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珠蛋白生成障碍性贫血
概述
珠蛋白生成障碍性贫血是血红蛋白中珠蛋白链合成障碍导致的遗传性溶血性疾病
主要表现为贫血、脾大、黄疸（皮肤和眼白变黄）等
可进行输血治疗、药物治疗、手术治疗等
不同类型疾病的预后情况不同
珠蛋白生成障碍性贫血是什么？
定义
珠蛋白生成障碍性贫血原名地中海贫血、海洋性贫血，是因某个或多个珠蛋白基因缺陷，引起血红蛋白中的一种或一种以上珠蛋白链合成减少或缺乏，导致出现遗传性溶血性贫血或病理状态。
由于其基因缺陷的复杂多样性，缺乏的珠蛋白链类型、数量不同，患者的临床表现不一，因此，珠蛋白生成障碍性贫血实际上包含着一组疾病。
分类
根据缺乏的珠蛋白种类及缺乏程度，本病分为α、β、δ、δβ、εβγδ珠蛋白生成障碍性贫血。临床最常见的为α和β珠蛋白生成障碍性贫血，本篇也着重从这两个类型入手介绍本类疾病。
α珠蛋白生成障碍性贫血
根据α基因缺失数目和临床表现，一般分为以下四种类型。
静止型携带者：1个α基因异常。
α珠蛋白生成障碍性贫血性状：2个α基因异常。
血红蛋白H（HbH）病：3个α基因异常。
Hb Bart胎儿水肿综合征（重型α珠蛋白生成障碍性贫血）：4个α基因异常。
β珠蛋白生成障碍性贫血
根据贫血的严重程度，分为以下三种类型。
轻型β珠蛋白生成障碍性贫血。
中间型β珠蛋白生成障碍性贫血。
重型β珠蛋白生成障碍性贫血（Cooley贫血）。
δ珠蛋白生成障碍性贫血
至今共发现19种δ地中海贫血类型，大部分为点突变，仅有一种为基因缺失。
本病无临床表现，不需任何治疗，故无临床意义。
δβ珠蛋白生成障碍性贫血
该类地中海贫血以δ珠蛋白和β珠蛋白表达受抑为特征，包括多种亚型。
εβγδ珠蛋白生成障碍性贫血
εβγ和δ基因相互邻近，同位于第11号染色体短臂上，由于包括这4个基因在内的大片段（可长达55000对碱基）基因缺失而导致本病。本病少见。
遗传性胎儿血红蛋白持存综合征
特点是高浓度的血红蛋白F持续存在至成年，并均匀分布于各红细胞中。红细胞可呈低色素、大小不均，但无明显临床表现，不需特殊治疗。
发病情况
本病多发于地中海沿岸地区，也因此得名。但事实上，本病广泛分布于世界许多地区，东南亚是高发地区之一。
我国广东、广西较多见，长江以南的福建、江西、湖南、重庆、四川、贵州、云南等省市也有发病，北方则少见。
我国大约有30万人患有本病，超过3000万人携带本病缺陷基因，广西有超过20%的基因携带者，广东有超过10%的基因携带者。
珠蛋白生成障碍性贫血红细胞是什么形态？
珠蛋白生成障碍性贫血的红细胞形态表现为：红细胞形态不一、大小不均，中央淡染区扩大，出现靶形红细胞（10%以上）和红细胞碎片；网织红细胞增多，外周血出现较多有核红细胞。脾功能亢进时，红细胞脆性降低。
重型时红细胞形态异常明显，中间型、轻型红细胞形态仅有轻度变化，静止型红细胞仅脆性降低。
珠蛋白生成障碍性贫血可以生孩子吗？
夫妻双方均为珠蛋白生成障碍性贫血患者，胎儿罹患重型的概率是25%，罹患中间型和轻型的概率是50%，健康概率仅为25%，患病风险较高，不建议生孩子。
夫妻双方中有一方有珠蛋白生成障碍性贫血，可以生育下一代，但孩子有一定概率携带致病基因，需要进行夫妻双方的基因检测和孕期胎儿的基因检测。
珠蛋白生成障碍性贫血血红蛋白电泳结果怎么判断？
以β地中海贫血为例：
重型：首诊时HbF可显著增高，可达30%～90%，HbA2多大于4%；
中间型：HbA减少而HbF、HbA2增多，HbA2多大于4%，HbF占10%～50%，异常血红蛋白E/β地贫患者除HbF、HbA2增多外，可出现HbE；
