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    证书编号:91440101MA9XNDLX8Q

药物性肝损伤
概述
因使用药物而引起的肝脏损伤
表现为急性或慢性肝病,严重者可进展为肝硬化、肝衰竭
各种可损伤肝脏的药物,包括可预测性药物和不可预测性药物
首先应停用肝损伤药物,再对症、保肝治疗
定义
药物性肝损伤是由药物本身和/或代谢产物、个人特异性反应或耐受性降低导致的肝损害,可表现为慢性或急性肝病,可进展为肝硬化、急性肝衰竭,甚至死亡。
此类药物包括生物制剂、化学药物、传统中药、保健品、天然药、膳食补充剂等。
分型和分类
按病程分类
按病程进展速度可分为慢性和急性药物性肝损伤。
慢性药物性肝损伤
药物性肝损伤发生6个月后,肝功能指标仍异常(血清天冬氨酸转氨酶AST、丙氨酸转氨酶ALT、碱性磷酸酶ALP或总胆红素TB异常),或存在门静脉高压、肝损伤影像学和组织学证据。
急性药物性肝损伤
此类占药物性肝损伤的大多数;药物性肝损伤发生6个月内,肝功能恢复正常,且无肝损伤影像学和组织学证据。
按受损靶细胞分类
按R值进行区分,R值=(实测ALT/标准上限ALT(ULN))/(实测ALP/标准上限ALP(ULN))。
肝细胞损伤型
占90%。
ALT≥3倍ULN;R值≥5。
临床表现与急性病毒性肝炎相似。
大多于停药1~2月后可恢复正常。
组织学表现为汇管区嗜酸性粒细胞淋巴细胞浸润、肝细胞坏死。
致病药物主要为对乙酰氨基酚异烟肼
胆汁淤积型
ALP≥2倍ULN;R值≤2。
黄疸和皮肤瘙痒是主要临床表现。
组织学表现为毛细胆管型胆汁淤积。
致病药物主要为雌激素、雄激素。
混合型
ALP≥2倍ULN;ALT≥3倍ULN;2<R值<5。
临床表现主要是黄疸。
组织学表现包含前两种。
致病药物主要为阿莫西林-克拉维酸、别嘌呤醇、硫唑嘌呤等。
肝血管损伤型
较少见。
临床表现为紫癜性肝病、特发性门静脉高压症、肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病(SOS/VOD)、巴德-吉亚里综合征。
致病药物主要为中药(含吡咯里西啶生物碱)、激素、避孕药、化疗药、免疫抑制剂、抗病毒药。
按发病机制分类
按发病机制可分为固有型和特异质型。
固有型
较少见。
与药物剂量相关,可预测。
无显著个体差异。
特异质性
与药物剂量无关,不可预测。
个体差异显著。
发病情况
我国近期回顾性研究报告显示,普通人群DILI的年发病率为23.80/10万。
急性药物性肝损伤诊断病例逐年上升。
急性DILI中约6%~20%可发展为慢性DILI。
传统中草药和膳食补充剂以及抗结核药是我国DILI的主要原因。
病因
致病原因
导致药物性肝损伤的药物种类较多,大多因药物经肝脏代谢或直接毒害肝脏细胞所导致。包括可预测性药物(较少,如对乙氨酰基酚、环磷酰胺甲氨蝶呤、胺碘酮、环孢素)和不可预测性药物(大多数药物,与体质有关)。常见的致病药物如下:
抗感染药物
抗生素
β-内酰胺类:青霉素、阿莫西林、头孢拉定头孢呋辛等。
氨基糖苷类:链霉素、阿米卡星、庆大霉素。
喹诺酮类:诺氟沙星环丙沙星左氧氟沙星、莫西沙星。
大环内酯类:红霉素、克拉霉素阿奇霉素克林霉素
四环素类:四环素、米诺环素、多西环素、米诺环素。
磺胺类:复方磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶氨苯砜
咪唑类:替硝唑甲硝唑
抗真菌药物:两性霉素B氟康唑伊曲康唑
抗病毒药物:更昔洛韦奥司他韦、更昔洛韦、恩替卡韦利巴韦林
抗疟药:羟氯喹、伯氯喹、氯喹。
