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慢性淋巴细胞白血病
概述
慢性淋巴细胞白血病是一种慢性淋巴细胞增殖性疾病,属于惰性血液肿瘤
早期症状不典型,进展期可出现淋巴结肿大、肝脾大等表现
病因不明,可能与遗传和环境等因素相关
无症状及疾病早期可定期观察,进展期需立即进行化放疗、造血干细胞移植等
定义
慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)简称慢淋,是一种慢性淋巴细胞增殖性疾病。
世界卫生组织将慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤归成一类,称为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤,是一类以进行性淋巴细胞增多、淋巴结肿大和脾脏肿大为特征的成熟B淋巴细胞的血液肿瘤。
本病是所有的恶性造血系统疾病中家族遗传倾向最强的肿瘤
流行病学
发病率
我国慢性淋巴细胞白血病发病率低,约为0.05/10万。
在西方国家是最常见的成人白血病,年发病率约4.2/10万,构成比占所有白血病的20%~30%。
男性发病率约为女性的2倍。
好发人群
发病年龄高峰在60~80岁,中位年龄为72岁,30岁以下罕见。
生物学结构
淋巴细胞起源于骨髓造血干细胞/祖细胞,是人体主要免疫活性细胞,约占白细胞总数的1/4。
依据淋巴细胞表面标志、形态结构和功能不同,分为三类:胸腺依赖淋巴细胞(T细胞)、骨髓依赖淋巴细胞(B细胞)和大颗粒淋巴细胞(多为NK细胞)。
疾病类型
形态分型
法美英合作组(French-American-British Co-operative group,FAB)根据形态,将慢性淋巴细胞白血病分为经典型、混合型及不典型,其中经典型慢性淋巴细胞白血病最常见,约占80%,其余二者约占20%。
基因分型
从细胞发生的角度可以将散发型慢性淋巴细胞白血病分为两种:
IGHV突变:此型高表达免疫球蛋白重链基因(IGHV),但细胞ZAP-70的表达较低。
无IGHV突变:此型无IGHV突变,但细胞ZAP-70的表达较高。
病因
致病因素
慢性淋巴细胞白血病的具体病因尚不清楚,可能与下列高危因素有关。
环境因素
目前尚未发现与本病有直接关系的环境因素,有限的数据表明,长期接触除草剂、杀虫剂、橡胶工业化学物质或者电磁场可能增加本病发生风险。
遗传因素
CLL发病率在不同人种中有显著差异,白人和黑人发病率高,亚洲黄种人发病率低。同时CLL具有很强的家族性发病倾向,CLL患者的亲属发病率增加6~9倍。
发病机制
慢性淋巴细胞白血病的具体发病机制尚不完全清楚。
一般认为,慢性淋巴细胞白血病起源于B淋巴细胞,是由于细胞微环境相互作用后导致成熟B淋巴细胞凋亡受到抑制、具有生存和增殖的优势,从而聚集在血液、骨髓、脾脏及淋巴结中引起的一类惰性血液肿瘤。
症状
本病早期一般没有症状,患者多因为发现无痛性淋巴结肿大,或不明原因的淋巴细胞绝对值升高而就诊。
主要症状
早期有轻度肢体无力、容易疲劳等表现,疾病进展至一定程度,常常会出现淋巴结肿大、腹痛和腹胀、体重减轻、皮肤瘙痒和斑疹以及发热、盗汗等。
淋巴结肿大
表现为淋巴结逐渐增大,无疼痛感。
最常见的部位为颈部锁骨上窝处,其次为腹股沟、腋下,用手触摸可以摸到包块。
腹痛和腹胀
慢性淋巴细胞白血病会导致轻度或中度的脾大,可出现腹痛和腹胀。
皮肤瘙痒和斑疹
约一半的慢性淋巴细胞白血病患者有皮肤瘙痒、皮肤斑点和斑块、皮疹皮下结节等表现。
其他表现
全身表现
慢性淋巴细胞白血病为恶性血液病,疾病进展,可表现为发热、盗汗和体重迅速下降等症状。
贫血和出血
