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系统性硬化症
概述
系统性硬化症是以皮肤和内脏纤维化为主要特征的结缔组织病
以皮肤增厚和变硬为主要表现,可伴内脏器官受累等症状
病因复杂,一般认为与遗传、环境等因素有关
以药物治疗为主,包括糖皮质激素、免疫抑制剂等药物
定义
系统性硬化症是一种原因不明、以局限性或弥漫性皮肤增厚和变硬为主要临床特征,也可影响心、肺、肾和消化道等内脏器官功能的结缔组织病
随着病情进展,患者常可出现血管病变、免疫系统异常、皮肤和内脏器官纤维化等表现,严重影响生活质量。
分型
根据皮肤病变的累及范围以及相关的临床和实验室检查结果,系统性硬化症通常分为局限型和弥漫型两种类型。
另外一种分类是根据皮肤的改变,分为弥漫皮肤型系统性硬化症、局限皮肤型系统性硬化症、无皮肤硬化的系统性硬化症、硬皮病重叠综合征及未分化系统性硬化症五种亚型。
弥漫皮肤型系统性硬化症
以皮肤纤维化为主要特点,除累及肢体的远端和近端、面部、颈部外,也可出现胸部、腹部皮肤的受累表现。
局限皮肤型系统性硬化症
以局限于肘(膝)的远端皮肤为主要特点,可出面部、颈部皮肤受累。
其中,CREST综合征是一种特殊类型,属于局限型,临床表现为软组织钙化、雷诺现象(即寒冷或情绪等刺激下,肢端的皮肤出现短暂苍白、青紫、潮红的颜色变化)、食管运动功能障碍、硬皮指、毛细血管扩张等。
无皮肤硬化的系统性硬化症
具有系统性硬化症的雷诺现象、内脏器官受损症状(如吞咽困难、呼吸困难、蛋白尿等)及自身抗体改变等,但并没有皮肤硬化的表现。
硬皮病重叠综合征
患者出现上述3种情况中的任意一种,并同时合并了其它类型的结缔组织病,如出现以多关节炎症为主要表现的类风湿关节炎,或伴皮疹、发热及多脏器受损的系统性红斑狼疮等疾病时,称为重叠类型。
未分化系统性硬化症
具有雷诺现象,并伴有系统性硬化症的部分临床和(或)血清学改变,但没有皮肤增厚变硬的表现。
发病情况
在全球范围内,系统性硬化症的发病率约每年18~20/100万,即每100万人中约18~20人发病;患病率约1~3/1万,即每1万人中约1~3人患病。
发病年龄高峰为35~50岁,女性多见,男女比例约1:3.8~15。
系统性硬化症是什么
系统性硬化症又称为硬皮病,是一种原因不明的结缔组织病。
系统性硬化症目前的病因未明,考虑和遗传因素、免疫因素、病毒感染、长期接触化学物质等原因有关。
系统性硬化症发病后雷诺现象常为首发的症状,即受寒或紧张以后皮肤会出现苍白、发红、变紫、疼痛等症状。同时皮肤改变为本病的主要的特征性表现,呈对称性发展,一般从从面部开始逐渐蔓延到四肢,患者会出现手和面部硬性肿胀。后期可出现面具脸。
系统性硬化症的患者建议至正规医院风湿免疫科进行详细咨询,遵医嘱规范诊治。
病因
系统性硬化症的明确病因尚不清楚,一般认为与遗传因素、环境因素等因素有关。
致病原因
遗传因素
有研究发现,系统性硬化症的家族史是其发病最强的已知危险因素。
人类白细胞抗原(HLA)具有丰富的遗传多态性,而HLA的多态性与系统性硬化症发病有关。
由于HLA-DR常表达在B淋巴细胞单核细胞等细胞上,广泛参与机体的免疫过程,目前发现HLA-DR1、DR2、DR3、DR52等位基因与系统性硬化症的发病密切相关。
环境因素
研究发现,长期接触化学物质(如聚氯乙烯、有机溶剂等),或长期处于煤矿、金矿等环境中的人群,患系统性硬化症的几率明显增高,可能是系统性硬化症的发病原因之一。
