该型一般可选择克唑替尼等分子靶向药物治疗。
其他分子分型
随着针对少见驱动基因靶点的药物和临床研究产生重大突破，除上述常见分子分型外，一些少见分子分型也逐渐被提出，如BRAF、NTRK、MET、RET、KRAS、HER-2等基因。
MET14外显子跳突的晚期肺腺癌患者无法耐受化疗，可使用赛沃替尼。
BRAF V600突变阳性的晚期肺腺癌患者，可使用达拉非尼联合曲美替尼。
针对上述其他基因的靶向药物，目前大多数在国内未获得批准上市，或者没有获批关于肺癌的适应证。
病理分型
Ⅳ期肺癌的病理分型，与肺癌的整体分型相同。
【提示】更多详细的病理分型信息，请参见词条「肺癌」。
按发生部位分型
根据肺癌的发生部位，可分为以下两型。
Ⅳ期周围型肺癌：肿瘤发生在段支气管开口以下的支气管，即从次段支气管至肺泡。在肺腺癌中相对多见。
发病情况
美国医疗保险监督、流行病学和最终结果数据库（SEER）显示，在初诊时约57％的肺癌患者已经发生了远处转移。
由于侵袭性高，且缺乏有效的早期发现手段，导致国内大部分肺癌患者就诊时已是Ⅳ期。
重点关注
关于治疗
IV期NSCLC肺癌患者在开始治疗前，应先获取肿瘤组织进行基因突变检测，如EGFR、ALK和ROS1等，根据以上驱动基因状况决定相应的治疗策略。
EGFR敏感基因突变：推荐使用EGFR-TKIs，可选择奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、阿美替尼。
ALK融合基因阳性：可选择阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、克唑替尼、布格替尼、洛拉替尼。
ROS1融合基因阳性：推荐选择克唑替尼，也可接受含铂双药化疗或者含铂双药化疗+贝伐珠单抗。
如为小细胞肺癌，治疗以含铂化疗为主，可选择联合PD-1/PD-L1抑制剂，如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等。
关于预后
整体而言，Ⅳ期肺癌患者的5年生存率仅为不到5％，中位生存期只有7个月。
但分期只是影响患者预后的因素之一，经积极治疗后，患者也可能获得更长的生存期。
如多项研究显示，ALK融合型肺癌患者的中位总生存期（mOS）可达89个月。
病因
Ⅳ期肺癌的病因与肺癌整体的病因相同，都是至今不完全明确。
致病原因
下列因素可在一定程度上增加肺癌的患病风险。
吸烟与被动吸烟
长期大量吸烟是肺癌最重要的致病因素，吸烟量越大、吸烟时间越长、开始吸烟年龄越小，发生肺癌的风险就越高。
被动吸烟也是肺癌发生的危险因素，主要见于女性。
吸烟者戒烟后，肺癌的患病率可以降低。
职业接触
工作环境中存在石棉、铬、镍、铜、锡、砷、放射性物质等致癌物质。
长期接触上述致癌物质，可导致肺癌发生的危险性增加。
空气污染
室外污染：工业废气、汽车尾气、雾霾等，含有世界卫生组织认定的A类致癌物。
室内微环境污染：室内燃煤产生的煤烟、厨房油烟、室内装修材料释放的致癌物等。
饮食与体力活动
有研究显示，成年期水果和蔬菜的摄入量低，肺癌发生的危险性升高。
血清中β胡萝卜素水平低的人，肺癌发生的危险性高。
有研究显示，长期中、高强度的体力活动使发生肺癌的风险下降13％～30％。
放射因素
含氡等放射性元素的天然石材，如花岗岩、砖砂、水泥及石膏等。氡发生衰变的放射性粒子可在人的呼吸系统造成辐射损伤，引发肺癌。
大剂量的电离辐射也是肺癌的致病因素。
遗传与基因
家族聚集：肺癌患者中存在家族聚集现象，如果家族中有肺癌患者或其他恶性肿瘤患者，那么其亲属发生肺癌的风险增加。
基因突变：EGFR突变基因、ALK融合基因等基因结构及功能异常与肺癌发生有密切关系。
其他因素
美国癌症学会将肺结核列为肺癌的发病因素之一。肺结核患者患肺癌的危险性是正常人群的10倍，主要组织学类型为腺癌。
发病机制
进展模式
从疾病发展的角度来说，Ⅳ期肺癌一般遵从肺癌的进展规律，即从肺原位癌→Ⅰ期肺癌→Ⅱ期肺癌→Ⅲ期肺癌→Ⅳ期肺癌