病情进展时可出现贫血或血小板减少,多数情况下是由于肿瘤细胞骨髓浸润或产生自身抗体所致,偶见因脾大引起脾亢。
结外浸润
淋巴细胞可浸润至皮肤、结膜、肺、胸膜、胃肠道、骨骼、神经系统、肾脏等,但不一定能产生症状。
并发症
大部分患者可合并有免疫缺陷及免疫紊乱表现,如条件致病性病原体感染、自身免疫性疾病和继发肿瘤等。
就医
医学团队审核 · 专业测评分析
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慢性淋巴细胞白血病风险自测
血液病科
当出现不明原因的乏力、消瘦、贫血或淋巴结肿大等情况时,建议及时就诊。
白血病诊疗中心
若确诊为慢性淋巴细胞白血病,也可前往血液病专科医院的白血病诊疗中心就医。
就医准备
就诊须知:挂号、资料准备、常见问题
就医提示
医生一般会进行体格检查,建议选择宽松适宜的衣服,以便更好地完成检查。
本病早期一般没有症状,患者多因为发现无痛性淋巴结肿大,或不明原因的淋巴细胞绝对值升高而就诊。
慢性淋巴细胞白血病,早期无特异性症状,容易被忽视,所以有白血病家族史者,应做好定期防癌体检。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有肢体无力、容易疲劳?
是否有不明原因的发热?
近期有无颈部锁骨等处淋巴结肿大?
是否有腹痛、腹胀等情况?
病史清单
家族中是否有白血病等恶性肿瘤病史?
是否有过放射治疗史?
是否对药物或食物过敏?
检查清单
近半年的检查结果,可携带就医
专科检查:肿瘤标志物报告、血象(血常规、血涂片等)、骨髓象检查
影像检查:超声、CT、磁共振成像(MRI)等影像检查报告。
实验室检查:血常规、尿常规、生化检查报告等。
其他检查:PET-CT等。
诊断
医学团队审核 · 专业测评分析
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慢性淋巴细胞白血病风险自测
疾病诊断
病史
接触史:可能有长期接触除草剂、杀虫剂、橡胶工业化学物质或者电磁场等的历史。
家族史:淋巴增殖性疾病家族史。
临床表现
年龄:多为中老年人群。
症状及体征:乏力、发热、盗汗、反复感染、不明原因的贫血、浅表淋巴结肿大或肝脾大等。
实验室检查
血象
白细胞持续增多≥10×109/L,淋巴细胞比例≥50%,单克隆淋巴细胞绝对值≥5×109/L。
肿瘤细胞骨髓浸润、治疗后骨髓抑制、免疫破坏或营养元素缺乏等情况下可出现贫血或血小板减少
骨髓象
骨髓增生活跃,为成熟样小淋巴细胞所占据,占40%以上,形态与外周血基本一致,红、粒及巨核细胞系生成受抑。
骨髓活检有助于判断骨髓受累的程度。显示小淋巴细胞浸润,早期为间质性浸润,晚期为弥散性浸润。
染色体和基因检查
大约80%的患者有染色体数目及结构异常,多为13、12、11和17号等染色体异常。
基因突变可涉及p53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88等,检查结果有助于判断预后分层和决定治疗方案。
免疫学检查
利用流式细胞仪可以检测细胞表面分化抗原、膜表面免疫球蛋白(SIg)和κ、λ轻链,以确定细胞是否是克隆性增殖并提供进一步分型依据。
病理检查
淋巴结活检后,进行病理检查,可见淋巴结结构破坏,典型的小淋巴细胞弥漫性浸润,细胞形态与血液中的淋巴细胞一致。
影像学检查
胸部X片、腹部B超:了解心功能及腹部脏器情况。
CT和MRI检查:评估头部或胸腹部占位、出血或炎症情况等。
诊断标准
根据2018版《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南》,达到以下3项标准可以诊断:
外周血:单克隆B淋巴细胞计数≥5×109/L。
