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黏多糖贮积症
概述
一组复杂的、进行性多系统受累的溶酶体病
多表现为身材矮小、骨骼畸形、智力低下等
主要因基因突变所致
以对症治疗为主
定义
黏多糖贮积症（MPS）又称黏多糖病，是一组由于酶缺陷造成酸性黏多糖（又称糖胺聚糖）不能完全降解而致的溶酶体贮积病。
各型MPS的病程均呈进行性，病变常累及多系统、多器官，致残率较高。
分型
不同类型的MPS由不同的酶缺乏引起，可分为7型，分别为MPSⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅸ型。
MPSⅠ型又分为ⅠH、ⅠS、ⅠH/ⅠS三个亚型。
MPSⅢ型又分为ⅢA、ⅢB、ⅢC、ⅢD四个亚型。
MPSⅣ型又分为ⅣA和ⅣB两个亚型。
发病情况
MPS属于罕见病，患病率约为1/100000，即十万人中会有1人患本病。
亚洲人群中以MPSⅡ型多见。
病因
致病原因
本病是一组遗传代谢疾病，除MPSⅡ型为X连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病。因此，MPSⅡ型绝大多数患者为男性。
MPS的发病基础均为编码黏多糖代谢的酶基因变异（如点突变、缺失等），导致黏多糖不能分解而积聚在组织内，引起多组织、多器官的病变。
| MPS分型 | 缺陷酶 | 致病基因 |
|---|---|---|
| MPSⅠ型 | α-L-艾杜糖苷酶 | IDUA |
| MPSⅡ型 | 艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶 | IDS |
| MPSⅢA型 | 类肝素-N-硫酸酯酶 | SGSH |
| MPSⅢB型 | α-N-乙酰氨基葡糖苷酶 | NAGLU |
| MPSⅢC型 | 乙酰辅酶A：α-氨基葡糖苷乙酰转移酶 | HGSNAT |
| MPSⅢD型 | N-乙酰氨基葡糖-6-硫酸酯酶 | GNS |
| MPSⅣA型 | N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶 | GALNS |
| MPSⅣB型 | β-半乳糖苷酶 | GLB1 |
| MPSⅥ型 | 芳基硫酸酯酶B | ARSB |
| MPSⅦ型 | β-葡萄糖醛酸苷酶 | GUSB |
| MPSⅨ型 | 透明质酸酶 | HYAL1 |
高危人群
父母近亲结婚的儿童。
有MPS家族史的儿童。
症状
主要症状
MPSI型
典型症状
出生时正常，于6个月~1岁面容逐渐变丑，出现面中部变扁、眼距增宽、鼻梁增宽、前额突出等特殊面容，可伴头大、角膜混浊、耳聋、关节僵硬、爪形手、鸡胸和腰椎后突等症状。
1岁半左右智力发育落后明显，2～3岁左右线性生长停止，伴随智力障碍逐步严重。
轻症症状
病情较轻者一般在5岁以后出现症状，可有轻度特殊面容、角膜混浊和手足关节僵硬等症状。
智力正常，寿命相对较长。
MPSⅡ型
病情较轻者智力正常，病情进展缓慢。
病情较重者一般于2岁内发病，智力低下，有破坏性行为。
MPSⅢ型
主要表现为严重智力发育落后。
6岁以后出现特殊面容，无角膜混浊症状，身高正常。
MPSⅣ型
MPSⅣA型和ⅣB型临床特征无明显区别，ⅣB型相对较轻。
刚出生时可能无明显症状，1～3岁左右开始身高增长明显缓慢，伴有明显胸骨突出（鸡胸）、肋骨外翻、脖子短等表现，比较特征性的变化是腕关节松弛（手腕下垂）。
随着疾病进展，膝关节外翻（“X”形腿）逐渐明显、运动能力减低，可伴牙齿稀疏、耳聋、角膜混浊等，智力一般正常。
MPSⅥ型