驱动基因相关机制
驱动基因是与癌症发生发展相关的重要基因。在肺腺癌中，目前主要研究的驱动基因包括EGFR突变、ALK融合及ROS1融合等。
表皮生长因子受体（EGFR）
EGFR属于酪氨酸激酶型受体，被配体激活后形成二聚体，激活其胞内激酶通路，进而激活下游信号通路，从而促进细胞的存活和增殖。
编码EGFR受体的EGFR基因的突变或过表达，和肿瘤细胞的增殖、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制等有关。
间变淋巴瘤激酶基因（ALK）
ALK的变异主要为ALK基因发生断裂重排和其他基因形成融合基因。
研究发现，ALK融合蛋白更常见于年轻的肺腺癌患者，特别是小于30岁的患者。
c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）
ROS1基因重排是一种较新的肺癌分子亚型，其变异方式和激活途径与ALK类似，在肺腺癌的患者中，约有1％～2％存在ROS1基因重排。
症状
Ⅳ期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等。
远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官转移的临床表现。
原发症状
咳嗽、咳痰
咳嗽是肺癌患者就诊时最常见的症状，半数以上患者在就诊时有咳嗽症状。
多为刺激性干咳，无痰或有少许白色黏液痰。
咯血
约40％的肺癌患者会出现咯血症状。
通常表现为痰中带血丝，大咯血少见。
咯血是最具有提示性的肺癌症状。
呼吸困难
约10％的肺癌患者以呼吸困难为首发症状。
表现为胸闷、气喘，部分患者可出现胸痛。
发热
可由肿瘤组织坏死引起，也可由继发性肺炎（如阻塞性肺炎）引起。
发热特点是迁延反复，时好时坏，难以治愈。
以间断中、低热多见，合并感染时可有高热。
体重下降、乏力
肿瘤可能引起消耗、食欲不振等，导致患者出现乏力伴体重下降。
喘鸣
是吸气时发出的一种刺耳的声音。
如果肿瘤位于大气道，特别是位于主支气管时，常可引起局限性喘鸣症状。
外侵症状
上腔静脉阻塞综合征
约10％的肺癌患者以此为首发症状就诊。
主要表现是头颈部甚至双上肢水肿，颈部和上胸部静脉怒张（静脉呈条索状，清晰可见）、毛细血管扩张等。
霍纳综合征
发生肺癌的那一侧眼球凹陷、上眼睑下垂、眼裂变小、瞳孔缩小，以及面部无汗等。
肺尖肿瘤综合征
在霍纳综合征的基础上，癌细胞进一步破坏第1、2肋骨和臂丛神经，引起上肢疼痛。
声音嘶哑
累及喉返神经引起声音嘶哑。
有些肺癌患者以此为首发症状就诊。
吞咽困难
多见于肿瘤直接侵犯或淋巴结转移压迫食管所致。
胸腔积液
侵犯胸膜可引起胸腔积液（胸水），往往为大量血性积液。
起初患者渐感胸闷。随积液量增多，胸痛减轻或消失，但呼吸困难加剧。
转移症状
颅内转移
早期可无症状。
常出现的中枢神经系统症状：
头痛、呕吐、眩晕。
复视（双眼同时看同一物体时产生两个影像）。
共济失调（如动作笨拙、走路不稳）。
偏瘫（一侧上下肢运动障碍）。
癫痫发作（俗称“抽风”或“羊痫风”）等。
有时还会伴有精神状态改变和视觉障碍。
骨转移
常见于肋骨、脊柱、盆骨和长骨等部位。
早期可无症状，后期有局部疼痛和压痛。
若脊柱转移压迫或侵犯脊髓，可导致大、小便失禁或截瘫等。
肝转移
可出现肝肿大和肝区疼痛。
可伴有食欲不振、恶心、消瘦，以及天冬氨酸氨基转移酶（AST）等肝酶或胆红素升高等表现。
肾上腺转移
可呈现艾迪生病症状，出现食欲不振、腹泻、皮肤颜色加深、腋毛脱落、低血压等表现。
淋巴结转移
往往沿淋巴回流途径首先转移到肺门淋巴结，继而可达纵隔和锁骨上淋巴结。
肿大的浅表淋巴结多质地较硬，可融合成团，多不伴有压痛。
其他
肺癌可转移至全身多个部位导致不同临床征象，如皮下结节、皮肤溃疡和腹痛等。
恶病质又称恶液质，见于部分晚期癌症患者。表现为极度消瘦、无力、全身衰竭等症状。
副癌综合征