非甾体类抗炎药
抗肿瘤药物
环孢素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、氟尿嘧啶巯嘌呤顺铂吉西他滨、卡培他滨等。
激素类药物
他莫昔芬甲羟孕酮甲状腺片、来曲唑等。
中枢神经系统用药
卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、氯氮平利培酮、文拉法辛、地西泮等。
代谢性疾病用药
二甲双胍、瑞格列奈胰岛素阿卡波糖西格列汀、利拉鲁肽、吡格列酮、甲硫咪唑。
心血管系统用药
血管紧张素转化酶抑制剂:卡托普利依那普利赖诺普利
血管紧张素受体II拮抗剂:缬沙坦波生坦
β受体阻滞剂:艾司洛尔阿替洛尔美托洛尔普萘洛尔
硝酸酯类:硝普钠
钙离子拮抗剂:硝苯地平非洛地平、地尔硫卓。
降脂药:阿托伐他汀、瑞舒伐他汀非诺贝特
抗心律失常药:胺碘酮、美西律。
生物制剂
英夫利昔单抗、曲妥珠单抗
中草药
何首乌菊三七、薄荷、鱼藤、柴胡、蓖麻子黄芪、小柴胡汤、雷公藤、消银片番泻叶洋甘菊、葎草花。
高危因素
高龄
老年人由于机体功能下降,服用更多药物,因此肝损伤可能性增加。
妊娠
机制尚不明确。数据显示妊娠期发生药物性肝损伤更多见。
饮酒
酒精进入机体后经肝脏代谢,慢性酒精浸润可加重肝脏负担,增加了DILI发生率。
联合用药
相较单一用药而言,联合用药可增加肝代谢负荷,增加肝损伤几率。
合并慢性肝病
慢性肝炎(乙型、丙型)是抗结核、抗HIV的危险因素。
合并艾滋病
HIV感染可导致免疫缺陷,发生多系统损害,影响肝细胞正常生理功能,无法及时有效代谢药物。
药物相关因素
药物剂量:通常认为大剂量或长期使用药物,会加重肝脏负荷、肝脏损伤。
肝脏代谢:经肝脏代谢的药物通常会对肝脏产生影响;而非肝脏代谢性药物发生DILI可能性较小。
药物相互作用:两种及以上药物联用时,有可能发生药物相互作用,产生对肝脏有损伤的代谢产物,加重肝损伤。
发病机制
较为复杂,可能与药物直接肝毒性和特异质性肝毒性有关。
药物直接肝毒性
具有可预测性。
药物进入机体后,由于剂量依赖等原因,药物本身和(或)代谢产物可对肝细胞产生直接损伤,进而引发肝损伤机制加重损伤(如免疫或炎症反应)。
特异质性肝毒性
DILI易感性可能与药物代谢异常、药物介导免疫损伤、遗传基因差异、线粒体损伤和氧化应激、炎症应答等有关。
药物代谢异常
肝脏中的细胞色素P450(CYP450)具有药物双重代谢作用,抑制或增加均可损伤肝脏。
经CYP450代谢后的药物,与某蛋白或氨基酸(如葡萄糖醛酸、还原性谷胱甘肽)结合障碍时,可产生肝毒性。
药物介导免疫损伤
见于少数个体中。
药物及代谢产物与肝内特异性蛋白结合为抗原(或CYP450-药物加合物),可直接使CYP450酶失活而无法保护肝脏;也可间接激活抗CYP450免疫反应而损伤肝脏。
CYP450-药物加合物被作为抗原对待,引发一系列免疫反应(包括干扰素γ、肿瘤坏死因子α、白介素等),进而损伤肝细胞和胆管上皮细胞。
遗传基因差异
编码CYP酶系的基因突变,可致某酶蛋白活性异常,影响药物正常代谢,加重肝损伤。
症状
主要症状
急性药物性肝损伤
大多无明显症状。
部分可有消化道症状如食欲减退、厌油、乏力、上腹不适、肝区胀痛,黄疸症状如全身皮肤黄染、皮肤瘙痒、粪色变浅。
少数可有皮疹、发热、关节酸痛等表现。
病情严重者可出现亚急性或急性肝衰竭,表现为极度乏力、明显厌食、恶心、呕吐、腹胀、黄疸加重、出血、昏迷、嗜睡等症状。
慢性药物性肝损伤
大多数可呈慢性肝炎、肝硬化、肝纤维化自身免疫性肝病、胆汁淤积和胆管消失综合征(VBDS)改变,可表现为腹水、黄疸、食欲减退、恶心、乏力等。