外周血涂片出现特征性的小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多;外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞<55%。
有典型的流式细胞术免疫表型并且流式细胞术确认为克隆性的B细胞。
分期
传统慢性淋巴细胞白血病的分期主要有Rai分期和Binet分期。
Rai分期
1978年Rai提出的分期法将慢淋分为0~Ⅳ期:
0期:仅有淋巴细胞增多。
Ⅰ期:伴有淋巴结肿大
Ⅱ期:伴有脾和/或肝大
Ⅲ期:伴有贫血(<110g/L)。
Ⅳ期:伴有血小板减少(<100×109/L)。
【特别提醒】Rai将其分期法补充为低危(0期)、中危(Ⅰ、Ⅱ)和高危(Ⅲ、Ⅳ)三组。
Binet分期
1981年Binet等提出的分期法共分为3期:
A期:无贫血(Hb>100g/L)或血小板减少(PLT>100×109/L),肝、脾与颈、腋下、腹股沟淋巴结共5个区域中累及3个以下。
B期:无贫血或血小板减少,但累及区域≥3个。
C期:出现贫血和(或)血小板减少,受累区域无限制。
鉴别诊断
淋巴结结核
相同点:都可有淋巴结肿大。
不同点:淋巴结结核一般有既往结核病史或与结核患者密切接触史,还可取穿刺液或组织作PCR,找结核分枝杆菌DNA即可确定诊断。
传染性单核细胞增多症
相同点:血象都可有淋巴细胞增多。
不同点:传染性单核细胞增多症多见于儿童,还可通过外周血免疫表型等进一步鉴别。
其他慢性淋巴增殖性疾病
幼淋巴细胞白血病毛细胞白血病等慢性淋巴增殖性疾病。
相同点:都可出现疲乏、虚弱、体重下降、贫血、出血等临床表现。
不同点:流式细胞仪检测细胞表面抗原有助于鉴别。
治疗
迄今为止,尚无治疗方法可改变慢性淋巴细胞白血病的自然病程,采用常规化疗不能治愈本病。
造血干细胞移植是根治慢性淋巴细胞白血病的手段,但不适用于高龄患者。
治疗原则
慢性淋巴细胞白血病为惰性白血病,中位生存期约为10年,目前除造血干细胞移植外尚无法根治本病,既往的临床研究结果显示早期干预的患者并无生存优势,因此并非所有病人在确诊后都需要立刻治疗。
观察等待
Rai低危患者或Binet A期淋巴细胞增多(<30×109/L),血红蛋白>120g/L,血小板>100×109/L,骨髓非弥漫性浸润者,生存期长,病情稳定的可以定期观察(一般为3个月左右)、对症治疗为主。
老年人本身免疫功能差,容易引起各种感染,加上基础疾病多,对化疗耐受差,强烈化疗只会加速患者死亡。
治疗时机
2018版《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南》推荐具备以下至少1项时开始治疗。
进行性骨髓衰竭的证据:表现为血红蛋白和(或)血小板进行性减少。
巨脾(如左肋缘下>6 cm)或进行性或有症状的脾肿大。
巨块型淋巴结肿大(如长径>10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。
进行性淋巴细胞增多,如2个月内淋巴细胞增多>50%,或淋巴细胞倍增时间(LDT)<6个月。当初始淋巴细胞<30×109/L,不能单凭LDT作为治疗指征。
外周血淋巴细胞计数>200×109/L,或存在白细胞淤滞症状。
自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和(或)免疫性血小板减少症(ITP)对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。
至少存在下列一种疾病相关症状:①在前6个月内无明显原因的体重下降≥10%;②严重疲乏(如ECOG体能状态≥2分;不能进行常规活动);③无感染证据,体温>38. 0℃,≥2周;④无感染证据,夜间盗汗>1个月。
