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肿瘤免疫治疗
概述
正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放；2、肿瘤抗原呈递；3、启动和激活效应性T细胞；4、T细胞向肿瘤组织迁移；5、肿瘤组织T细胞浸润；6、T细胞识别肿瘤细胞；7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。
肿瘤免疫治疗是通过恢复免疫系统的抗肿瘤免疫应答能力从而实现利用免疫系统来治疗癌症的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA（Food and Drug Administration，FDA）批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。
分类
（一）单克隆抗体类免疫检查点抑制剂
1.PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂
抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子配体-1（programmed death ligand 1,PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原提呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达，而且调节肿瘤浸润CD8+ T细胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。
PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达，从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。
近年来，已有多种PD-1/PD-L1单克隆抗体在肿瘤免疫治疗的临床研究迅速开展。目前PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和头颈鳞癌等，Nivolumab还被FDA批准可用于治疗肾癌和尿路上皮癌等。此外，PD-L1抑制剂Atezolizumab和Durvalumab等单克隆抗体也已进入多个III期临床研究中，覆盖非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多个瘤种。
2.CTLA-4抑制剂
细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）是表达于活化的T细胞表面的一种跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反应的启动阶段，其激活能够抑制T细胞免疫应答的启动，从而导致活化的T细胞减少并阻止记忆性T细胞的生成。研究发现，肿瘤细胞能够激活CTLA-4，使活化的T细胞失去活性，从而实现了肿瘤自身的免疫逃逸（immune
escape）。数个临床前研究发现，阻断CTLA-4后能够恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间，从而恢复身体对肿瘤细胞的免疫功能，使得肿瘤的控制率提高，据此研发了抗CTLA-4 的特异性单克隆抗体。目前两种CTLA-4抑制剂Ipilimumab已被FDA批准用于III期黑色素瘤的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗，而Ipilimumab和Tremelimumab在肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。早期期临床研究结果显示两种单抗无论是单药还是联合IL-2、PD-1/PD-L1抑制剂或化疗均显示安全有效。
3.其他类型单克隆抗体
其它如增强T细胞第二信号从而促进肿瘤特异性T细胞活化和增殖的单抗类，如肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单抗尚在研发中。
4.免疫检查点抑制剂常见不良反应及管理
由于免疫检查点抑制剂治疗是通过利用机体自身的免疫系统杀伤肿瘤，能够解除免疫系统的抑制状态，因此免疫检查点抑制剂的相关不良事件包括几乎所有的器官。如皮肤（斑丘疹、白癜风、银屑病、莱尔综合征、药物相关多器官迟发超敏反应）、胃肠道（小肠结肠炎、胃炎、胰腺炎、乳糜泻）、内分泌器官（甲状腺功能亢进或减低、垂体炎、肾上腺功能不全、糖尿病）、肺（免疫性肺炎、胸膜炎、肺肉瘤）、外周和中枢神经系统（外周神经病变、无菌性脑膜炎、格林巴利综合症、脑神经病变、脊髓炎、脑膜脑炎、肌无力）、肝脏（免疫性肝炎）、肾脏（间质性肾炎、狼疮性肾小球肾炎）血液系统（溶血性贫血、血小板减少症、粒细胞减少症、三系减少症）、肌肉关节系统（关节炎、肌肉病变）、心脏（心包炎、心肌炎）、眼睛（葡萄膜炎、结膜炎、视网膜炎、脉络膜炎、眼睑炎、眶周肌炎）等。所引发的毒性事件严重程度也不一样，有的症状较轻，易于管理，也有的症状严重，能够危及生命。免疫相关不良反应的整体发生率低于化疗的不良反应，耐受性良好，治疗出现的最常见不良反应为疲乏、食欲下降、恶心、无力和皮疹等，整体严重不良反应（3/4级不良反应）发生率7-13%，大部分不良反应均可逆且可管理。免疫治疗过程中应做好免疫相关不良反应的预防、评估、检查、治疗和监测，及时发现治疗相关不良反应，调整用药剂量并使用皮质类固醇激素进行相应治疗。
