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慢性特发性血小板减少性紫癜
概述
特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是一组免疫介导的血小板过度破坏所致的出血性疾病。以广泛皮肤黏膜及内脏出血、血小板减少、骨髓巨核细胞发育成熟障碍、血小板生存时间缩短及血小板膜糖蛋白特异性自身抗体出现等为特征。临床可分为急性型和慢性型，前者好发于儿童，后者多见于成人。
慢性特发性血小板减少性紫癜多发病于20～50岁之间，女性发病率较男性高2～3倍，绝大多数慢性ITP（特发性血小板减少性紫癜）患者缺乏前驱症状或病因。本病起病隐袭、症状多变，有些病例除发现血小板减少外，可无明显临床症状和体征，多数患者的临床表现为皮肤瘀点和瘀斑。
病因
慢性ITP起病隐匿，多数患者病因不清，与发病相关的因素如下：
1. 感染：细菌或病毒感染与ITP的发病有密切关系：①急性ITP患者，在发病前2周左右常有上呼吸道感染史；②慢性ITP患者，常因感染而致病情加重。感染发生时，巨噬细胞上的Fc受体和C3b受体数量增多，亲和力增高，使裹有PAIgG的血小板更易被破坏。同时，细菌可直接损害巨核细胞，使血小板的产生减少。
2.免疫因素
3.遗传因素
ITP曾在单精合子的双胞胎和几个家族中发现，在同一家族中有自身抗体产生的倾向。ITP的组织相容性抗原的研究表明，ITP尤其好发于伴有HLA-DRw2抗原和HLA-DRB1*0410者，并且与治疗反应密切相关，HLA-DR4型患者对肾上腺皮质激素疗效较好，而HLA-DRB1*0410型患者对肾上腺皮质激素疗效不佳，HLA-DRB1*1501型患者对脾切除效果不佳。但是目前的研究还没有确凿的证据表明ITP的发病与特异性主要的组织相容性抗原的多态性有关。
3.肝和脾的作用
血小板来源于骨髓巨核细胞，离开骨髓腔后1/3被滞留于脾。脾也是产生血小板抗体的器官，体外培养证实，慢性ITP患者脾能产生血小板特异性IgG。患者脾脏组织中的IgG量比正常对照者多5～55倍，约有0.5%～3.5%的ITP脾脏的IgG可与自身血小板或同种血小板相结合。患者脾脏每日平均所产生的抗体量比每日血小板最大结合的需要量高许多倍。目前研究结果认为，抗血小板抗体的合成首先在脾脏，骨髓和其他淋巴组织也有产生；皮质激素能抑制骨髓产生IgG，但不能抑制脾细胞产生IgG。被抗体结合的血小板也主要是在脾破坏，其次是肝，肝破坏受体作用较重的血小板，破坏也较急剧，正常血小板平均寿命为7～11天，患者发病期间血小板寿命明显缩短（约仅1～3天），急性型更短。血小板更新率加速4～9倍。
4.其他因素
（1）雌激素的作用 慢性型多见于女性，青春期及绝经期前易发病，妊娠期有时复发，可能是由于雌激素抑制血小板生成及刺激单核-巨噬细胞对抗体结合血小板的清除能力所致；对小鼠的研究发现雌激素可明显刺激单核巨噬细胞系统的吞噬能力。
（2）毛细血管脆性增高 可加重出血。
综上所述，本病的发生主要是由于患者血清中存在着免疫性抗体，使血小板存活期缩短，血小板破坏增加，血小板减少。在部分患者，巨核细胞也可能受到抗体的影响而发生量和质的改变。大量研究结果已证实，抗体与血小板结合后与抗原提呈细胞（树突状细胞）的Fc受体结合，后者在共剌激分子CD40与CD154的协同作用下活化，释放多种细胞因子促进CD4+T细胞增殖，同时B细胞的Ig受体识别血小板抗原并合成大量的抗血小板抗体。
症状
1.起病
慢性ITP以中青年女性为多见，男?女为1?3，一般起病缓慢或隐匿。急性型常见于儿童，男女比例相近，以秋冬季发病多见。约80%患者在起病前1～3周有上呼吸道感染特别是病毒感染史，如：风疹、水痘、麻疹等。