可有SOS/VOD、肝脏肿瘤表现,如肝脏肿大、腹水、黄疸。
并发症
肝硬化
长期慢性药物肝损伤可导致肝脏正常组织发生炎症反应、假小叶形成、弥漫性纤维化、肝内外血管增生等病变,形成肝硬化。
肝癌
药物蓄积性肝损伤可致肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生恶变,形成结节型、块状型、弥漫型肝癌。
肝衰竭
多由急性药物性肝损伤导致,肝功能急剧恶化,主要以意识障碍和凝血障碍为特征,发生迅速、病死率高。
就医
就医科室
消化内科
当出现食欲减退、厌油、乏力、恶心、呕吐、上腹不适、肝区胀痛等症状,建议及时就医。
急诊科
当出现极度乏力、出血、昏迷、嗜睡等症状,建议及时就医。
就医准备
就诊须知:挂号、资料准备、常见问题
就医提示
就医前一晚开始禁饮食,以便空腹检查。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
有无食欲减退、厌油、恶心、呕吐、上腹不适症状?
有无乏力、虚弱、体重减轻?
有无出血、昏迷、嗜睡?
有无皮肤黄染、皮肤瘙痒、皮疹、粪色变浅?
上述症状是否逐渐加重?
有无发热、关节酸痛?
有无低血压、休克(如面色苍白、四肢发冷、无力、晕厥)?
病史清单
近期有无服药?
有无病毒性肝炎自身免疫性肝炎、肝硬化、遗传性肝病、原发性胆汁性胆管炎、肝癌病史?
有无妊娠、饮酒史(过量饮酒或酒精中毒)?
有无HIV感染(如不洁性生活、冶游史)?
有无病毒感染史(如巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒)?
检查清单
近半年的检查结果,可携带就医
实验室检查:肝功能、凝血功能、肝炎病毒检测、病毒检测(巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒)等。
影像学检查:腹部彩超、CT、磁共振显像等。
用药清单
近3个月的用药情况,如有药盒或包装,可携带就医
抗感染药:阿莫西林、利巴韦林、羟氯喹、氟康唑等。
非甾体类抗炎药:对乙酰氨基酚阿司匹林等。
心血管病用药:美托洛尔硝苯地平等。
抗结核药物:利福平异烟肼等。
中草药:何首乌、柴胡、黄芪等。
激素类:他莫昔芬己烯雌酚等。
内分泌系统药物:二甲双胍、甲巯咪唑等。
诊断
诊断依据
主要是根据用药史、停药后有无恢复、再用药有无复发、肝功能检测结果是否提示肝损伤等因素共同诊断,大多采用排除性诊断方法。
病史
必要条件
有药物暴露史。
排除其他原因或疾病所致肝损伤,如病毒性肝炎自身免疫性肝炎、肝硬化、遗传性肝病、原发性胆汁性胆管炎、肝癌、妊娠、过量饮酒、HIV感染、病毒感染(如巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒)等。
非必要条件
药物说明书明确有肝毒性、可能有危险因素。
肝损伤在相应潜伏期(1~4周)。
停药后肝功能指标有所恢复。
再次给药迅速激发肝损伤。
临床表现
消化道症状:出现食欲减退、厌油、恶心、呕吐、上腹不适或上述症状加重,提示肝功能损伤,可能为本病。
黄疸表现:可了解有无皮肤黄染、皮肤瘙痒、皮疹、粪色变浅或上述症状加重;出现黄疸应进一步行影像学检查鉴别是胆道梗阻还是急性DILI。
全身症状:可了解肝损伤对机体影响的程度;出现乏力、虚弱、上腹不适、肝区胀痛发热、关节酸痛、腹胀、体重减轻、出血、昏迷、嗜睡等提示本病。
实验室检查
肝功能:谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、胆红素等指标升高提示可能患本病。