轻型：HbA2＞35%或正常，HbF增加或轻度增加（不超过5%）；
静止型：HbA2＞35%或正常，HbF增加或轻度增加（不超过5%）。
病因
致病原因
由于某个或多个珠蛋白基因异常，引起珠蛋白肽链合成减少或缺乏，导致珠蛋白肽链结构正常但比例失衡，过剩的珠蛋白肽链在红细胞内聚集形成不稳定产物，导致红细胞寿命缩短，同时正常血红蛋白合成减少，造成低色素性小细胞性贫血。
发病机制
α珠蛋白生成障碍性贫血
α珠蛋白基因缺失：直接导致相关α珠蛋白链缺乏。
α珠蛋白基因发生点突变或数个碱基缺失：影响了RNA加工、mRNA翻译，导致合成的α珠蛋白链不稳定，最终引起α珠蛋白链不足。
α珠蛋白链不足导致以下情况。
胎儿及新生儿：α链合成不足导致γ链过剩，过剩的γ链聚合形成Hb Bart（γ4）。
成人：α链合成不足导致β链过剩，过剩的β链形成血红蛋白H（HbH，β4）。
这两种血红蛋白对氧有高度亲和力，含有此类血红蛋白的红细胞不能为组织充分供氧，造成组织缺氧。
β珠蛋白生成障碍性贫血
β珠蛋白基因发生大片基因缺失者少见。常见突变，包括单个碱基突变、小缺失、关键部位的碱基插入等，导致β珠蛋白链合成不足或完全不能合成，影响正常血红蛋白的形成，相对过剩的α珠蛋白链在红细胞内形成包涵体，造成红细胞僵硬和膜损伤，引起溶血。
高危因素
以下因素可能会增加患病风险。
有家族史
珠蛋白生成障碍性贫血的血红蛋白缺陷基因是由父母遗传给孩子。临床表现的严重程度也取决于遗传有缺陷基因的数目。
高发地区人群的后裔
本病最早发生在非裔美国人、地中海和东南亚地区的后裔中。
症状
主要症状
面色苍白、乏力、耐力下降、头晕、心悸等贫血症状。
皮肤、巩膜（俗称眼白）变黄。
脾大。
发育异常。
不同疾病类型的症状
α珠蛋白生成障碍性贫血
静止型和α珠蛋白生成障碍性贫血性状
可无临床症状或表现不显著，多在家系调查时被发现。
血红蛋白H（HbH）病
主要表现为轻至中度贫血。
新生儿出生时情况良好，出生1年后可出现贫血、脾大，间歇发作轻度皮肤或眼白变黄。
骨骼系统变化轻微。
妊娠、感染、服用氧化剂药物可加重贫血。
Hb Bart胎儿水肿综合征
是α珠蛋白生成障碍性贫血中最严重的类型。
胎儿多在妊娠30～40周宫内死亡。
β珠蛋白生成障碍性贫血
轻型
可无症状或轻度贫血，偶有轻度皮肤或眼白变黄及肝脾大。
中间型
贫血变动范围大，轻至中度脾大。
病情较重者有轻度骨骼改变，性发育延迟。
重型
明显贫血，输血依赖。
婴儿在出生半年后逐渐出现皮肤苍白，贫血加重，有皮肤或眼白变黄、肝脾大。
生长发育不良，智力反应迟钝、性成熟障碍。
因骨骼改变呈现特殊面容，如额部隆起、鼻梁凹陷、眼距增宽，骨质疏松，甚至发生骨折。
并发症
铁过载
频繁输血可导致体内铁负荷过多，损害心脏、肝脏、内分泌系统等，导致整个人体内环境紊乱，引起心力衰竭、肝纤维化或肝硬化、糖尿病等疾病。
感染
本病会增加感染风险，尤其做脾切除术者，应特别注意预防感染。
骨畸形
本病会导致骨髓扩张，使骨骼变宽，导致骨骼结构异常，特别在面部和颅骨明显。骨髓扩张还会使骨骼变薄、变脆，增加骨折风险。
脾大
贫血常伴随大量受损的红细胞，使脾脏比正常人更大且更努力地工作，导致脾大。脾大反过来还会恶化贫血情况。
生长发育减慢
本病可使儿童生长发育迟缓。
心脏疾病
就医
就医科室
血液科
如果发现面色苍白、乏力、头晕、心慌、眼白发黄、腹胀不适，甚至疼痛，建议及时就诊。
小儿内科
如果是儿童出现以上症状者，可到儿科就诊。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