预防高危人群：个人或者家族的自身免疫疾病史；肿瘤弥漫性浸润，如癌性淋巴管炎，肿瘤浸润合并周围炎症；机会性感染，慢性感染等，已引起T细胞耗竭和凋亡；某些药物如抗心律失常药、降压药、抗生素、抗痉挛药、或抗精神病药等本身就与自身免疫疾病有关。
检查：免疫毒性常伴有的症状有皮肤症状、胃肠道症状、内分泌症状。此外，还包括神经症状、呼吸系统症状、风湿症状、肝病症状、血液学症状、肾病症状、心血管症状以及眼科症状。免疫异常毒性在任何时间都有可能发生。根据发病时间中位数，免疫异常毒性可以分为早期（2个月）毒性。早期毒性包括皮肤（5周）、胃肠（7.3周）、以及肝脏（7.7周），而晚期毒性包括肺部（8.9周）、内分泌（10.4周）以及肾脏（15.1周）。有的免疫异常毒性会延迟发生，有的甚至在接受免疫治疗1年后才会发生。
治疗：增强T细胞免疫反应带来的副作用就是潜在的正常组织发生自身免疫性炎症。大多数情况下，使用免疫调节的药物即可以控制这些副作用。对抗这些炎症反应，尤其是发展到严重阶段时，最佳的药物便是激素。对于激素治疗不满意的患者，其他免疫调节药物也可以选择，比如抗TNF-α抗体英利昔单抗、麦考酚酸酯、他利莫司、环孢素等。T细胞耗竭药物如抗人胸腺细胞球蛋白也在罕见案例中报道有效。
若发生相关免疫检查点抑制剂相关的不良反应，请及时与医护人员联系。
（二）治疗性抗体
治疗性抗体是实验室合成设计的能够摧毁肿瘤细胞的抗体，试图通过不同途径来杀伤肿瘤细胞，包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxity, ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（complement-dependent cytotoxity, CDC）和抗体直接诱导细胞凋亡。目前多个治疗性抗体已经获批用于肿瘤临床治疗。1997 年第一个抗CD20的嵌合抗体——利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）被美国FDA 批准上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。1998 年第一个人源化抗Her2 单抗——曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀）上市，用于治疗乳腺癌。2006年第一个抗表皮生长因子的人源抗体——帕尼莫单抗（Panitumumab）被批准治疗结直肠癌。以及2011 年FDA 批准了新一代抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates,ADCs）药物——Adcetris，它由抗CD30嵌合抗体布妥昔单抗（Brentuximab）与单甲基金抑素奥利斯他汀E（Auristain E），治疗淋巴瘤。
（三）癌症疫苗
癌症疫苗是指将肿瘤抗原以多种形式，如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，激活患者自身的免疫系统，从而达到控制或清除肿瘤的目的的治疗方法。癌症疫苗可分为预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗，如宫颈癌疫苗，能够有效预防某些致癌型HPV相关的宫颈疾病。首个肿瘤治疗性疫苗——Sipuleucel-T疫苗（Provenge）于2010年4月29日被美国FDA批准用于治疗前列腺癌。
（四）细胞治疗
在没有外界干预的情况下，人体内可以识别肿瘤细胞的T细胞数目非常少，占比不足十万分之一。细胞治疗又称为细胞过继免疫治疗（adoptive T cell transfer, ACT），是试图通过外界修饰，让普通T细胞成为能够识别肿瘤细胞的T细胞，从而引发对肿瘤细胞的免疫作用。
过继性细胞免疫治疗根据其发展历程依次为自体淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activated Killer,LAK)、自体肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor infil-trating lymphocytes, TIL)、自然杀伤细胞(natural killer cell, NK)、细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer, CIK)、细胞毒性T细胞(cytotoxicT lymphocyte, CTL)以及经基因修饰改造的T细胞(CAR-T、TCR-T)。