少数肺癌患者可出现一些少见的并非由肿瘤直接侵犯或转移引起的症状和体征，称副癌综合征或副瘤综合征。
肥大性肺性骨关节病
多见于肺腺癌患者。
主要表现为大关节疼痛，杵状指/趾（手指或足趾末端增生、肥厚，呈杵状膨大的异常表现）等。
该表现可发生在肺癌早期或先于肺癌局部症状出现，甚至可作为肺癌就诊的唯一症状。
库欣综合征
患者通常表现为肌无力、体重减轻、高血压、多毛和骨质疏松。
皮肌炎和多发性肌炎
这些炎性肌病可以是肺癌的首发症状，也可以在肺癌后期出现。
高钙血症
高钙血症的症状包括厌食、恶心、呕吐、便秘、嗜睡、多尿、烦渴和脱水。意识模糊和昏迷以及肾衰竭和肾钙沉着症是晚期表现。
男性乳腺发育
主要表现为双侧或单侧的乳腺发育。
多见于小细胞肺癌。
就医
Ⅳ期肺癌的就医与其他类型的肺癌没有显著区别，但因一般不能进行手术治疗，通常以肿瘤内科治疗为主。
当出现其他器官远处转移时，可前往相应外科进行评估手术切除的可行性。
就医科室
肿瘤内科
当确诊为Ⅳ期肺癌，且需要进行化疗、靶向治疗或免疫治疗等内科综合治疗时，可到肿瘤内科就诊。
胸外科
当患者出现同侧或对侧肺叶转移癌结节且无远处转移时，可到胸外科就诊，咨询医生评估手术切除的可行性。
神经外科
当患者出现脑转移时，可到神经外科就诊，咨询医生评估手术切除的可行性。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
患者就诊时，可能需要进行胸部CT检查，请避免穿带扣子的衬衫、有装饰亮片的上衣、带拉链扣子的连衣裙等含金属服饰。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有咳嗽、咳痰，多长时间了？
有没有痰中带血？
有没有胸闷气短，多长时间了？
是否有乏力伴不明原因的体重下降？
病史清单
是否吸烟，多长时间，每天多少支？
是否有肺癌等恶性肿瘤家族史？
是否伴有其他疾病，如肺结核等？
是否对药物或食物过敏？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
专科检查：肺活检病理报告、胸部X线或CT报告、肿瘤标志物。
实验室检查：血常规、尿常规、便常规、血生化检查。
其他检查：磁共振（MRI）、PET-CT。
诊断
Ⅳ期肺癌的诊断与其他分期肺癌的诊断没有显著差异，一般需要结合影像学检查、病理学检查等综合判断。
分期
非小细胞肺癌
目前，NSCLC的分期采用IASLC 2017年第八版分期标准。
第八版分期标准中Ⅳ期肺癌的定义为：任何T，任何N和M1a/b/c。
M1b包括远处单个器官的孤立转移(包括单个非区域淋巴结的转移)；
M1c包括远处单个或多个器官多发转移。
小细胞肺癌
目前，小细胞肺癌的分期可采用美国退伍军人肺癌协会提出的局限期和广泛期分期方法。
广泛期为病变超出同一侧胸腔，包括恶性胸腔积液、心包积液及远处转移。
与TNM分期相对照，广泛期患者均为Ⅳ期，即任何T，任何N，M1a/b/c。
病理学检查
病理学检查是确定肺癌诊断的“金标准”，免疫组化检查和分子生物学检查等则有助于判断肺癌的分子分型。
细胞学检查
细胞学的标本来源主要包括气管镜刷检、浆膜腔积液、细针穿刺、痰及支气管灌洗等。
根据细胞学标本形态特点及免疫细胞化学（ICC）染色结果，可以对细胞学标本进行准确诊断、分型及细胞来源判断。
组织学检查
形态学（常规HE染色）、组织形态学明确小细胞肺癌与非小细胞肺癌。
绝大多数肺腺癌表达上皮性标记物，如AE1/3、CAM5.2、EMA、CEA和CK7等呈阳性。
目前浸润性腺癌最常用的免疫组化标记物是TTF1和NapsinA，在肺腺癌中二者呈阳性。
鳞癌的标记物可选择：P40、CK5/6（P63）。
小细胞肺癌标志物可选择：CD56、Syn、CgA、TTF-1、CK等。
【特别提醒】病理报告中，某项免疫组化指标表达（阳性），一般用“+”代表，“+”越多，提示表达程度越高，可能更有助于辅助诊断，最多可有3个“+”。