就诊前不宜自行使用药物。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
乏力、头晕、心慌、眼白发黄多长时间了？
在什么情况下这些症状好转？在什么情况下这些症状严重？
是否有胸闷、气短、活动后呼吸困难等？
病史清单
家族中有贫血患者吗？
是否患有肝病、免疫性疾病？
是否做过手术，如脾切除等？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
血常规
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
诊断
诊断依据
病史
家族遗传史。
用药史，包括维生素和其他营养补充剂。
临床表现
α珠蛋白生成障碍性贫血
静止型和α珠蛋白生成障碍性贫血性状：可无任何临床表现。
Hb Bart胎儿水肿综合征：出生时贫血严重，全身水肿苍白，可有轻度黄疸，肝脾大，浆膜腔积液，器官畸形等。
β珠蛋白生成障碍性贫血
轻型：多数无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大。
中间型：轻至中度贫血，脾大不明显。
重型：重度贫血，黄疸，脾进行性肿大，肝中度肿大，生长发育迟缓，智力反应迟钝，有颧骨隆起、眼距增宽、鼻梁低平等特殊面容，容易发生感染及下肢慢性溃疡。
实验室检查
血常规检查
检查前无须空腹。
骨髓象检查
用粗针穿刺人体几个特殊的骨骼处穿刺抽取骨髓液标本。
标本采集后48～72小时内保持穿刺处皮肤干燥，避免淋浴或盆浴；多卧床休息，避免剧烈活动，防止伤口感染。
血红蛋白（Hb）电泳
有助于分型诊断。
基因诊断
有助于分型诊断，明确基因型。
影像学检查
X线检查
检查颅骨、指骨、掌骨等情况。重型β珠蛋白生成障碍性贫血有骨皮质变薄、颅骨板障增宽等表现。
检查时应避免戴金属首饰或穿着带有金属纽扣配件的衣物。
鉴别诊断
缺铁性贫血
相似点：均有贫血症状，为小细胞低色素性贫血。
巨幼细胞贫血
相似点：均有贫血症状。
新生儿黄疸
相似点：均有黄疸症状。
不同点：生理性新生儿黄疸为自限性疾病，大多可自行消退，病理性新生儿黄疸也大多可治愈健康出院；珠蛋白生成障碍性贫血的新生儿出现黄疸症状属于病情较严重且伴有贫血。
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症
相似点：可发生于同一地区，且均可能出现溶血表现。
不同点：G-6-PD缺乏症的实验室检查可见G-6-PD活性降低，感染及服用氧化性药物可加重贫血，无血红蛋白电泳异常；珠蛋白生成障碍性贫血无G-6-PD减少，且有血红蛋白电泳特征异常。
遗传性球形细胞增多症
相似点：均有贫血、黄疸、脾大症状。
不同点：遗传性球形细胞增多症的血涂片中可见球形细胞增多、红细胞渗透脆性增加、血红蛋白电泳正常；珠蛋白生成障碍性贫血有较多靶形细胞、红细胞渗透脆性降低、血红蛋白电泳异常。
慢性自身免疫性贫血
相似点：均可能有溶血表现。
不同点：慢性自身免疫性贫血的Coombs试验阳性；珠蛋白生成障碍性贫血无此特征。
幼年型粒单核细胞白血病
相似点：均有脾大、血红蛋白电泳HbF升高。
不同点：幼年型粒单核细胞白血病的外周血和骨髓可出现幼稚白血病细胞，珠蛋白生成障碍性贫血无此特征，二者可通过染色体和基因突变鉴别。
治疗
轻型一般无需治疗，积极防治诱发溶血的因素。重型可采用输血、铁螯合剂、脾切除术等治疗方法。
需要注意的是，所有药物均应遵医嘱使用，不可自行调整剂量或停药。
输血疗法
目的是维持血红蛋白浓度接近正常水平，保障携氧能力，抑制骨髓中缺陷红细胞的产生。
输血方案