临床试验:符合所参加临床试验的入组条件。
【特别提醒】不符合上述治疗指征的患者,每2~6个月随访1次,随访内容包括临床症状及体征,肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。
分层治疗
治疗前一般建议对患者的症状、体征和基因变化进行全面评估,根据FISH检查、患者的年龄和身体状态进行分层治疗。
对身体状态好的患者,可选择一线标准治疗。
其他患者则使用减低剂量化疗或支持治疗。
化学治疗
化学治疗,简称化疗,是利用化学合成药物杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长的一种治疗方法。广义的化疗包括单克隆抗体、小分子靶向药物等。
CLL常用化疗药物包括以伊布替尼为代表的小分子靶向药物、氟达拉滨为代表的嘌呤类似物、利妥昔单抗为代表的单克隆抗体、以及环磷酰胺、苯达莫司汀、糖皮质激素和苯丁酸氮芥等。
激酶抑制剂
以伊布替尼为代表的激酶抑制剂有别于传统的化疗,是很有可能改变CLL自然病程的一类药物,目前是所有初始、复发难治慢性淋巴细胞白血病患者,包括del(17p)/TP53基因突变异常高危患者的一线治疗。
该药治疗效果较好,总有效率高,但完全缓解率低,目前尚无停药指征,需持续用药,直至疾病进展或不能耐受。该药正被尝试与其他药物联合以提高缓解的深度和改善预后。
嘌呤类似物
氟达拉滨:可干扰腺苷代谢,对慢性淋巴细胞白血病有特效,初治患者总有效率可达70%,多与其他药物联合应用。
单克隆抗体
利妥昔单抗单独应用缓解率低,常与其他化疗药物联合,是当前治疗慢性淋巴细胞白血病的主要手段。
常用一线标准方案主要有以下几种:
FCR方案:氟达拉滨、环磷酰胺及利妥昔单抗。
BR方案:苯达莫司汀、利妥昔单抗。
其他:如氟达拉滨与利妥昔单抗,苯丁酸氮芥与利妥昔单抗等。
其他
糖皮质激素:单药治疗对慢性淋巴细胞白血病有一定疗效,尤其是对伴有自身免疫性溶血性贫血或血小板减少的患者较为适用。
苯丁酸氮芥:曾是治疗CLL常用的药物,总反应率为40%~50%,但完全缓解率为4%~10%。
【特别提醒】
药物治疗,尤其是化疗为细胞毒性药物治疗,在杀灭肿瘤细胞的同时,也损害正常机体细胞。具体用法必须在专业医生指导下选择合适的方案,并进行个体化治疗。
放射治疗
肿瘤放射治疗是局部治疗手段,可用于消灭和根治局部原发肿瘤或转移病灶,可以单独治疗肿瘤。
有明显淋巴结肿大、神经侵犯、重要脏器或骨骼浸润,且有局部症状者可考虑放疗。
放疗手段包括全身放疗、全淋巴照射和局部照射。
放射性核素淋巴结内照射和体外血细胞照射,可在一定程度上减少淋巴细胞的数量,但并不能延长患者的生存期。
造血干细胞移植
造血干细胞移植是将有活性的骨髓组织移植到患者体内,使其生长繁殖,重建免疫和造血功能的治疗方法。分为自体造血干细胞移植和异体造血干细胞移植。
自体造血干细胞移植有可能改善患者的无进展生存(PFS),但并不延长总生存(OS)期,不推荐作为CLL常规的治疗。
异体造血干细胞移植具有细胞免疫杀灭肿瘤细胞的优势,是慢性淋巴细胞白血病唯一的治愈手段。
适应证
一线治疗难治或持续缓解<2年的复发患者或伴del(17p)/TP53基因突变的高危CLL患者;或者向其他更恶性淋巴瘤转化的患者。
如果年轻、能耐受强烈治疗,可考虑进行造血干细胞移植。采用降低强度预处理方案有可能降低移植相关的死亡率。
注意事项
心理准备
接受造血干细胞移植的患者需单独居住于无菌层流病房内半个月至1个月时间。
不但与外界隔离,而且多有较严重的治疗反应,患者极易产生各种负性情绪,如焦虑、恐惧、孤独、失望甚至绝望等。
家长需要帮助患者充分作好治疗前的心理准备。