当病理医生怀疑肿瘤累及肺膜时，可能需要进行弹力纤维特殊染色，以便辅助诊断。
分子病理检查
基因突变检测，有助于肺癌的驱动基因分子分型，从而为后续的靶向治疗做准备。
对于Ⅳ期NSCLC中的肺腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR基因突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因及c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(ROS1)融合基因检测。
如有必要可进行转染时发生重排(RET)融合基因、鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B(BRAF)基因V600E、人类表皮生长因子受体2(HER-2)基因突变、神经营养型受体酪氨酸激酶(NTRK)融合基因、MET基因高水平扩增及MET基因14号外显子跳跃缺失突变等分子检测。
EGFR基因突变检测
推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者进行EGFR基因突变检测，建议对于小的组织标本诊断或不吸烟的鳞癌患者也进行检测。
EGFR-TKI耐药后的检测
EGFR-TKI治疗失败的患者在条件允许的情况下应再取肿瘤组织活检，明确病变组织类型。
如果为NSCLC，建议进行EGFR T790M基因突变、MET基因扩增、HER2基因扩增、PIK3CA基因突变、BRAF V600E基因突变和ERK基因扩增等检测。
对于无法获取肿瘤组织的患者，可用外周血提取ctDNA行EGFR T790M基因突变检测，常用方法包括ARMS、Super-ARMS法和NGS等。
ALK融合基因检测
推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者进行ALK融合基因检测。
ALK融合基因检测的标本类型∶肿瘤原发或转移部位的组织或细胞学标本均可进行ALK融合基因检测。
ALK融合基因检测方法∶目前用于ALK融合基因的检测方法主要有荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）和逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）等。
FISH能特异和灵敏地检测出ALK融合基因，是目前检测ALK融合基因的经典方法。
RT-PCR能够灵敏地检测出已知类型的融合基因。CFDA批准的IHC技术平台与FISH具有高度的检测一致性。
分离探针标记的FISH技术、经权威机构批准的RT-PCR及IHC技术平台均可用于ALK融合基因的检测，其他IHC检测平台可成为ALK融合基因的初筛手段，建议以FISH或RT-PCR方法确认。
ROS1融合基因检测
推荐所有腺癌或含有腺癌成分的晚期NSCLC患者，应在诊断时常规进行ROS1融合基因检测。
对于小活检标本或不吸烟的鳞状细胞癌患者也应进行ROS1融合基因检测。
ROS1融合基因检测方法∶与ALK融合基因检测类似，目前用于ROS1融合基因的检测方法有3种∶FISH、RT-PCR和IHC。
但ROS1 IHC结果不能直接指导临床用药。ROS1 IHC检测结果阳性的患者，需进一步进行RT-PCR或FISH检测确认。
BRAF基因突变检测
BRAF基因中一个特定位点(BRAF V600E)的突变导致了第600位氨基酸的改变，对于这部分患者，联合应用BRAF抑制剂和MEK抑制剂的疗效较好。
BRAF基因突变检测方法：目前用于BRAF基因突变检测的常用方法有3种，RT-PCR、Sanger测序法(要求最大程度的肿瘤富集)和NGS法。
KRAS基因突变检测
KRAS基因突变中，最常见的突变位点是第12号外显子。存在KRAS基因突变的NSCLC患者预后较差，且EGFR-TKIs的疗效也降低。