（1）肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）是从肿瘤部位分离出的淋巴细胞，在体外经IL-2等细胞因子扩增后产生，其表型以CD4+T细胞和CD8+T细胞为主，具有一定的肿瘤特异性和MHC限制性.尽管TIL治疗黑色素瘤表现出了强大的细胞增殖能力和杀伤作用，但在其他肿瘤中并未出现类似疗效。
（2）NK细胞免疫治疗相关抗体已经用于黑色素瘤、肺癌和肾癌的治疗。NK细胞属于先天免疫系统，与T细胞不同，在发挥抗肿瘤效应前，不需要肿瘤特异性识别或者克隆扩增。NK细胞抗肿瘤效益，受细胞表面上大量受体的控制。
（3）CIK细胞是外周血单个核细胞经抗CD3单克隆抗体，以及IL-2、IFN-y、和IL-1α等细胞因子体外诱导分化获得的NK样T细胞，呈CD3+、CD56+表型，既具有非MHC限制性特点，又有T淋巴细胞抗肿瘤活。
（4）CTL细胞是机体特异性抗肿瘤免疫的主要效应细胞，其制备过程为：分离肿瘤细胞；调变肿瘤细胞：用直接导入方法或逆转录酶介导的转移方法向肿瘤细胞导入B7基因，并检测肿瘤细胞表达B7分子情况；诱导CTL:用调变修饰后的肿瘤细胞与效应细胞共培养，诱导高活性的CTL;分离CTL细胞用于临床治疗。
（5）最新的CAR-T治疗方法：免疫学家从患者自身血液收集T细胞，收集之后对T细胞进行基因工程处理，从而在其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体，这种受体被称为嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR），同时在受体的胞内段加上引起T细胞活化的信号传递区域。CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原），表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长，达到数十亿之多将扩增后的CAR-T细胞注入到患者体内，注入之后的T细胞也会在患者体内增殖，并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。CAR-T细胞治疗已在临床试验中显示出良好的靶向性、杀伤性和持久性，为免疫细胞治疗提供了新的解决方案，展示了巨大的发展潜力和应用前景。目前已经在美国FDA获批的CAR-T细胞药物有Kymriah（Tisagenlecleucel,CTL-019），用于治疗儿童和年轻成人（2~25岁）的急性淋巴细胞白血病（ALL）。以及Yescarta（AxicabtageneCiloleucel，KTE-C10），用于治疗其他疗法无效或既往至少接受过2种方案治疗后复发的特定类型的成人大B细胞淋巴瘤患者。到目前为止这种方法仅限于小规模临床试验，这些经过设计的免疫细胞治疗晚期血液肿瘤患者已产生一些显著疗效，并且正在尝试用于实体瘤。虽然这些初步结果令人鼓舞，但是CAR-T细胞疗法还有许多方面有待研究，如独特的副作用，细胞因子释放综合症等。
（6）而TCR-T细胞疗法同CAR-T疗法一样，也是通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力，TCR-T的原理是将患者的肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）中，可通过限制性抗原识别杀伤肿瘤的T细胞提取，利用基因克隆技术获取其T细胞受体（T cell receptor, TCR）序列，再利用载体将该段基因转染至更多的T细胞上，使识别该抗原的T 细胞上万倍的增长。TCR-T来自于TCR，因此可识别来源于细胞核、胞浆、胞膜的各种抗原。目前多个相关研究正在开展，部分研究结果前景较好。
（五）小分子抑制剂
肿瘤微环境中有许多免疫抑制分子存在，通过调节这些抑制分子的功能进而改善肿瘤免疫微环境的免疫治疗策略也受到了重视。吲哚胺-(2,3)-双加氧酶（Indoleamine2,3-dioxygenase, IDO），在肿瘤中表达的IDO介导了肿瘤的免疫逃逸。抗原提呈细胞如巨噬细胞、树突状细胞上的IDO均可通过抑制T细胞增殖来诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。因此，IDO抑制剂能调节肿瘤微环境的色氨酸含量，避免肿瘤微环境中T细胞增殖受抑制，成为潜在的免疫治疗靶点。多项I/II期临床研究证实IDO抑制剂能够提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。
（六）免疫系统调节
免疫系统调节剂（Immune system modulators）是最早用于肿瘤免疫治疗的一种手段，通常被称为主动非特异性免疫治疗（active nonspecific immunotherapy），最早可追索至William Coley在1892年使用链球菌培养物来治疗肉瘤。免疫系统调节剂包括随后发展的细胞因子治疗（IL-2、INF）、合成的分子、免疫佐剂（卡介苗）及短肽（胸腺法新）。最近有学者应用疟疾来治疗肿瘤，其实也是利用了疟原虫激活的炎症反应、非特异性免疫作用。然而，免疫系统调节剂单药的有效率只有10%，主要用于部分实体瘤，包括转移性肾癌、恶性黑色素瘤。将来，联合非特异性和特异性免疫治疗，或将不同的免疫系统调节剂联合使用是值得探索的方向。