维持血红蛋白（Hb）＞90 g/L，才能基本保证正常生长发育。
重型β珠蛋白生成障碍性贫血，可选的输血方案如下。
血红蛋白（Hb）＜90 g/L时，开始输血治疗。
输血后血红蛋白（Hb）维持在90～120 g/L。
儿童可少量多次，每次输注少量红细胞量，速度宜慢。
中间型β珠蛋白生成障碍性贫血，输血方案如下。
大多血红蛋白（Hb）维持在75 g/L以上，无需依赖长期规则输血。
合并中间型的孕妇，在妊娠期间，需规则输血。
选择血液制品的原则
选择血型相同的红细胞制品，有条件时还可选择与抗原C、E及Kell相匹配的。
推荐使用去白细胞悬浮红细胞。
有严重过敏反应者，应选择洗涤红细胞。
避免应用有血缘关系亲属的血液。
输血不良反应
发热：主要表现是输血过程中发热、寒战。
传播疾病：经输血传播的感染性疾病主要有各型病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征、巨细胞病毒感染等。
药物治疗
请在医生指导下使用，切勿自行用药
去铁药物治疗
用药前进行铁负荷评估，常用检查项目如下。
血清铁蛋白检测：反映人体铁负荷状况。
肝穿刺活检后测定肝铁浓度（LIC）：评价人体铁负荷状况的金标准。敏感性及特异性均高，还可进行肝组织病理学分析，但为创伤性检查。
磁共振成像T2*（MRI T2*）：肝脏MRI T2*可反映肝脏铁负荷情况，与肝铁浓度（LIC）检测有相关性。
需满足下列条件，可进行去铁治疗。
输血次数≥10次。
血清铁蛋白＞1000μg/L。
肝铁浓度（LIC）＞7 mg/g干重。
去铁治疗后每3～6个月评估，当血清铁蛋白＜1000 μg/L或肝铁浓度（LIC）＜7 mg/g干重时，可暂停使用铁螯合剂。
去铁胺（DFO）
属于三价铁离子螯合剂，是目前最常用的铁螯合剂。
用药注意事项
用药前后监测血清铁蛋白、尿铁。去铁治疗有效时，尿液常呈橙红色。
皮下注射首选腹部，每天应更换注射部位，帮助药物吸收。
维生素C可间接影响心肌细胞，重度铁过载时不宜使用大剂量维生素C，停用去铁胺（DFO）期间也应停用维生素C。
长期使用DFO可致白内障、长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听力减退。
去铁酮（DFP，L1）
属于二价铁螯合剂。去除心脏铁沉积效果优于去铁胺（DFO）。
用药注意事项
不推荐与维生素C联合应用。
注意关节痛、胃肠道反应、锌缺乏等不良反应。
严重的不良反应为中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数＜1.5×109 /L）和中性粒细胞缺乏症（中性粒细胞计数＜0.5×109 /L），若出现中性粒细胞减少症，应暂停用药，待中性粒细胞恢复正常后再次启用，若再次出现中性粒细胞减少症，应从此禁用去铁酮（DFP）。
地拉罗司（DFX）
一种新型的三价铁螯合剂。
用药注意事项
不良反应有胃肠道反应、皮疹，偶有听力减退。
定期检查肾功能，肾功能不全者慎用。
其他药物治疗
抗氧化剂
这些药物能稳定红细胞膜，减轻溶血。
γ珠蛋白基因活化剂
这些药物能活化γ珠蛋白基因表达，增加γ珠蛋白链的合成，增加血红蛋白F（HbF）的合成，改善贫血症状。
此类药物对中间型β珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）治疗效果较好，对重型治疗效果较差。
手术治疗
造血干细胞移植
目前根治重型β珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）的唯一方法。
根据干细胞来源，分为骨髓移植、外周血干细胞移植、脐带血移植。