诱发因素
感染因素和药物因素是系统性硬化症的常见诱发因素。
常见病毒感染如人巨细胞病毒、EB病毒和微小病毒B19感染等,可能通过病毒抗原与自身抗原的交叉反应而诱发系统性硬化症发病。
药物因素如博来霉素、喷他佐辛、紫杉醇等,都可能诱发系统性硬化症。
高危因素
以下因素与系统性硬化症的发病风险增加密切相关,为该病的高危因素。
育龄期女性。
家族成员患有系统性硬化症。
相关的职业暴露人群(如聚氯乙烯、有机溶剂、煤矿或金矿等)。
症状
主要症状
皮肤症状
皮肤症状是该病最明显的病变,约70%的系统性硬化症患者早期常可出现雷诺现象,即在寒冷或情绪等刺激下,手足肢端的皮肤变凉,出现短暂苍白、青紫、潮红的颜色变化。
皮肤可表现为非凹陷性皮肤水肿,逐渐变硬、变厚,面部出现鼻尖变小、鼻翼萎缩、张口受限等表现,最终皮肤萎缩且薄,部分患者有指端皮肤溃疡、皮肤毛细血管扩张等表现。
内脏症状
胃肠道受累:以食管受累症状最常见,可出现反酸、烧心、腹痛、吞咽困难、腹泻、便秘等症状。
肺脏受累:可出现干咳、胸闷、活动后气促、呼吸困难等表现。
心脏受累:可出现胸痛、心悸、心前区不适、活动耐力下降等症状。
肾脏受累:可出现蛋白尿、血尿,发生肾危象时可出现头痛、视物模糊、恶性高血压(一般指血压超过180/120mmHg)及肾功能不全等表现。
关节、肌肉症状
由于关节周围的肌腱、筋膜、皮肤等组织发生纤维化改变,以及指端缺血,可出现关节活动受限关节强直、手指挛缩、畸形,骨质可发生溶解吸收。
其他症状
患者常可伴有眼干、口干、甲状腺功能减退(如畏寒、乏力、反应迟钝、皮肤脱屑)等症状。
部分患者可累及神经系统,出现面部疼痛、抽搐、肢体麻木、感觉障碍等症状。
就医
就医科室
风湿免疫科
出现手指雷诺现象、手指或面部皮肤变紧、变硬、反酸、吞咽困难、胸痛、干咳、活动后气促、关节疼痛、畸形、眼干、口干、活动受限等症状时,建议及时到风湿免疫科就诊。
皮肤科
出现鼻尖变小、鼻翼萎缩、张口减小、皮肤溃疡、皮肤脱屑等症状时,建议及时到皮肤科就诊。
急诊科
出现呼吸困难、恶性高血压(一般指血压超过180/120mmHg)、剧烈胸痛等症状时,建议及时到急诊科就诊。
就医准备
就诊须知:挂号、资料准备、常见问题
就医提示
建议穿着宽松衣服就诊,方便进行体格检查。
合并皮肤症状者,就医前避免使用化妆品,以免掩盖病情。
可记录病情发展变化及特点等,以便给医生更多参考。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有寒冷或情绪刺激下肢端皮肤的苍白、青紫、潮红样变化?平常手足是否经常冰凉?从何时开始出现?能否自行缓解?
是否有皮肤非凹陷性水肿、鼻尖变小、鼻翼萎缩、张口受限等症状?从何时开始出现?
是否有反酸、腹痛、吞咽困难、腹泻、便秘等症状?
是否有胸闷、干咳、活动后气促、呼吸困难、胸痛、心悸、心前区疼痛等症状?
是否有蛋白尿、血尿、头痛、恶性高血压等症状?
是否有关节疼痛、畸形、肌无力、活动受限等症状?
是否有眼干、口干、面部疼痛、畏寒、反应迟钝、抽搐、肢体麻木、感觉障碍等症状?
病史清单
是否曾感染过人巨细胞病毒、EB病毒、微小病毒B19等病毒?
是否曾使用过博来霉素、喷他佐辛、紫杉醇等药物?
是否长期从事接触聚氯乙烯、有机溶剂、煤矿或金矿等物质的工作?
是否有系统性硬化症的家族史?
