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Prader-Willi综合征
概述
一种罕见,涉及基因印记,以下丘脑−垂体轴功能障碍为特征的遗传性疾病
主要表现为肌张力低下、智力低下、外阴发育不全或隐睾、肥胖等,随年龄而变化
主要由父源染色体15q11.2-q13区域印记基因的功能缺陷导致
根据病情,选择一般治疗、药物治疗、手术治疗等
定义
Prader-Willi综合征。
基因组印记是指双亲的一对等位基因(在一对同源染色体相同位置的基因)由于特殊标记差异,造成其中一个有活性,一个没有活性的情况。
Prader-Willi综合征的表现随年龄而变化,病程中可能发生严重的并发症(如代谢综合征等),可危及生命,早期诊断和治疗有助于改善患儿结局。
发病情况
Prader-Willi综合征是一种罕见病,国外不同人群发病率约为1/30000~1/10000。
病因
致病原因
Prader-Willi综合征是由父源染色体15q11.2-q13区域印记基因的功能缺陷导致。该区域内还有Angelman综合征印记区。
主要的遗传类型包括:父源染色体15q11.2-q13片段缺失(65%~75%),母源同源二倍体导致15q11.2-q13区域的父源等位基因缺失(20%~30%),印记中心微缺失及突变(1%~3%),15号染色体平衡易位(不到1%)。
高危因素
Prader-Willi综合征是一种遗传性疾病,因此有家族史者患病风险升高。
绝大多数Prader-Willi综合征家庭的再发风险低于1%,但部分情况下可高达50%。
发病机制
正常情况下,人类每对同源染色体一条来自于父亲,一条来自于母亲。
有些染色体较为特别,可均来自父母中的一方;既可以是一对完整的染色体,也可以是一对染色体中的某个片段或一对等位基因,被称为单亲二体。
在生殖细胞成熟的过程中,有的同源染色体或区段所载基因接受表观遗传的标记,即被“印记”。基因组印记主要与DNA甲基化有关,是指双亲的一对等位基因由于差异性DNA甲基化,造成其中一个有转录活性,一个没有转录活性。
如果一个染色体片段或基因被“印记”,当发生了单亲二体,就可能引起由亲本效应决定的基因表达差异而导致表型异常。
Prader-Willi综合征是由父源染色体15q11.2-q13区域印记基因的功能缺陷导致。是最早被证实涉及基因组印记的遗传性疾病。
症状
Prader-Willi综合征在不同年龄段有不同的表现。
主要症状
胎儿期~3岁
外观
出生时不明显,随着生长出现典型的面容改变。
面容异常包括长颅、窄面、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下,皮肤比家人白皙。
肌肉
母亲可感受到患儿在胎儿期胎动少,出生时多为臀位。
新生儿期肌张力低下,松弛无力,活动少,吮吸无力。
神经精神发育
早期可出现运动或语言发育落后。
性腺发育
外生殖器发育不良,出生后即可发现,并长期存在。
女婴阴唇、阴蒂缺如或严重发育不良。
男婴阴囊发育不全、隐睾、小阴茎。
其他
新生儿期生长缓慢或停滞。
3岁后~10岁
外观
小手、小足,手细长并伴有尺侧缘(小指一侧)弧度缺失,手背肿胀,手指呈锥形。
超过40%的患儿身材矮小。
此阶段起即可因过度进食出现超重或肥胖。
肌肉
肌张力低下有所改善,但一般低于同龄正常儿童。
神经精神发育
6岁前认知、运动和语言发育明显落后,智商20~80,一般低于70,常出现构音障碍(讲话发音异常)。
学龄期可有严重的学习困难,以及固执、抓挠皮肤和脾气暴躁等行为问题。
性腺发育
15%~20%的患儿可有阴毛、腋毛生长,偶有性早熟。
10岁后~18岁
外观
肥胖体型更明显。
肌肉
肌张力低下有所改善,但一般低于同龄正常儿童。
神经精神发育
行为问题随年龄增长而逐渐明显,可出现偷窃、囤积食物或异常摄食。
性腺发育
青春期发育延迟、不完全,表现为女性乳房、男性睾丸等发育延迟且不完全。
其他
缺乏青春期突增。
成人期
外观
身材矮小,如果没有基于生长激素治疗,男性平均身高155厘米,女性148厘米。
肌肉
仍然有轻度肌张力低下,伴肌肉量减少。
神经精神发育
10%~20%的年轻成年患者可有明显精神病样症状。
老年患者行为问题明显减少。
性腺发育
性腺功能减退,出现不孕不育、闭经、月经稀发等症状。
并发症
代谢综合征
可同时出现肥胖、2型糖尿病、高血压、血脂异常高尿酸血症、非酒精性脂肪肝等,导致心血管事件发生率升高,是死亡的主要原因。
呼吸睡眠暂停
可表现为打鼾、嗜睡、头晕乏力等。
胃穿孔、胃破裂
暴饮暴食可导致胃穿孔、胃破裂,出现剧烈腹痛,可伴有发热、恶心、呕吐等,如不及时救治可危及生命。
就医
就医科室
产科
如果感觉胎动减少,或产前诊断发现Prader-Willi综合征的可能,建议及时就医。
新生儿科
如果新生儿出现肌张力低下、活动少、吮吸无力等,建议及时就医。
儿科
如果小儿出现特殊面容,以及肌肉、神经精神发育、性腺发育障碍、肥胖等,建议及时就医。
就医准备
就诊须知:挂号、资料准备、常见问题
就医提示
Prader-Willi综合征自新生儿期即可有表现,家长应当注意观察,并记录好发现的异常,就医时供医生参考。
随着患儿成长,可出现多种症状,家长应当做好记录,就诊时给医生参考。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
孩子有什么异常?出生后是否活动少、吮吸无力、体重增长缓慢?