2.出血
出血症状相对较轻，常呈持续性或反复发作，持续发作时血小板减少可持续数周或数月。缓解时间长短不一，可为一月、数月或数年。主要表现为皮肤、黏膜大小不等的瘀点、瘀斑，分布不均，可发生于任何部位，常先出现于四肢，尤以四肢远端多见。黏膜出血程度不一，以鼻及齿龈为多见，口腔黏膜出血、血泡次之，血尿及胃肠道出血也可见到。女性患者常以月经过多为主要表现。本病在搔抓皮肤或外伤后，可发生皮肤瘀斑，但关节和视网膜出血少见。出血症状一般与血小板计数相关。当外周血小板计数＜20×109/L，可并发严重的出血症状。在老年患者（＞60岁），当外周血小板计数相同条件下，其出血严重程度明显高于年轻ITP患者。本病出血原因主要为血小板减少。此外，血小板功能障碍也可能起作用。
慢性型出血症状相对较轻，常反复发作，每次发作持续数周或数月，甚至迁延数年，很少自然缓解者，经治疗后能达长期缓解者仅10%～15%。
3.其他
出血过多、病程持续过久者可有贫血。本病一般脾不大，但反复发作者可有轻度脾肿大。
检查
2.血小板形态和功能
外周血小板形态可有改变，如体积增大、形态特殊、颗粒减少、染色过深等。周围血中巨大血小板为一些较幼稚的血小板，反映骨髓制造血小板情况，也易在脾内潴留。血小板对ADP、胶原、凝血酶或肾上腺素的聚集反应增强，能释放腺嘌呤核苷酸和血小板第4因子，故止血作用强，这可说明为何有的患者血小板计数虽低，而出血症状较轻。
有些患者血小板功能异常，表现为血小板聚集功能减低。慢性或间歇发作者，ITP患者血液中球蛋白还有抑制正常富有血小板血浆对ADP及胶原聚集反应的作用，这种抑制血小板聚集的球蛋白还具有血小板抗体的特点。此外，血小板第3因子的活力也减低，血小板的粘附性减低，血小板对ADP的聚集反应减弱，但对胶原的聚集反应正常。临床上有的患者血小板计数并不很低，但出血严重，可能是这个原因。
3.骨髓检查
骨髓巨核细胞数大多增加（尤以慢性型为甚）也可正常，但胞质中颗粒减少，噬酸性较强，产生血小板的巨核细胞明显减少或缺乏，胞质中出现空泡、变性。慢性型颗粒型巨核细胞增多，胞体大小基本正常。少数病程较长的难治性ITP患者，骨髓中巨核细胞数可减少，其原因可能与抗血小板抗体、血小板第4因子和β血小板球蛋白等因子对巨核细胞的抑制作用。
4.血小板抗体
慢性ITP患者血小板凝集素可能（+），但也可能假（+）。用抗球蛋白消耗试验或酶标法测定血小板表面免疫球蛋白，发现血小板表面免疫球蛋白（PAIgG）可达正常的100倍，缓解时降到正常。PAIg（包括PAIgG、PAIgM）、PAC3的测定已成为诊断ITP的一项重要检查方法。由于ITP的血小板减少是由于患者的PAIgG和PAIgM的增高而导致血小板破坏增多，继而导致骨髓巨核细胞代偿性增生。血小板更新率加快，血小板生成增加并释放出年幼体大的血小板。
急性型幼稚型巨核细胞比例增多，胞体大小不一，以小型为多见，可有空泡、变形、颗粒缺乏等改变。
血小板相关的免疫球蛋白（PAIgG）增高，缓解期可降至正常值。白细胞数正常或稍增高，嗜酸性粒细胞可增多。少数患者可因出血过多而致贫血。
诊断
本病应根据出血症状、多次化验检查血小板减少、出血时间延长、体格检查脾不增大或轻度增大，骨髓巨核细胞增多或正常，伴有成熟障碍，抗血小板抗体增高，排除继发性血小板减少症为主要诊断标准。《2016成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识》提出的诊断要点为：
1.至少2次血常规检查提示血小板计数减少，血细胞形态无异常。