检查清单
近半年的检查结果,可携带就医
实验室检查:血常规、尿常规、粪便常规、血生化、自身抗体检测等。
影像学检查:超声检查、X线、CT检查等。
其他检查:食管钡餐、右心导管检查肺功能检查、病理检查、甲襞毛细血管镜检查等。
用药清单
近3个月的用药情况,如有药盒或包装,可携带就医
糖皮质激素:泼尼松、甲泼尼龙等。
免疫抑制剂:环磷酰胺甲氨蝶呤吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环孢素西罗莫司等。
钙通道阻滞剂:硝苯地平氨氯地平等。
内皮素受体拮抗剂:波生坦、安立生坦等。
质子泵抑制剂:奥美拉唑雷贝拉唑等。
前列环素类似物:依前列醇、伊洛前列醇等。
磷酸二酯酶抑制剂:西地那非、他达拉非等。
抗纤维化药物:尼达尼布、吡非尼酮、伊马替尼、达沙替尼等。
诊断
诊断依据
系统性硬化症主要依据病史、临床表现、实验室检查、影像学检查等进行诊断。
病史
以下并非该病诊断必需,但若有以下情况,可为疾病的诊断提供一定的参考意义。
曾感染过人巨细胞病毒、EB病毒、微小病毒B19等。
曾使用过博来霉素、喷他佐辛、紫杉醇等药物。
曾长期从事接触聚氯乙烯、有机溶剂、煤矿或金矿等物质的工作。
有系统性硬化症的家族史。
临床表现
患者早期可出现雷诺现象,即在寒冷或情绪等刺激下,肢端皮肤出现短暂的苍白、青紫、潮红样皮肤变化。
也可出现非凹陷性皮肤水肿,及鼻尖变小、鼻翼萎缩、张口减小、皮肤溃疡、毛细血管扩张等症状。
部分患者可出现反酸、吞咽困难、腹泻等胃肠道受累症状;活动后气促、呼吸困难等肺部受累表现;胸痛、心悸等心脏受累症状;及蛋白尿、血尿、高血压等肾脏受累症状。
患者也可出现关节疼痛、畸形、肌无力等症状;部分患者可出现眼干、口干、畏寒、抽搐、肢体麻木、感觉障碍等症状。
实验室检查
血常规
可明确患者体内血红蛋白、白细胞计数等有无异常改变。
当出现血红蛋白降低,常提示存在贫血,对系统性硬化症的病情判断和治疗有一定的指导意义。
尿常规
尿常规主要是用于明确有无蛋白尿、血尿等情况。
若尿常规出现蛋白尿、血尿等异常,提示可能存在肾脏受损,对明确病情和指导治疗有重要的意义。
粪便常规
粪便常规主要用于检测是否有白细胞、红细胞、脓细胞等成分,可用于明确是否合并肠道感染。
如粪便中的白细胞、红细胞、脓细胞计数增多,提示可能存在消化系统的感染,有助于医生明确病情、指导治疗等。
血生化
血生化包括肝功能、肾功能等,主要用于判断患者的肝肾功能等。
若出现血肌酐尿素氮升高,多提示存在肾功能受损;如转氨酶明显升高,常提示存在肝功能受损,对协助诊断疾病、判断病情的严重程度有重要意义。
自身抗体检测
用于评估患者是否存在自身抗体
若自身抗体(如抗核抗体谱抗Scl-70抗体、抗着丝点抗体、抗RNA聚合酶Ⅲ等)结果为阳性或滴度异常升高,可辅助诊断系统性硬化症,并指导治疗。
影像学检查
超声检查
超声检查主要用于明确患者是否存在心脏受累的表现。
如心脏超声显示存在大量心包积液、肺动脉收缩压>35mmHg等,提示存在心包积液、肺动脉高压等情况,对疾病的诊断、治疗均有重要的辅助意义。
X线检查
X线检查常用于评估患者是否存在肺间质纤维化改变、骨破坏等。
若X线检查肺部出现网格影、不规则线状影或蜂窝状改变,提示存在肺间质纤维化的情况,对系统性硬化症的诊断和病情判断有一定的指导意义。
若关节X线检查出现不规则的骨侵蚀、关节间隙变窄、骨吸收等表现,提示存在骨破坏的情况,对明确病情、指导治疗有重要意义。
CT检查