什么时间会讲话?是否学习困难、比较固执、脾气暴躁等?
生殖器发育如何?有没有发现隐睾或其他问题?
什么时间开始出现肥胖?
病史清单
父亲和母亲是否有类似疾病?
是否有2型糖尿病、高血压等疾病?
检查清单
近半年的检查结果,可携带就医
实验室检查:血生化、激素水平测定、遗传学检测
影像学检查:超声检查、X线片
用药清单
生长激素、雄激素、雌激素等
诊断
诊断依据
病史
患儿可有家族史。
临床表现
症状
胎儿期,患儿即可有胎动少的表现。
患儿自出生后起,可发现外观、肌肉、神经精神、性腺等多方面异常,如长颅、窄面、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下,皮肤比家人白皙,肌张力低,吮吸无力,智力低下,生殖器发育不良,肥胖等。
体征
体格检查可发现患儿身高等发育落后于同龄正常儿童,随着成长可出现高血压等。
实验室检查
血生化
血生化检查可以了解患儿代谢情况。
可发现血糖升高、血脂异常等。
激素水平测定
患儿生长、性腺发育可有异常,进行生长激素、性激素等激素水平测定,可以为药物治疗提供参考。
遗传学检测
分子遗传学检查是确诊Prader-Willi综合征的主要依据。
方法包括荧光原位杂交、微卫星连锁分析和甲基化分析等。
影像学检查
超声检查
患儿可合并有隐睾、非酒精性脂肪肝,可通过超声检查进行排查,评估严重程度。
超声是检查和确诊隐睾的首选检查,可确定腹膜后和腹股沟区隐睾的位置。
在进行超声检查的时候,可发现肝组织弥漫性损害,光点比较细密,但是没有明显的肿块。
X线片
患儿可有身材矮小,X线片可以观察骨骺融合情况,判断身高是否可能继续增长。
在生长激素治疗前后也需要进行X线片检查,评估脊柱变化情况,确定是否需要矫形治疗。
诊断标准
Prader-Willi综合征临床评分标准
年龄<3岁,总评分5分以上,主要诊断标准达4分即可诊断;年龄≥3岁,总评分8分以上,主要诊断标准达5分即可诊断。
主要标准(每项1分)
新生儿和婴儿期肌张力低下、吮吸力差。
婴儿期喂养、存活困难。
1~6岁间体重过快增加,肥胖、贪食
特征性面容:长颅、窄面、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下(3种及以上)。
外生殖器小、青春期发育延迟,或发育不良、青春期性征发育延迟。
发育迟缓、智力障碍。
次要标准(每项0.5分)
胎动减少,婴儿期嗜睡、少动。
特征性行为问题:易怒、情感爆发和强迫性行为等。
睡眠呼吸暂停。
15岁时仍矮小(无家族遗传)。
色素沉着减退(与家庭成员相比)。
与同身高人相比,小手(<正常值第25个百分位数)和小足(<正常值第10个百分位数)。
手窄、双尺骨边缘缺乏弧度。
内斜视、近视。
唾液黏稠,可在嘴角结痂。
语言清晰度异常。
自我皮肤损伤(抠、抓、挠等)。
鉴别诊断
Prader-Willi综合征不同时期表现不同,需要根据患儿年龄进行具体鉴别
婴儿期疾病鉴别
婴儿期肌张力低下需要与新生儿败血症缺血缺氧性脑病、先天性强制性肌营养不良1型、脊肌萎缩症、先天性肌营养不良、糖原累积症2型、Angleman综合征、脆性X染色体综合征等鉴别。
其共同点在于均可出现肌张力低下,新生儿败血症、缺血缺氧性脑病可通过血常规、C-反应蛋白、头颅MRI等检查初步鉴别,其他疾病主要通过遗传学检查等进行鉴别。
儿童期疾病鉴别
儿童期出现肥胖和智力异常,需要与其他原因所致继发性肥胖,Rett综合征、Albright遗传性骨病、ROHHAD综合征、Cohen综合征等其他遗传综合征,以及1p36、2q37.3、6q16.2、10q26等染色体缺失或重复类疾病鉴别。
其他原因所致继发性肥胖可通过病史、血生化、激素检测等帮助鉴别,遗传综合征、染色体缺失或重复等主要通过遗传学检查鉴别。
治疗
治疗目的:改善患儿症状,提升患儿生存质量。
治疗原则:根据不同年龄段患儿特征,采用多学科参与的模式,选择合适的一般治疗、药物治疗、手术治疗。