生活护理
各种食物(如饭菜、点心、汤类等),需经微波炉消毒后食用。
口腔护理,每天3~4次;进食前后用0.05%氯己定、3%碳酸氢钠交替漱口。
用0.05%醋酸氯己定或0.05%碘附擦拭鼻前庭和外耳道。
便后用1%氯己定擦洗肛周或坐浴
每晚用0.05%醋酸氯己定全身擦浴1次。
女性患者每天冲洗会阴1次,以保持皮肤清洁。
前沿治疗
新型CD20单克隆抗体:奥法木单抗(ofatumumab)和obinutuzumab。
小分子靶向药物:如布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂、B淋巴细胞瘤-2(Bel-2)抑制剂维奈托克。
新型细胞免疫疗法:如嵌合抗原受体T细胞(CART)疗法。
【特别提醒】部分新型药物可能有临床试验,建议符合条件的患者,可选择参加临床试验,以期获得更好的治疗效果。
其他治疗
脾切除
脾切除目前很少采用,一般适用于巨脾合并功能亢进,或合并自身免疫性溶血性贫血药物治疗无效的患者,但术后感染率较高。
抗感染治疗
慢性淋巴细胞白血病反复并发感染是常见的问题,大剂量静脉使用丙种球蛋白可减少细菌感染的机会,但并不能延长生存期。
淋巴细胞单采
CLL患者罕见高黏滞血症相关的体征和高白细胞继发的症状。淋巴细胞单采虽可暂时性降低外周血淋巴细胞,减轻器官浸润,增加血红蛋白和血小板数量。但效果一般且短暂,因此不再是治疗CLL高白细胞的常规。
中医药治疗
临床中一些中医治疗方法或药物可改善病情,建议到正规医疗机构,在医师指导下治疗。
【特别提醒】
秘方、偏方、民间土方等方法治疗没有科学依据,有效性、安全性等难以保证,不建议使用。
预后
预后因素
预后因素是指对患者的总生存期及生存质量产生影响的因素。慢性淋巴细胞白血病患者的预后因素主要有:
临床分期
Binet和Rai临床分期系统是最简单有效的预后评估方法。分期越晚,预后越差。
外周血淋巴细胞
淋巴细胞数量≤20×109/L,中位生存期8.6年;淋巴细胞数量>40×109/L时,中位生存期3.7年。
淋巴细胞形态不典型的预后差,淋巴细胞倍增时间<12个月为高危因素。
骨髓浸润类型
弥散型为高危因素,结节型和间质型为低危因素。
IGVH基因状况
约半数的慢性淋巴细胞白血病患者有IGVH基因突变,淋巴细胞形态典型,病情稳定,中位生存期可达25年。
无此基因突变的患者,淋巴细胞形态不典型,疾病进展,预后欠佳,中位生存期一般只有8年。
细胞遗传学异常
进行FISH检测后,如果有17p13缺失(p53突变)、11q22~11q23缺失,三体12等预后不佳。
CD38表达情况
白血病淋巴细胞CD38高表达的情况,提示预后不良。
ZAP-70表达情况
研究证实,ZAP-70阳性的患者,比阴性的患者疾病进展更快。因此,ZAP-70是慢性淋巴细胞白血病的预后不良因素。
目前推荐使用CLL国际预后指数(CLL-IPI)进行综合预后评估。
生存率
患者的总生存时间,可以用中位生存期来大致预估。
中位生存期是指同一种疾病患者生存期按时间排列,位于总人数中位(如99位患者中的第50位)的生存时间。
Rai分期与生存期
分期预后分组中位生存期
Rai 0期低危组>10年
RaiⅠ~Ⅱ中危组7~9年
RaiⅢ~Ⅳ期高危组1.5~5年
Binet分期与生存期
分期中位生存期
Binet A期>10年
Binet B期7年
Binet C期2年
【特别提醒】
中位生存期等统计数据仅用于临床研究,不代表个人具体的生存期,患者的个人生存期需要结合多种因素来决定,建议咨询就诊医师。
疾病转化
慢性淋巴细胞白血病是一种惰性B淋巴细胞肿瘤,进展缓慢,病程中每年约0.5%的患者向高度恶性血液肿瘤转化。