2.脾脏一般不增大。
3.骨髓检查巨核细胞增多或正常，并有成熟障碍。
4.须排除其他继发性血小板减少症。
5.诊断ITP的特殊实验室检查：血小板抗体检测、血小板生成素（TPO）检测，但不作为ITP的常规检测。
6.出血评分：用于量化患者的出血情况及风险评估。
鉴别诊断
诊断ITP必须排除继发性血小板减少症。由于血小板减少可以是多种疾病的共同表现，如系统性红斑狼疮、再生障碍性贫血、急性白血病、脾功能亢进、自身免疫性溶血性贫血合并特发性血小板减少性紫癜（Evans综合征），故诊断时应结合临床表现、实验室检查、骨髓象变化及抗血小板测定等加以鉴别。其他原因引起的慢性血小板减少一般有原发病或明显的致病因素，并有相应的临床和检验特点。
1.生成障碍性血小板减少
无巨核细胞性血小板减少性紫癜，再生障碍性贫血，药物引起的巨核细胞生成障碍，维生素B6或叶酸缺乏引起的恶性贫血，阵发性睡眠性血红蛋白尿后期。在这些患者，血小板减少，巨核细胞减少，少数虽可增多，但血小板寿命正常。
2.微血管病
3.脾功能亢进
使血小板在脾内滞留和破坏增多，引起血小板减少。除有脾大及血小板减少外，尚有白细胞减少及贫血，且有引起脾功能亢进的原发病。
4.Evans综合征
是ITP伴有免疫性溶血性贫血的一种综合征，可以是原发性或继发性，临床上除了有血小板减少所引起的出血症状外，尚有黄疸、贫血等征象，Coombs试验常（+），抗核因子阳性率也很高。
5.血栓性血小板减少性紫癜
临床上有血小板减少，Coombs试验阴性的溶血性贫血，有一过性多变的神经系统症状，而非血小板减少所解释。
6.溶血性尿毒性综合征
本病除了Coombs试验阴性的溶血性贫血和一过性多变的神经系统症状外，还有肾衰竭表现。
治疗
慢性ITP常呈间歇性反复发作，各种感染都可加重血小板的破坏，使外周血血小板计数进一步降低，出血症状加剧，因此慢性ITP患者应注意感染的预防。治疗应考虑患者的年龄、严重程度、预期的自然病程。血小板明显减少、出血严重者应绝对卧床休息，防止外伤，避免应用降低血小板数量及抑制血小板功能的药物。治疗的目的是控制出血症状，减少血小板破坏，提高血小板数量。
1.治疗原则
①血小板数＞50×109/L，或＞（30～50）×109/L，无症状或仅有轻微紫癜，罕见发生重度出血，常规不需要治疗，不宜用糖皮质类固醇或静脉注射大剂量丙种球蛋白；②血小板数（20～30）×109/L或＜50×109/L，伴有明显的黏膜出血或潜在出血的危险因素（如高血压、胃溃疡等）者，有治疗指征，可用糖皮质类固醇；③血小板数＜20×109/L，有明显黏膜出血或有严重威胁生命的出血患者应该立即住院，行重危护理，应用大剂量静脉糖皮质类固醇治疗，静脉注射大剂量丙种球蛋白和输注血小板；④经内科治疗4～6周，血小板数仍＜30×109/L，有出血症状，可行脾切除治疗，亦根据血小板数作必要的术前准备；⑤经初步治疗（糖皮质类固醇）或脾切除后，血小板数＜30×109/L，有活动性出血，最常推荐的治疗为静脉注射大剂量丙种球蛋白，糖皮质类固醇，副脾切除和其他适当的药物。
2.治疗方法[3]
新诊断ITP的一线治疗：肾上腺糖皮质激素、静脉输注丙种球蛋白。
ITP的紧急治疗：输注血小板、静脉输注丙种球蛋白、大剂量肾上腺糖皮质激素、注射人活化因子Ⅶ（FⅦa）。
ITP的二线治疗：脾切除、药物治疗（血小板生成药、抗CD20单克隆抗体、长春新碱、环孢素A等）。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
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