CT检查敏感性高于X线平片,可用于明确患者是否存在肺间质纤维化等情况,其诊断价值高于X线。
当CT检查肺部出现磨玻璃样改变、不规则线状影、网状影、蜂窝样改变及牵引性支气管或细支气管扩张等表现,提示存在肺间质纤维化的可能,对判断病情及协助治疗具有重要意义。
其他检查
食管钡餐
食管钡餐可用于明确患者是否存在食管功能受损。
若食管钡餐显示食管蠕动减弱、消失,整个食管扩张或僵硬等表现,提示存在食管功能受损的情况,可协助诊断。
右心导管检查
心导管检查主要用于明确患者是否存在肺动脉高压,是诊断的金标准。
若右心导管检查显示静息状态下平均肺动脉压力升高(≥25mmHg),提示存在肺动脉高压的情况,对判断病情、协助治疗具有重要意义。
肺功能检查
可用于检测肺容量、通气功能、弥散功能等指标,明确患者是否存在肺功能障碍及其程度。
肺功能检查显示限制性通气功能障碍、弥散量降低、低氧血症等,提示存在肺间质纤维化改变,对判断病情轻重具有重要的指导意义。
病理检查
病理检查可用于明确患者是否存在皮肤、肾脏受损等情况。
如皮肤病理检查显示皮下脂肪组织消失、胶原纤维玻璃样变、胶原沉积等,提示存在皮肤纤维化改变;如肾脏检查显示纤维素性坏死、血栓形成等异常,提示存在肾脏受损的情况,可协助明确诊断、评估皮肤及内脏的受损程度及指导治疗。
甲襞毛细血管镜检查
甲襞毛细血管镜检查可用于明确患者是否存在微循环障碍等情况。
如检查结果示毛细血管管腔扩张、毛细血管密度减低、结构紊乱、微出血等,提示存在微循环受损,可协助病情的评估和指导治疗。
诊断标准
目前应用较广泛的系统性硬化症诊断标准包括1980年美国风湿病学会制定的诊断标准,及2013年美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟制定的诊断标准。
1980年美国风湿病学会制定的系统性硬化症诊断标准
主要指标:手指及掌指(或跖趾)关节近端皮肤硬化、增厚、紧硬,不易提起;类似皮肤改变可同时累及肢体的全部、颜面、颈部和躯干。
次要指标:皮肤硬化改变仅限于手指;缺血导致指端凹陷性瘢痕或指垫变薄;除外其他疾病所致的双肺底部纤维化。
符合上述主要指标或≥2个次要指标者,可诊断为系统性硬化症。
2013年美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟制定的系统性硬化症诊断标准
主要标准:向掌指关节近端延伸的双手手指皮肤增厚为9分。不满足本条时,对下述次要标准进行积分。
手指皮肤增厚:手指肿胀为2分;手指指端硬化为4分。
指尖病变:指尖溃疡为2分;指尖凹陷性瘢痕为3分。
毛细血管扩张为2分。
甲襞毛细血管异常为2分。
肺动脉高压和(或)间质性肺疾病:肺动脉高压为2分;间质肺疾病为2分。
雷诺现象为3分。
自身抗原检查:抗着丝点抗体/抗Scl-70抗体/抗RNA聚合酶Ⅲ抗体任意一项阳性为3分。
该诊断标准适用于可疑患有系统性硬化症的患者,若患者总分≥9分即可诊断系统性硬化症。
鉴别诊断
混合性结缔组织病
相似点:两者都可出现雷诺现象、肢端皮肤肿胀、食管运动功能减退等症状。
不同点:混合性结缔组织病的患者一般无指端溃疡、末节指骨吸收等现象,无弥漫性皮肤硬化,临床方面具有其他风湿病特征(但不满足其诊断标准),实验室检查抗Scl-70抗体、抗着丝点抗体为阴性等。
嗜酸性筋膜炎
相似点:两者都可出现四肢皮肤肿胀、紧绷、变硬等症状。
不同点:嗜酸性筋膜炎多于剧烈活动后发病,常累及前臂,不累及手指,皮肤一般可捏起,无雷诺现象,无内脏器官受损表现。实验室检查无抗Scl-70抗体、抗着丝点抗体等自身抗原阳性改变,而血常规常有嗜酸性粒细胞增加。