最常见的是弥漫大B细胞淋巴瘤,少见有霍奇金淋巴瘤,统称为Richter综合征(RS),极少可转化为急性淋巴细胞白血病
日常
治疗相关的护理
化疗护理
白细胞减少:白细胞减少时,会更容易发生感染。化疗过程中,要注意保暖和休息,避免着凉,减少与人群的密切接触,降低感染风险。
厌食、恶心呕吐:少食多餐,吃易消化、清淡的食物。必要时,可咨询医生是否需要服用止吐的药物。
发热:低于38℃的发热,可不用退热药物,多饮温开水,注意休息;如体温超过38℃,并有明显头痛或全身不适,应及时去医院复诊。
全身乏力:这种乏力往往和贫血有关,需要充足的休息并且加强营养,摄入足够的热量和蛋白质能帮助缓解不适。必要时,可以向医生咨询是否需要服用一些药物来纠正贫血。
脱发:放化疗时可能会有脱发,在治疗结束后,头发还会再长出来,不用过于担心。
放疗护理
放疗前,患者需要去掉身上的金属物品。并穿着宽松、质软棉制衣服。
放疗时会出现皮肤干燥、发痒,要避免放疗部位皮肤受到强热或冷刺激,避免阳光直射。出现蜕皮和结痂时,不要用手撕剥。
清洁放疗部位皮肤时,用软毛巾,动作应轻柔,避免使用刺激性物品,如肥皂、酒精等。
生活管理
心态与情绪调整
良好的情绪和心态是药物所不能替代的。
确诊后患者可能会产生恐惧感,会害怕疼痛、被遗弃和死亡等。家人要注意倾听患者的心声,提高患者的心理承受能力,缓解焦虑症状。
鼓励患者家属给予支持,让患者以良好心态积极面对治疗。
在治疗间期和治疗结束后,建议家属鼓励患者做力所能及的工作与家务,重新融入社会。
生活起居
居住环境保持清洁,充分换气,阳光充足,温室度适宜。定期房间消毒,避免感染。
保持良好的卫生清洁,防止身体意外损伤。每日饭后、睡前用生理盐水液漱口,并用软毛牙刷刷牙。
保持积极乐观的心态,减少紧张焦虑情绪,易出血者避免活动过度及外伤。
饮食调节
膳食结构均衡,食物种类多样化,营养丰富。
应避免吃腌制、油煎、油炸食物。
多吃富含维生素的蔬菜和水果,如西蓝花、西红柿、芹菜、莴笋、猕猴桃、苹果、香蕉等。
多吃富含蛋白质的食物,如鸡蛋、牛奶、瘦肉、鱼肉等。
建议不吃刺激胃酸分泌的食物,如过甜、辛辣的食物。
休息与运动
注意休息,避免熬夜或劳累,保证充足的睡眠和休息,以减轻体力消耗,促进恢复。
病情改善后,可先从散步等低强度运动开始,逐渐恢复正常活动。
复查随诊
接受造血干细胞移植
接受造血干细胞移植的患者,需要严格遵医嘱进行复查,以便监测与预防并发症。
时间与频率
目前,国内大多数医院采取的移植后复查方案如下表:
停药后时间复查频率
1年内每3个月复查1次
第2~3年每6个月复查1次
3年之后每年复查1次
复查项目
移植后的复查的项目主要有:
体格检查。
实验室检查:如血象、骨髓象及基因检测等。
器官功能及内分泌功能监测等。
未接受造血干细胞移植患者的随诊
观察等待患者,每2~6个月随访1次,随访内容包括临床症状及体征,肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。
完成诱导治疗(一般6个疗程)达CR或PR的患者,应该定期进行随访,包括每3个月血细胞计数及肝、脾、淋巴结触诊检查等。应该特别注意免疫性血细胞减少症(AIHA、ITP)、继发恶性肿瘤(包括骨髓增生异常综合征急性髓系白血病及实体瘤等)的出现。
预防
慢性淋巴细胞白血病的病因尚未完全明确,目前没有良好的预防措施。
在日常生活中,应避免有可能导致肿瘤的环境因素如长期接触除草剂、杀虫剂、电磁场等。
有淋巴增殖性疾病家族史的人群,建议定期到正规医院进行体检。
百科内容仅供医学科普使用,不能作为诊断治疗依据,具体请遵医嘱。
目录
概述
病因
症状
就医
诊断
治疗
预后
日常

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