KRAS基因突变检测方法：目前用于KRAS基因突变检测的常用方法有3种，直接测序法、RT-PCR和NGS法。
NTRK融合基因检测
NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，当NTRK基因与另外1个不相关的基因融合在一起，TRK蛋白将处于持续活跃状态，引发下游信号通路永久性级联反应。
NTRK融合基因检测方法：目前可用于NTRK融合基因的检测方法有4种，分别为FISH、RT-PCR、IHC和NGS。
NGS可以检测到大范围的变化，但是基于DNA的NGS可能对NTRK1和NTRK3融合基因的检测能力相对不足。
PD-L1表达检测
多项临床研究结果显示，PD-L1表达水平与PD1/PD-L1抑制剂治疗的疗效相关。
PD-L1检测标本类型可分为手术切除和活检标本，目前推荐的PD-L1检测方法为IHC。
PD-L1的检测结果一般用TPS（肿瘤比例评分）来表示，不同的检测试剂和检测平台，会导致判断标准不同。
一般而言，TPS<1%诊断为阴性表达，TPS≥1%诊断为阳性表达，其中TPS 1%-49%为低表达，TPS≥50%为高表达，TPS≥1%是NMPA批准药物对应的PD-L1表达界值。
实验室检查
一般检查
患者在治疗前，应行血常规、肝肾功能等实验室检查和心电图检查，以评估患者的身体状况以及是否适于采取相应的治疗措施。
对于行有创检查或手术治疗的患者，还需行凝血功能检测以及甲、乙、丙型肝炎、梅毒、艾滋病检查，以明确是否存在相应传染性疾病病原携带或疾病状态。
肿瘤标志物
目前推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCCA）、嗜铬蛋白A（CgA）等。
肿瘤标志物联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度，可作为监测治疗反应和早期复发的辅助指标。
EGFR基因突变检测
对于需要进行EGFR基因检测的患者，如果肿瘤标本不可评估，可使用从血液（血浆）标本中获得的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行评估，以明确最可能从EGFR-TKIs治疗中受益的NSCLC患者。
因此，血液（血浆）标本检测ctDNA评估EGFR基因突变状态是EGFR-TKIs治疗的补充检测手段。
影像学检查
肺腺癌常用的影像学检查方法有计算机体层成像（CT）、超声、磁共振成像（MRI）、骨显像（又称骨扫描）、正电子发射断层显像（PET）等。
影像学检查可以对肿瘤进行准确分期，从而给予精准的治疗。
CT检查
胸部CT是目前诊断肺癌的主要检查手段。可以发现早期肺癌，可进一步评估肿瘤所在的部位、范围、淋巴结转移情况，也可大致区分良恶性，更有助于肺癌的临床分期。
在CT引导下，可进行经皮肺穿刺活检，可取出肺组织进行病理活检。
低剂量螺旋CT因其有较低辐射剂量，但又不影响诊断质量，故被推荐用于肺癌高危人群的定期筛查。
其他部位包括脑、肝、肾上腺的CT检查，可帮助医生排除肺癌相关部位的远处转移，一般是医生怀疑有转移或术前准备时进行的检查。
磁共振成像（MRI）检查
特别适用于判定脑、脊髓有无转移。
脑增强MRI是肺癌术前常规分期检查。
MRI检查有助于骨髓腔转移的判断。
超声检查
肺癌患者的超声检查主要应用于浅表淋巴结、肝脏、肾上腺、肾脏等部位及脏器转移的观察，为肿瘤分期提供信息。浆膜腔积液情况的评估
超声引导下穿刺，可对胸膜下肺肿瘤、浅表淋巴结、实质脏器的转移瘤进行穿刺活检，获得标本进行组织学检查。
骨核素扫描
简称骨扫描，用于判断肺癌骨转移的常规检查。
当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行MRI、CT或PET-CT等检查验证。
正电子发射计算机断层显像（PET-CT）
PET-CT是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的最佳方法。