治疗
治疗目的:早期诊断、早期治疗,防止疾病进展,保护各脏器和系统的功能。
治疗原则:目前尚无该病的根治方法,主要以缓解症状、控制发作、保护内脏功能为主要治疗原则,主要以药物治疗为主。
药物治疗
请在医生指导下使用,切勿自行用药
糖皮质激素
常用药物如泼尼松、甲泼尼龙等。
具有强大的抗炎、抑制免疫等作用,适用于缓解出现关节及肌肉炎症、心包炎心肌损害、肺间质性改变炎症期的系统性硬化症患者的治疗。
长期应用糖皮质激素的患者可能出现感染、骨质疏松、药物性糖尿病、高血压等副作用,严重时还可能出现股骨头的无菌性坏死。
免疫抑制剂
常用药物有环磷酰胺甲氨蝶呤吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环孢素西罗莫司等。
通过抑制细胞内二氢叶酸还原酶、抑制嘌呤核苷酸从头合成途径等机制,抑制淋巴细胞增殖和活化,发挥改善和延缓病情进展的作用,可减少患者糖皮质激素类药物的用量和疗程,适用于合并肺、心脏等内脏受累患者的治疗。
该类药物常见的不良反应包括感染、腹泻、恶心、溃疡性口腔炎、皮炎、脱发、骨髓抑制、肝肾损害和肺间质性炎症等,肝、肾功能不全的患者慎用。
钙通道阻滞剂
常用药物如硝苯地平氨氯地平等。
对血管平滑肌作用较明显,具有扩张血管的作用,常用于出现雷诺现象的系统性硬化症患者的治疗。
该类药物的常见不良反应包括头痛、头晕、低血压、面色潮红、下肢水肿等。
内皮素受体拮抗剂
常用药物如波生坦、安立生坦等。
通过阻断内皮素受体发挥作用,有助于改善系统性硬化症患者肺动脉高压
该类药物常见的不良反应包括肝功能损害、贫血、水肿及潜在致畸性等。
质子泵抑制剂
常用药物如奥美拉唑雷贝拉唑等。
通过抑制胃壁的质子泵发挥抑制胃酸分泌等作用,常用于合并胃肠道症状的系统性硬化症患者的治疗,如反酸、烧心。
该类药物常见不良反应较少,包括恶心、呕吐、腹胀、便秘、腹泻、头痛、皮疹等。
血管紧张素转化酶抑制剂
常用药物如卡托普利依那普利等。
通过抑制血管紧张素Ⅱ的缩血管作用,发挥降压、减轻心脏负荷、保护肾脏功能等作用,常用于出现肾危象患者的治疗,可以明显改善肾危象患者预后。
该类药物的常见不良反应包括头晕、疲乏、贫血、偏头痛、咳嗽、瘙痒、肝功能异常
前列环素类似物
常用药物如依前列醇、伊洛前列醇等。
该类药物可通过抑制血管平滑肌细胞增生、抑制血小板聚集等作用,使血管平滑肌舒张,常用于合并肺动脉高压的系统性硬化症患者的治疗。
该类药物的常见不良反应包括关节痛、头痛、腹泻、面色潮红、皮肤出血性疱疹等。
抗纤维化药物
常用药物如尼达尼布、吡非尼酮、伊马替尼、达沙替尼等。
这些药物可通过抑制酪氨酸激酶的活性和血小板衍生生长因子受体的功能、抑制成纤维细胞的生物学活性等,发挥抗纤维化的作用,可用于合并严重纤维化的系统性硬化症患者的治疗。其中尼达尼布已获得系统性硬化合并肺纤维化的适应证。
该类药物的常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞减少、全血细胞减少症、胸腔积液、感觉异常、结膜炎、鼻出血、瘙痒、皮肤干燥等。
其他治疗
出现急性恶性高血压、急性肾衰竭等肾危象的系统性硬化症患者,病情严重时,可进行血液透析或腹膜透析等方式治疗。
对药物治疗效果不佳、病情进展较快且有脏器衰竭发生风险的患者,可考虑自体造血干细胞移植等治疗方式。