一般治疗
患儿可出现代谢综合征,因此早期饮食治疗和长期的营养监测非常重要。
对于肌张力低下伴进食困难的婴幼儿期患儿,需要保持足够的热量摄入。
吮吸无力者可使用鼻饲管或特殊奶嘴喂养。
对于幼儿和年长儿,体重增长过快者,需要严格管理食物,制定三餐计划,不允许患儿进食计划外的食物。
药物治疗
请在医生指导下使用,切勿自行用药
生长激素替代治疗
可改善矮小、增加瘦体重,促进肌肉组织发育,改善肌力。
建议尽早开始治疗,治疗期间监测心功能、血糖、胰岛素、血脂、甲状腺功能、脊柱侧凸、呼吸睡眠暂停等。
生长激素的禁忌证:严重肥胖、未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停、活动性肿瘤、活动性精神病。
性激素替代治疗
性激素可诱导、促进和维持青春期发育,还有利于骨骼正常发育、肌肉量增加,以及改善患者性生理。
性激素替代治疗可能会导致男性患儿出现行为问题,女性患儿可能产生月经相关的卫生问题,因此需要与监护人充分讨论,确定监护人意见后实施。
其他治疗
PWS性腺功能减退患儿在生后6个月内经睾酮或人促绒毛膜性腺激素(hCG)治疗,可以改善阴茎大小,促进阴囊发育,并有可能协助睾丸下降到阴囊。
合并甲状腺功能减退的患儿,可使用左旋甲状腺素钠剂。
患儿可发生下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱,建议所有婴幼儿期患儿在发生中重度应激事件中,考虑氢化可的松替代治疗。
少数患儿可能会出现真性性早熟,由于此类患者的性早熟往往可自发停滞,故一般不建议采用GnRHa治疗。
手术治疗
睾丸下降术
虽然患儿手术风险高于普通儿童,但近端型隐睾及保守治疗不佳的远端型隐睾均应考虑手术。
手术的合适时机是2岁以内。
扁桃体切除术
患儿可发生阻塞性呼吸睡眠暂停,轻、中度者经扁桃体切除术多可消失或缓解。
脊柱侧凸相关手术
在生长激素治疗前、治疗后每6~12个月需要进行骨科脊柱全长X线正侧位摄片检查,对比治疗前后脊柱变化情况,确定是否需要矫形手术。
预后
治愈情况
Prader-Willi综合征目前无法治愈,肥胖相关并发症是死亡主要原因。
如果能早期诊断和有效治疗,可以改善患儿生活质量,延长生存时间。
危害性
Prader-Willi综合征是一种遗传性疾病,虽然多数家庭再发风险低于1%,但部分情况下(如染色体重排)可达50%。
患儿自理能力差,需要他人长期照顾,生活质量较差。
男性缺失型患者后代患病风险为50%,但因患者生殖功能受损,生育报道很少。
日常
日常管理
饮食管理
长期的饮食治疗和营养监测对改善患儿预后非常重要。
对于婴幼儿期进食困难者需尽力保证足够热量的摄入,对于吸允无力患者,可给予特殊奶嘴或通过鼻饲管喂养。
对于幼儿和年长儿,体重增长过快者,应严格控制饮食,避免肥胖发生,包括制定严格的三餐计划,避免进食计划外的食物等。
运动管理
患儿肌张力低下,可考虑康复训练,应当根据身体情况选择合适的运动,以维持肌肉功能。
对于有脊柱侧凸等骨骼疾病的患儿,应当注意活动时的防护,避免外伤。
卫生管理
患儿自理能力较差,应当注意其卫生情况,协助其定期洗澡、更换衣物,避免感染。
病情监测
Prader-Willi综合征在不同时期可出现不同表现,因此家长应当定期记录患儿情况,包括身高、体重、腰围等,有2型糖尿病者应记录血糖值,就医时供医生参考。
预防
Prader-Willi综合征家庭如想再生育,建议进行遗传咨询。
一般不使用胎盘绒毛等组织进行产前诊断,如确实需要,可在16~20周通过羊水脱落细胞的DNA甲基化分析进行产前诊断。
百科内容仅供医学科普使用,不能作为诊断治疗依据,具体请遵医嘱。
目录
概述
病因
症状
就医
诊断
治疗
预后
日常

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