临床表现与MPSI型相似，不同之处是儿童智力正常。
MPSⅦ型
临床表现轻重不同，重者可表现为严重新生儿期水肿，轻者表现为轻度脊柱骨骺发育不良。
典型表现为身材矮小、特殊面容、智力落后等。
MPSⅨ型
目前仅有少数病例报道，临床表现较轻微，主要为身材矮小，劳累或发热后于关节周围反复出现软组织肿块。
无脊柱侧弯或脊柱后凸畸形。
并发症
随着疾病的进展，儿童会出现呼吸麻痹，充血性心力衰竭等并发症，严重者可危及生命。
呼吸麻痹
呼吸麻痹是指由运动神经元或肌肉疾病引起的呼吸衰竭。
表现为咳嗽无力、咳痰困难；如果有肋间肌、膈肌同时受累，会出现抬头、伸颈、提肩等费力的呼吸的活动。
充血性心力衰竭
充血性心力衰竭由于心脏的收缩或舒张功能下降，不能满足全身组织代谢的需要的病理状态。
表现为呼吸困难、乏力、下肢水肿、夜间憋醒、急性肺水肿（阵发性咳嗽伴大量白色或粉红色泡沫痰）等。
就医
就医科室
小儿内科
孩子若出现前额突出、眼距增宽等特殊面容、身材矮小、关节僵直、耳聋、智力低下或鸡胸等症状，建议及时就诊。
内分泌科
孩子如出现上述症状，也可前往儿童专科医院内分泌科就诊，同时本病诊治还可能协同其他科室，具体可听从医生建议。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
家长应详细记录孩子出现过的症状，以及发生症状的时间、变化情况等，以供医生了解病情。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
孩子是否存在特殊面容，如前额突出、鼻梁增宽等表现？
孩子是否存在身材矮小、鸡胸、关节僵直等？
孩子听力及智力是否有异常？
病史清单
孩子父母是否为近亲结婚？
孩子家属中是否有人患有MPS？
检查清单
近一个月的检查结果，可携带就医
实验室检查：尿黏多糖测定、酶活性测定
影像学检查：X线检查、B超检查
基因检测
诊断
诊断依据
病史
有MPS家族史。
家长为近亲结婚。
临床表现
临床表现具有差异性，可表现为前额突出、眼距增宽、鼻梁增宽、关节僵硬、爪形手、鸡胸、耳聋或智力低下等。
眼科检查可见不同程度的角膜混浊。
实验室检查
尿黏多糖测定
临床上通常使用甲苯胺蓝法做定性试验，尿液呈阳性反应。
醋酸纤维薄膜电泳可以区分尿中排出黏多糖的种类，进行分型参考。
酶活性测定
根据测定白细胞、成纤维细胞中的特异性酶活性，可对黏多糖贮积症进行分型。
当白细胞或血浆中相应的黏多糖贮积症酶活性明显降低或缺乏时，有确诊意义。
影像学检查
X线检查
了解骨骼有无异常改变以及改变程度，可能出现以下不同异常情况。
近脊柱端干骺端增宽呈“括弧状”，远端肋骨明显增宽呈“飘带状”，锁骨增宽。
第2颈椎齿状突发育不良，胸腰椎后侧凸畸形，椎体形状扁平、不规则或前缘鸟喙状异常。
髋臼浅，髋外翻，股骨头发育不良。
骨干变短、不规则，远端增宽，骨髓腔增宽。
掌骨近端呈子弹头状，尺桡骨远端呈“V”形。
颅骨增厚，舟状头，蝶鞍J形。
B超检查
了解内脏器官有无异常。
B超结果可能显示肝、脾和心脏肿大。
超声心动图
有助于发现心脏瓣膜和心肌病变。
部分儿童可见瓣膜病变、心肌肥厚等，晚期可见充血性心力衰竭等。
基因检测
有助于明确MPS病的类型及亚型。
检出一个IDS致病突变是确诊MPSⅡ型或判断携带者的重要依据。其他任何一个常染色体隐性遗传黏多糖贮积症致病基因检出2个等位基因致病突变时有确诊意义。
鉴别诊断
黏脂贮积症Ⅱ型
一种由于GNPTAB基因突变所致的常染色体隐性遗传病，与MPSⅡ型类似，但黏脂贮积症Ⅱ型起病更早、更重，1岁之前即有特殊面容，智力落后严重。
酶活性测定或基因检测有助于鉴别。
先天性脊柱骨骺干骺端发育不良