由于系统性硬化症患者的纤维结缔组织、脂肪组织等发生纤维化,在此过程中可出现皮下组织钙化等表现,症状严重的患者可采用手术切除等治疗方式。
预后
治愈情况
系统性硬化症的疾病进展缓慢且临床表现多样,因此不同类型的系统性硬化症患者预后存在一定差异。
部分患者(如局限皮肤型)通过早期、有效的治疗,多可控制病情,预后一般较好。
弥漫型皮肤型尤其是合并内脏功能损害的患者,病情进展快,预后较差,甚至死亡。
预后因素
系统性硬化症的预后受多种因素影响,下列因素可能导致预后不佳。
发病初期已有肾脏、肺和心脏受累的症状。
合并肺动脉高压肺纤维化等心肺受累表现,如干咳、活动后气促、活动耐力下降、呼吸困难等。
合并肠道吸收功能不良等表现,如腹泻、便秘、腹痛等。
系统性硬化症死亡率是多少
系统性硬化症死亡率依疾病累及程度而有不同。
局限型系统性硬化症一般预后较好,患者的病情可以稳定数年。而弥漫型系统性硬化症的预后相对而言较差,通常5年生存率为90%,10年生存率为84%。
造成患者死亡的原因主要在于是否累及肺部、肾脏、心脏等重要器官,如累及则预后较差。
其中,肺动脉高压是导致死亡的主要原因,占所有系统性硬化症相关死亡原因中的12%,另有9% 的系统性硬化症相关死亡由肺纤维化和心脏改变造成。且研究发现吸烟会降低系统性硬化症患者的总体存活率。
温馨提示:如确诊系统性硬化症,请根据医生建议及时治疗,且应戒烟,注意生活方式。
日常
日常管理
饮食管理
日常饮食需注意均衡营养,多食用优质蛋白如蛋类、牛奶等,及富含维生素的食物,如胡萝卜、动物肝脏等。
以质软易消化的食物为主,细嚼慢咽,避免暴饮暴食;避免食用生冷食物,以免造成消化道感染;避免饮用酒精饮料及酒类。
合并胃肠道症状的系统性硬化症患者应少食多餐,餐后保持站立位或半卧位等。
生活管理
注意防寒保暖,尤其是手足的保暖;戒烟,少喝咖啡。
注意个人卫生,对居住环境定期清洁、消毒,多开窗通风,积极预防感染。
可遵医嘱进行适当运动,注意活动关节,但应避免剧烈运动。
心理支持
系统性硬化症的病程一般较长且易反复,患者可能出现焦虑、抑郁等不良情绪。
若患者出现情绪不稳定、心理压抑等情况时,亲友可增加陪伴,必要时进行心理干预。
病情监测
注意观察皮肤病变程度是否改变,如范围是否扩大、是否出现溃疡或毛细血管扩张等表现。
观察病情程度是否有改变,如吞咽困难、腹泻、活动后气促、胸痛、高血压、肌无力等。如出现呼吸困难、恶性高血压(一般指血压超过180/120mmHg)等表现,需及时就医。
若出现无法耐受的药物不良反应(如严重皮疹、肝功能损害、低血压、贫血等)需及时复诊。
随诊复查
由于系统性硬化症的病程较长,病情易反复,定期复查可帮助缓解症状、及时进行针对性治疗。
根据医嘱进行定期复查,复诊周期一般为1~3个月。
复查时可能需要做的检查包括血常规、尿常规、血生化、自身抗体、超声检查、X线或CT检查、肺功能检查等。
预防
系统性硬化症的病因复杂多样,一般很难有效预防,但通过以下的健康生活方式或行为等,可帮助降低发病的风险。
注意保暖,尤其是手、足等肢端皮肤。
注意戒烟。
避免长期接触含有聚氯乙烯、有机溶剂的化学物质,或煤矿、金矿等环境。
避免使用博来霉素、喷他佐辛、紫杉醇等等可能系统性硬化症的药物。
有系统性硬化症家族史的患者应定期进行体检,如有不适症状及时就诊。
百科内容仅供医学科普使用,不能作为诊断治疗依据,具体请遵医嘱。
目录
概述
病因
症状
就医
诊断
治疗
预后
日常

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