肝炎病毒检测:肝炎病毒学检查具有排除诊断价值。
病毒检测:巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒检测阳性具有排除诊断价值。
凝血功能:凝血酶原时间延长、凝血因子减少提示凝血功能障碍。
影像学检查
腹部彩超:可了解肝脏大小、质地、形态、血管等情况;肝组织密度增大、弥漫性病变等提示可能患本病。
腹部CT:可补充腹部彩超检查;出现肝硬化,肝癌时可有肝组织密度不均匀、假小叶形成、肿块影、结节影等表现。
肝组织活检
具有诊断价值。
嗜酸性粒细胞浸润、重金属沉着、小泡型脂滴提示本病。
诊断标准、分级
诊断原则:
主要采取排除性诊断。
按R值进行分级。
据RUCAM量表进行药物与肝损伤相关性分析。
分级
我国按严重程度将药物性肝损伤分为0~5级。
0级(无肝损伤)
对暴露药物可耐受,无肝毒性反应。
1级(轻度肝损伤)
ALT和(或)ALP升高但可恢复。
总胆红素(TBil)<2.5倍ULN(42.75μmol/L或2.5mg/dl)。
INR(国际标准化比值)<1.5。
多数患者可适应。
临床表现可有(或无)恶心、厌食、乏力、黄疸、虚弱、右上腹痛、皮疹、瘙痒、体重减轻等。
2级(中度肝损伤)
ALT和(或)ALP升高。
TBil≥2.5倍ULN(42.75μmol/L或2.5mg/dl)。
INR≥1.5。
临床表现较前有所加重。
3级(重度肝损伤)
ALT和(或)ALP升高。
TBil≥5倍ULN(85.5μmol/L或5mg/dl)。
伴或不伴INR≥1.5。
临床表现进一步加重需住院治疗,或住院时间延长。
4级(急性肝衰竭)
ALT和(或)ALP升高。
TBil≥10倍ULN(171umol/L或10mg/dl),或每日上升≥17.1μmol/L(1mg/dl)。
INR≥2,或PTA(凝血酶原活动度)<40%。
临床表现可伴有肝性脑病、腹水、其他器官功能衰竭。
5级(致命)
需接受肝移植才能存活或因药物性肝损伤死亡。
鉴别诊断
病毒性肝炎
鉴别要点:需注意是乙肝病毒或丙肝病毒再激活致肝损伤还是药物性肝损伤。
相似点:均可表现为肝功能下降。
不同点:病毒性肝炎可有病原学检查阳性结果;DILI以用药史为主。
酒精性肝病
相似点:均可表现为肝功能减退。
不同点:酒精性肝病有长期大量饮酒史;DILI以用药史为主。病理组织检查可鉴别。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)
相似点:均可表现为肝功能减退。
不同点:NAFLD可有长期慢性脂肪性肝炎病史;DILI以用药史为主。病理组织检查可鉴别。
原发性硬化性胆管炎
相似点:均可表现为肝功能减退。
不同点:原发性硬化性胆管炎多见于青壮年男性;DILI多见于老年女性。病理组织可鉴别。
自身免疫性肝病(AIH)
鉴别要点:需注意自身免疫性肝损伤与药物性肝损伤出现的先后关系。
相似点:均可表现为肝功能减退。
不同点:AIH可无明显诱因或用药史;DILI有明显用药史,且对糖皮质激素治疗反应好。病理组织检查可鉴别。
肝豆状核变性(Wilson病)
相似点:均可表现为肝功能减退。
不同点:Wilson病为常染色体隐性遗传病,多见于儿童和青少年,可有明显神经症状(如震颤、特殊步态、流涎);DILI多见于老年人、女性,以消化道症状为主。病理组织可鉴别。
血色病(古铜色糖尿病)
相似点:均可表现为肝功能下降。
不同点:血色病为常染色体隐性遗传病,与铁储存过多有关,有明显家族性,多见于男性,可有糖尿;DILI无家族遗传性,多见于女性。血清铁蛋白检测及病理组织检查可鉴别。