根据国内外指南以及国内专家共识，对于下列情况，有条件者推荐使用PET-CT:
孤立肺结节的诊断与鉴别诊断(≥8mm的实性结节、部分实性结节持续存在且内部实性成分>6mm);
肺癌治疗前分期,PET对于淋巴结转移和胸腔外转移（脑转移除外）有更好的诊断效能;
肺癌放疗定位及靴区勾画;
辅助鉴别常规CT无法判断的肿瘤术后瘢痕与肿瘤复发，如PET摄取增高，需活检证实;
辅助鉴别常规CT无法判断的肿瘤放疗后纤维化与肿瘤残存/复发，如PET摄取，需活检证实;
辅助评价肺癌疗效（尤其是分子靶向治疗)。
支气管镜检查
可以对邻近支气管的肺门和纵隔淋巴结进行穿刺活检，用于肺癌的定性诊断和纵隔淋巴结分期诊断。
治疗
治疗原则：Ⅳ期肺癌应采用以全身治疗为主的综合治疗原则，根据患者的病理类型、分子遗传学特征和机体状态制定个体化的治疗策略。
治疗目的：最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展速度、提高生活质量。
非小细胞肺癌（NSCLC）
IV期NSCLC患者在开始治疗前，应先获取肿瘤组织进行基因突变检测，如EGFR、ALK和ROS1等，根据以上驱动基因状况决定相应的治疗策略。IV期NSCLC以全身治疗为主要手段。
驱动基因阴性
对于驱动基因阴性的患者，含铂两药方案是标准的一线化疗方案，可以在化疗基础上联合抗血管治疗，如贝伐珠单抗或血管内皮抑制蛋白。目前，推荐根据PD-L1表达状态选择免疫检查点抑制剂单药或者联合铂类为基础两药化疗。
免疫药物
常用免疫检查点抑制剂有帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、阿替利珠单抗及舒格利单抗。
PD-L1表达与治疗选择
在使用免疫检查点抑制剂时，一般建议进行PD-L1表达检测。
对于PD-L1表达阳性（≥1%）的患者，可单药使用帕博利珠单抗等，但PD-L1高表达（≥50%）的患者获益更明显。
对于PD-L1高表达（≥50%）的患者，推荐用帕博利珠单抗或者阿替利珠单抗治疗。
对于PD-L1表达1%～49%，或PD-L1阴性，以及PD-L1表达状态不明确的，推荐免疫检查点抑制剂联合铂类为基础的化疗。
驱动基因阳性
EGFR敏感基因突变
【提示】更多内容，请参阅词条「EGFR突变型肺癌」
推荐使用EGFR-TKIs，可选择奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、阿美替尼。
对于有脑转移患者优先推荐奥希替尼。
对于G719X、L861Q、S768I等非经典基因突变的患者，首先推荐阿法替尼。
一线已经开始化疗的过程中发现EGFR敏感基因突变的患者，完成常规化疗（包括维持治疗）后换用EGFR-TKIs，或者中断化疗后开始靶向治疗。
ALK融合基因阳性
【提示】更多内容，请参阅词条「ALK融合型肺癌」
一线已经开始化疗的过程中发现ALK融合基因阳性的患者，完成常规化疗，包括维持治疗后换用靶向治疗或者中断化疗后开始靶向治疗。
ROS1融合基因阳性
【提示】更多内容，请参阅词条「ROS1融合型肺癌」
推荐选择克唑替尼，也可接受含铂双药化疗或者含铂双药化疗+贝伐珠单抗。
其他基因阳性
| 基因 | 相关药物 |
|---|---|
| MET14 | 赛沃替尼 |
| BRAF V600 | 达拉非尼联合曲美替尼 |
| NTRK | 恩曲替尼（Entrectinib）\n拉罗替尼（Larotrectinib） |
| RET | 塞尔帕替尼（Selpercatinib） |
针对上述基因的靶向药物，目前大多数在国内未获得批准上市，或者没有获批关于肺腺癌的适应证，患者可选择参加临床试验或采用驱动基因阴性的治疗方案。
远处转移的治疗
Ⅳ期肺腺癌绝大部分患者有远处转移的情况，可分为寡转移(只有一个远处转移病灶)和广泛转移(同时有两个及以上远处转移病灶).