一组由于基因突变所致的先天性骨骼发育不良性疾病，临床症状和X线检查与MPSⅣ型和MPSⅦ型类似。
尿黏多糖测定、酶活性测定、基因检测有助于鉴别。
治疗
MPS目前尚无有效的根治方法，通常采取一些对症治疗。由于本病类型较多，本词条仅作要点阐述。
对症治疗
MPS是一种涉及多系统、多器官的疾病，需要进行多学科的治疗和管理。
物理治疗和康复锻炼可以一定程度地改善关节僵硬症状。
对已经出现的骨骼发育异常，尚无任何有效的药物治疗手段，多数儿童需要多次手术治疗，如脊髓减压及融合术、肢体截骨矫形术、髋关节重建及置换术等。
膝关节外翻的治疗应该在畸形进展前就开始，可能在4岁左右就需要手术治疗。
学龄前儿童若出现认知功能障碍、语言发育迟缓等可采取行为疗法，如游戏训练、通过手势符号表达意愿、文字训练等。
前沿治疗
造血干细胞移植
目前推荐用于MPSI、Ⅱ和Ⅵ型，建议早期治疗。
主要通过移植骨髓、外周血或脐带血中的干细胞促进各个组织及器官产生足够的α-L-艾杜糖苷酶、艾杜糖醛酸硫酸酯酶等，以缓解临床症状。
酶替代疗法
酶替代疗法通过将功能性酶直接引入机体而达到降低或标准化酸性黏多糖水平的效果。
在国外一些国家已获准用于治疗MPSI型、MPSⅡ型、MPSⅣA型、MPSⅥ型和MPSⅦ型。
国内已获批的药物包括针对MPSI型的注射用拉罗尼酶浓溶液，针对MPSⅡ型的艾度硫酸酯酶β注射液，针对MPSⅣA型的依洛硫酸酯酶α注射液。
酶替代疗法对各类型MPS的适应征各不相同，但一般用于中重度疾病或有临床并发症者。2岁以下的重度MPSI型儿童除外，如有合适的供体则应首选造血干细胞移植。
基因治疗
基因治疗旨在向细胞递送治疗基因，使其表达从而改善或治愈疾病，是MPS治疗领域的发展新方向。
预后
治愈情况
大多数预后不良，致残率、死亡率高。
但早期诊断、早期治疗可减缓疾病进展，尽可能改善患者生活质量及预后，存活至成年者较以往也有所增加。
危害性
随着疾病的进展，儿童晚期会出现呼吸麻痹、充血性心力衰竭等，严重危及生命。
儿童可有智力低下、膝关节外翻、耳聋、运动能力减低等，影响日常生活及学习。
日常
日常管理
生活管理
家长应为儿童提供安静舒适的居住环境，室内环境干净、整洁。
保持良好规律的作息习惯，保证充足的睡眠时间。
家长要学会正确的功能锻炼方法，包括肌肉按摩、关节伸屈运动、保持肢体功能位等，减少儿童关节和骨骼畸形发生。
心理支持
儿童因为疾病症状易产生悲观、消极心理。家长要多予以一些关爱，多陪伴，创造轻松愉悦交流氛围。
同时家长也要提高自我心理承受能力，避免不良情绪影响儿童。
随诊复查
家长要听从医生建议定期带儿童到门诊复查。
一般需每3个月复查心脏超声，关注心脏情况。
预防
本病属于遗传代谢疾病，尚无有效的预防措施，但通过下述方法可降低其发生概率。
在高危家庭及时检出携带者（指具有隐性致病基因，且能传递给后代的外表正常个体），并在检出后积极进行婚育指导。
凡家族成员中有MPS患者、家族中多次出现或生育过智力低下儿或反复自然流产者，应进行遗传咨询，找出病因，明确诊断。
近亲结婚会增加本病发生风险，要避免近亲结婚。
产前诊断是避免MPS再发的有效方式。须在先证者酶学及基因诊断的基础上，母亲再孕时进行胎儿产前诊断。常规产前诊断通常在妊娠11~13周行绒毛穿刺或在妊娠17~22周行羊膜腔穿刺，进行基因检测和相应酶活性检测。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
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日常
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