肿瘤生物标记物
1.肿瘤生物标记物的定义
目前，如何定义肿瘤生物标记物尚存在争议，美国国家癌症研究所（NCI）将生物标记物定义为“在血液、其他体液或组织中发现的生物分子，该分子能够作为异常过程或疾病的征兆，生物标记物还可以用于判断机体对于治疗的应答。生物标记物或被称为分子标志物或分子标记”。我们可以认为，肿瘤生物标记物是能够作为肿瘤征兆或判断肿瘤治疗应答的生物分子，也就是说我们可以使用肿瘤生物标记物实现帮助诊断肿瘤、确定治疗方案的选择并预测治疗疗效。
2.肿瘤生物标记物的作用
肿瘤生物标记物的作用贯串整个肿瘤诊疗过程，从肿瘤风险预测、诊断到治疗方案选择和疗效预测都离不开它。更重要的是，肿瘤生物标记物的发现和应用，使得靶向治疗和免疫治疗成为可能并有效改善疗效。
（1）肿瘤风险预测 目前已经发现一些可用于预测肿瘤高危的生物标记物，例如BRCA1/2基因突变阳性的患者乳腺癌和卵巢癌的发病风险更高。
（2）肿瘤诊断 虽然肿瘤诊断的金标准仍然是病理检查，肿瘤生物标记物辅助诊断由于其便捷性和无创性也已经逐步普及开来。
（3）预后和治疗预测 随着靶向治疗和免疫治疗方法的逐渐成熟，肿瘤生物标记物在治疗和预后预测中展现出了相当的潜力，例如对于某些癌种而言PD-L1的表达越高，疗效越好，但对某些肿瘤，PD-L1的表达不能够预测疗效，仍需探索更好的生物标记物。尽管如此，目前已有的临床证据足以证明生物标记物在疗效预测方面的潜力，在治疗前进行相关生物标记物的检测，有助于更好的实现精准治疗从而选择最为适合的治疗方案。
（4）预测或监视肿瘤复发 生物标记物也可用于预测或监视肿瘤复发，目前在乳腺癌领域已经有较成熟的应用，可用于预测乳腺癌10年内的复发风险。
3.免疫治疗中常见的肿瘤生物标记物
免疫治疗中常见或潜在的生物标记物主要与以下几个机制有关：①肿瘤抗原，能够提示高频突变和新抗原的生物标记物，例如肿瘤突变负荷（TMB）、高度微卫星不稳定（MSI-H）等；②炎性肿瘤微环境，能够提示炎性表型的生物标记物，例如PD-L1、炎性特征等；③肿瘤免疫抑制，即除PD-1/CTLA-4以外能够明确肿瘤免疫逃逸的生物标记物，例如Tregs、MDSCs、IDO、LAG-3等；④宿主环境，能够提示宿主环境特征的生物标志物。
（1）PD-L1 程序性死亡分子配体-1（PD-L1）是一种细胞表面蛋白，通过与活化的T、B细胞表面的PD-1受体相互作用，使T细胞失活，不再攻击肿瘤细胞。临床试验发现PD-L1的高肿瘤表达与肿瘤侵袭性增加相关，并且死亡风险增加4.5倍；在肺非鳞癌患者中，PD-L1高表达的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效更优。
（2）肿瘤突变负荷（TMB） 肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）指的是一份肿瘤标本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。高TMB肿瘤细胞可能具有更多的新抗原，从而导致肿瘤微环境和外周的抗肿瘤T细胞相应增多，因而可推测高TMB患者对肿瘤免疫治疗产生反应的可能性更高。但值得注意的是，不同的癌种TMB表达水平不尽相同，某些肿瘤患者的总体TMB水平会更高。
（3）错配修复（MMR） 错配修复（mismatch repair，MMR）指的是由纠正DNA复制期间所产生DNA错配的酶组成，预防分裂细胞中的突变成为永久性突变，这一过程涉及4个关键基因MLH1、MSH2、MLH6和PMS2。而在错配修复的过程中，部分情况下可能会出现某一个MMR蛋白缺失，从而导致未能成功检测错误的情况，这种情况便被称为错配修复功能缺失（dMMR）。有时候MMR的异常会引发一系列癌变表型，临床研究发现，MMR基因的突变或可帮助准确预测病人PD-1抑制剂的应答。
（4）微卫星不稳定性（MSI） 微卫星是在人的基因组中发现的一种串联重复DNA序列，如ATATATAT、CTCTCTCT、GGGG或AAAA。微卫星不稳定是基因组高频突变所致的分子表型，是由错配修复系统受损后无法修复微卫星区域的突变产生的。高度微卫星不稳定（MSI-H）就是指肿瘤的5个微卫星标记物中至少有2个标记物不稳定；仅1个标记物不稳定被归类为低度微卫星不稳定（MSI-L）；没有不稳定标记物则为微卫星稳定（MSS）。临床试验发现，MSI-H的患者对免疫治疗的应答更优。
（5）肠道微生物群（microbiome） 最近，肠道微生物群与免疫治疗的关系受到密切关注。一项研究表明，肠道菌群可以调节抗黑色素瘤免疫治疗的反应。“有利”的肠道微生物组（如高多样性和富含Ruminococcaceae/Faecalibacterium）会增强抗原呈递，改善T细胞功能和肿瘤微环境来增强抗肿瘤免疫反应。而“不利”的肠道菌群（如低多样性和富含Bacteroidales）会破坏抗肿瘤反应。提示在接受免疫检查点抑制剂治疗时，应进行肠道菌群评估。也有研究提示，抗生素的应用因为对肠道微生物的影响，可能会消弱免疫治疗的效果，但结论还需要进一步的证据来支持。
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