寡转移
针对寡转移(只有局限性的转移病灶)患者经有效的全身治疗后，采用放疗、手术等局部治疗手段可以进一步延长患者的生存期。
脑转移或肾上腺转移者:积极行局部治疗，包括手术切除脑或肾上腺转移瘤，或脑或肾上腺转移瘤行常规放疗/SBRT，根据情况联合全身治疗。
骨转移者:接受放疗联合双膦酸盐治疗。对于承重骨转移患者推荐转移灶手术加放疗，根据情况联合全身治疗。
广泛转移
对于广泛转移的肺腺癌患者，一般参考寡转移的治疗，并辅以姑息治疗，目的是缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量。
姑息治疗包括采取姑息手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗，以及其他可缓解患者症状的手段，如止痛治疗。
小细胞肺癌（SCLC）
广泛期SCLC病变属于全身性，治疗原则以全身治疗为主，一般建议化疗联合PD-L1/PD-1抑制剂一线治疗。
无局部症状且无脑转移
身体状态良好的患者，可选择化疗+免疫治疗。
身体状态欠佳的患者，如果由小细胞肺癌引起的，可谨慎选择化疗，如果非小细胞肺癌所致的，推荐最佳支持治疗。
有局部症状
广泛期小细胞肺癌的患者，若出现局部症状，建议在一线化疗的基础上择期对有症状的情况进行局部治疗。
伴骨转移的患者除择期的局部姑息外照射外，必要时还可对有骨折高风险的部位进行局部骨科固定。
初始治疗有效后复查无脑转移的患者，也应给予预防性脑照射。
伴脑转移
广泛期伴脑转移的患者，主要是选择免疫治疗、化疗为主的综合治疗模式，再辅以全脑放疗、胸部放疗等。
根据有无症状，可以选择以下方案：
无症状：一般先阿替利珠单抗/度伐利尤单抗/阿得贝利单抗/斯鲁利单抗+化疗，然后进行全脑放疗。也可用先化疗，后全脑放疗的模式。
有症状：一般先全脑放疗，症状稳定后阿替利珠单抗/度伐利尤单抗/阿得贝利单抗/斯鲁利单抗+化疗；也可先全脑放疗，症状稳定后全身化疗。
支持和姑息治疗
支持和姑息治疗的目的是缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量、提高抗肿瘤治疗的耐受性并延长生存期。
疼痛和呼吸困难是影响Ⅳ期肺癌患者生活质量的最常见症状。
疼痛
疼痛治疗的目标是将疼痛强度降至轻度以下，甚至无痛，同时要尽可能实现镇痛效果和副作用间的最佳平衡。
镇痛原则
WHO按阶梯镇痛原则仍是临床镇痛治疗应遵循的最基本原则，阿片类药物是癌痛治疗的基石，对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎镇痛药物是重要的辅助镇痛药物。
注意事项
镇痛治疗是肿瘤整体治疗的重要内容，忍痛对患者百害无益。
吗啡及其同类药物是癌痛治疗的常用药物，罕见成瘾。
要在医务人员指导下进行镇痛治疗，患者不能自行调整治疗方案和药物剂量
要密切观察疗效和药物的副作用，随时与医务人员沟通，定期复诊。
呼吸困难
Ⅳ期肺癌患者约70%伴有呼吸困难，离世前呼吸困难的发生率高达90%。
呼吸困难的临床表现为呼吸频率、节律和幅度的改变，严重者还有濒死感，恐惧和焦虑均会加重呼吸困难。
常用的治疗手段：
针对性地给予抗肿瘤、抗感染治疗；
慢性阻塞性肺部疾病给予支气管扩张剂、糖皮质激素等；
上腔静脉和支气管阻塞者，应用糖皮质激素、放疗或植入支架等；
胸腔积液时，给予胸腔穿刺引流术等。
预后
生存率
总体生存状况
整体而言，Ⅳ期患者的5年生存率仅为不到5％，中位生存期只有7个月。
但分期只是影响患者预后的因素之一，经积极治疗后，患者也可能获得更长的生存期。
驱动基因阳性的生存率
整体而言，经过治疗的驱动基因阳性肺癌患者总生存期改善明显，而且随着相关药物的问世，患者可能获得更长的生存期。
EGFR突变
多项研究显示，对于EGFR突变型肺癌中的肺腺癌脑转移患者，经积极治疗后颅内病情控制时间为12.5～22.6个月，生存时间为15.1～41.1个月。
ALK融合
多项研究显示，ALK融合型肺癌患者的中位总生存期（mOS）可达89个月。