α1抗胰蛋白酶缺乏症
相似点:均可表现为肝功能下降。
不同点:α1抗胰蛋白酶缺乏症为常染色体隐性遗传病,还可导致肺损伤;DILI通常无肺损伤表现。病理组织检查可鉴别。
治疗
治疗原则:及时停用或避免使用可疑肝损伤药物;权衡停药后原发病进展与继续用药对肝损伤的危害;据具体分型选择合适药物治疗;重症者必要时可行肝移植。
治疗目的:解除药物对肝脏的损伤;改善肝功能;避免或延缓急性肝衰竭、肝硬化、肝癌的发生发展。
停用肝损伤药物
停药原则
非停药指征:无症状的ALT、AST升高且ALT/AST<3倍ULN者。
对于必须用药治疗原发病者,可适当减量。
停药指征
血清ALT或AST大于8倍ULN。
持续2周,ALT或AST大于5倍ULN。
ALT或AST大于3倍ULN且TBil大于2倍ULN或INR大于1.5。
ALT或AST大于3倍ULN,且临床表现逐渐加重(如恶心、呕吐、疲劳、右上腹痛或压痛、皮疹、发热、嗜酸性粒细胞>5%)。
药物治疗
请在医生指导下使用,切勿自行用药
用药原则
不推荐抗炎保肝药2种及以上联用。
对于抗结核治疗者,无需预防性使用抗炎保肝药,但应监测肝功能。
针对不同类型疾病应选用不同的治疗方案。
常用药物
还原性谷胱甘肽(GSH)
通过抑制脂质过氧化、清除自由基来减轻肝损伤。
水飞蓟素
适用于轻-中度肝细胞损伤型DILI和混合型DILI中炎症较轻者。
可减轻肝损伤。
甘草酸类
适用于轻-中度肝细胞损伤型DILI和混合型DILI中炎症较重者。
具有降低血清转氨酶水平、抗脂质过氧化的作用。
甘草酸镁可用于急性肝细胞损伤型DILI或混合型DILI。
多烯磷脂酰胆碱
具有对生物膜保护、稳定、修复的作用。
S-腺苷蛋氨酸
具有转硫基的作用,可促进半胱氨酸和谷胱甘肽生成,对抗自由基损伤肝脏。
具有合成牛磺酸的作用,可增加胆酸可溶性,防治肝内胆汁淤积。
N-乙酰半胱氨酸(NAC)
适用于重型DILI、早期急性肝衰竭。
越早用越好。
禁用于0~2岁儿童。
具有清除自由基的作用。
熊去氧胆酸(UDCA)
适用于胆汁淤积型DILI。
具有免疫调节作用。
还有改善肝细胞和胆管细胞分泌的作用。
肝移植
适应证:急性或亚急性肝衰竭伴严重凝血功能障碍、肝性脑病、失代偿期肝硬化。
禁忌证:严重心肺功能障碍、全身感染等不能耐受手术者。
术后注意事项:避免感染,注意均衡营养,定期复查。
其他情况治疗
妊娠期DILI
首先停用损伤肝脏的药物。
密切监测胎儿情况,预防早产。
适时终止妊娠。
肝衰竭
对症支持治疗,如消除腹水、改善肝功能、减轻肝性脑病等。
人工肝治疗,以清除毒性药物。
防治并发症。
预后
治愈情况
DILI未治疗不能自愈,预后差。
大多数DILI经及时停药、药物治疗后,预后良好。
肝损伤严重者预后较差。
急性DILI并发肝衰竭者病死率达90%。
危害性
不治疗或未及时治疗者,可出现肝衰竭、严重消化道症状,影响正常生活,甚至影响生存期。
日常
日常管理
养成良好的生活习惯,戒烟、戒酒
定期体检,以便及时发现肝功能异常
病情监测
用药期间应定期监测肝功能,以便及时发现异常。
预防
不滥用药物和自然植物。
若必须用药,则应注意药物选择和剂量,尤其是过敏体质者、药物过敏史、营养障碍者、新生儿、肝肾功能障碍等。
尽量避免使用有潜在肝毒性的药物,可有效降低DILI发生率。
使用新药时加强对药物不良反应的监测,可有效及时预防DILI发生。
百科内容仅供医学科普使用,不能作为诊断治疗依据,具体请遵医嘱。
目录
概述
病因
症状
就医
诊断
治疗
预后
日常

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