对有人类白细胞抗原（HLA）相合同胞供体的重型者，应作为首选治疗。
对于无HLA相合同胞供体的重型者，可选择无关供者造血干细胞移植。
移植效果与年龄、身体状况、预处理方案、供者来源、HLA相合程度、并发症等有关。
脾切除术
脾切除指征
出现以下情况时，可进行脾切除。
脾大6 厘米以上，并有疼痛症状、压迫、破裂等伴随症状。
脾功能亢进，出现反复感染或出血。
每年输血量超过200～250 ml/kg红细胞者，且经去铁治疗但铁负荷仍增加。
5岁以上。因为5岁前儿童免疫功能尚未发育完善，术后经常并发严重感染。
注意事项
术前2周完成肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌等疫苗接种。
术后注意预防血栓形成和感染，处于高凝状态或血小板明显增高时可给予抗凝治疗，每年接种流感病毒疫苗。
中医治疗
应经专业中医师辨证施治，可在专业医生指导下用有补肾生血功效的中医药治疗。
治疗新进展
基因层面的治疗
利用基因编辑技术CRISPR-Cas9技术，纠正β珠蛋白基因。但目前为临床研究阶段，不能完全确定疗效。
通过诱导γ珠蛋白基因的表达，缓解贫血症状。
药物治疗
JAK激酶抑制剂：如芦可替尼，可减少无效红细胞生成，缓解脾大。
Luspatercept（ACE-536）和Sotatercept：改善红细胞的成熟和产生；ACE-536用于治疗需要定期输注红细胞的患有β珠蛋白生成障碍性贫血的成人。
预后
治愈情况
不同类型的珠蛋白生成障碍性贫血，预后情况不同，差异性较大。
轻型大多预后较好，可存活至老年。
重型大多预后较差，多于婴儿时期由于严重贫血或其他并发症死亡。
如果积极治疗，维持血红蛋白水平正常，改善贫血症状、纠正铁过载，可改善预后。
危害性
器官功能受损
某些治疗方法可能导致人体内铁负荷过多，导致心脏、肝脏等器官功能受损。
影响生长发育
本病会影响儿童的骨骼正常生长，延缓生长发育，可能导致身材矮小、面容特殊等。
日常
日常管理
饮食管理
饮食应严格遵医嘱，选择最合适的营养补充方式，从食物摄入或服用营养剂等。
避免铁过量。除非医生建议，否则不要服用其他含铁的补充剂。
补充叶酸，帮助身体制造新的红细胞。
补充足够的钙和维生素D，从食物摄入或服用营养剂，具体方法可咨询医生。
饮食宜清淡而富有营养，易消化，可多选择新鲜水果、蔬菜、瘦肉等食物。
避免油腻、刺激性食物，以免加重感染。
生活管理
常洗手，养成良好个人卫生习惯。
适当锻炼，增强免疫力，避免经常生病。
注意休息，让身体不感到疲劳。
出门戴口罩，预防感冒，冬天注意保暖，不要去人多的地方。
不要自行盲目用药，尤其磺胺类药物，以免加重溶血症状。
如有焦虑等不良情绪，及时排解，可与亲友多沟通，保持心理健康。
避免感染
预防
开展人群普查和遗传咨询、做好婚前指导，对预防本病有重要意义。
在我国珠蛋白生成障碍性贫血高发地区推广专项婚前检查。
如夫妇双方均为β珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者，或有家族史，或母亲有死胎史或发生过水肿婴儿史者，再次怀孕后应做产前检查进行基因诊断，有问题者及时终止妊娠。
严格遵医嘱用药，不随意滥用药物。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
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预后
日常
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