ROS1融合
有研究显示，ROS1融合型肺癌患者的中位总生存期（mOS）达51.4个月，1年和4年的生存率分别为79%和51%。
特别提醒
癌症患者的总生存时间，可以用5年生存率来大致预估，其是指肿瘤经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例。5年后再次复发概率较低，一般可视作临床治愈。
中位总生存期（mOS）也可以称为“半数总生存期”，表示有50%的个体可以活过这个时间。比如1000人参加临床试验，将每个人的生存时间按从小到大排名，第501人的生存时间为几个月，即表明该临床试验的中位生存期为几个月。
5年生存率、中位总生存期等统计数据仅用于临床研究，不代表个人具体的生存期，患者的个人生存期需要结合多种因素来决定，建议咨询就诊医师。
预后因素
预后因素是指对患者的总生存期及生存质量产生影响的因素。Ⅲ期肺癌患者的生存期与肿瘤的恶性程度、治疗情况和个人体质等有关。
肿瘤恶性程度低的患者，预后较肿瘤恶性程度高的好。
及早进行正规治疗的患者，较晚治疗的患者预后好；治疗效果好的患者，较治疗效果差的患者预后好。
个人身体情况好的患者，较身体差的患者预后好。
日常
生活管理
心态与情绪调整
良好的情绪和心态是药物所不能替代的。
确诊后患者可能会产生恐惧感，会害怕疼痛、被遗弃和死亡等。家人要注意倾听患者的心声，提高患者的心理承受能力，缓解焦虑症状。
鼓励患者家属给予支持，让患者以良好心态积极面对手术及其他治疗。
在治疗期间和治疗结束后，建议家属鼓励患者做力所能及的工作与家务，重新融入社会角色。
生活起居
居住环境保持清洁，室内应空气新鲜，阳光充足，温湿度适宜。定期房间消毒，避免感染。
保持良好的卫生清洁，防止身体意外损伤。每日饭后、睡前用生理盐水漱口，并用软毛牙刷。
保持积极乐观的心态，减少紧张焦虑情绪，易出血者避免活动过度及外伤。如果病变在下肢尽量不要下床活动，避免骨折。
饮食调节
膳食结构均衡，食物种类多样化，营养丰富。
应避免吃腌制、油煎、油炸食物。
多吃富含维生素的蔬菜和水果，如西蓝花、西红柿、芹菜、莴笋、猕猴桃、苹果、香蕉等。
多吃富含蛋白质的食物，如鸡蛋、牛奶、瘦肉、鱼肉等。
建议不吃刺激胃酸分泌的食物，如过甜、辛辣的食物。
休息与运动
注意休息，避免熬夜或劳累，保证充足的睡眠和休息，以减轻体力消耗，促进恢复。
病情改善后，可先从散步等低强度运动开始，逐渐恢复正常活动。
治疗护理
化疗护理
白细胞减少：白细胞减少时，会更容易发生感染。化疗过程中，要注意保暖和休息，避免着凉，减少与人群的密切接触，降低感染风险。
厌食、恶心呕吐：少食多餐，吃易消化、清淡的食物。必要时，可咨询医生是否需要服用止吐的药物。
发热：低于38℃的发热，可不用退热药物，多饮温开水，注意休息；如体温超过38℃，并有明显头痛或全身不适，应及时去医院复诊。
全身乏力：这种乏力往往和贫血有关，需要充足的休息并且加强营养，摄入足够的热量和蛋白质能帮助缓解不适。必要时，可以向医生咨询是否需要服用一些药物来纠正贫血。
脱发：放化疗时可能会有脱发，在治疗结束后，头发还会再长出来，不用过于担心。
放疗护理
放疗前，患者需要去掉身上的金属物品。应穿着宽松、质软的棉质衣服。
放疗时会出现皮肤干燥、发痒，要避免放疗部位皮肤受到强热或冷刺激，不用热水袋，避免阳光直射。出现蜕皮和结痂时，不要用手撕剥。
清洁放疗部位皮肤时，用软毛巾，动作应轻柔，避免使用刺激性物品，如肥皂、酒精等。
复查随诊
初次确诊的Ⅳ期肺癌患者接受治疗后应定期随访并进行相应的检查，具体请严格遵医嘱。
复查频率：治疗后每3个月随访1次，若有病情变化，随时就诊。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
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治疗
预后
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