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慢性淋巴细胞白血病
概述
慢性淋巴细胞白血病是一种慢性淋巴细胞增殖性疾病，属于惰性血液肿瘤
早期症状不典型，进展期可出现淋巴结肿大、肝脾大等表现
病因不明，可能与遗传和环境等因素相关
无症状及疾病早期可定期观察，进展期需立即进行化放疗、造血干细胞移植等
定义
慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia,CLL）简称慢淋，是一种慢性淋巴细胞增殖性疾病。
世界卫生组织将慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤归成一类，称为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，是一类以进行性淋巴细胞增多、淋巴结肿大和脾脏肿大为特征的成熟B淋巴细胞的血液肿瘤。
本病是所有的恶性造血系统疾病中家族遗传倾向最强的肿瘤。
流行病学
发病率
我国慢性淋巴细胞白血病发病率低，约为0.05/10万。
在西方国家是最常见的成人白血病，年发病率约4.2/10万，构成比占所有白血病的20％～30％。
男性发病率约为女性的2倍。
好发人群
发病年龄高峰在60～80岁，中位年龄为72岁，30岁以下罕见。
生物学结构
淋巴细胞起源于骨髓造血干细胞/祖细胞，是人体主要免疫活性细胞，约占白细胞总数的1/4。
依据淋巴细胞表面标志、形态结构和功能不同，分为三类：胸腺依赖淋巴细胞（T细胞）、骨髓依赖淋巴细胞（B细胞）和大颗粒淋巴细胞（多为NK细胞）。
疾病类型
形态分型
法美英合作组（French-American-British Co-operative group，FAB）根据形态，将慢性淋巴细胞白血病分为经典型、混合型及不典型，其中经典型慢性淋巴细胞白血病最常见，约占80％，其余二者约占20％。
基因分型
从细胞发生的角度可以将散发型慢性淋巴细胞白血病分为两种：
IGHV突变：此型高表达免疫球蛋白重链基因（IGHV），但细胞ZAP-70的表达较低。
无IGHV突变：此型无IGHV突变，但细胞ZAP-70的表达较高。
病因
致病因素
慢性淋巴细胞白血病的具体病因尚不清楚，可能与下列高危因素有关。
环境因素
目前尚未发现与本病有直接关系的环境因素，有限的数据表明，长期接触除草剂、杀虫剂、橡胶工业化学物质或者电磁场可能增加本病发生风险。
遗传因素
CLL发病率在不同人种中有显著差异，白人和黑人发病率高，亚洲黄种人发病率低。同时CLL具有很强的家族性发病倾向，CLL患者的亲属发病率增加6～9倍。
发病机制
慢性淋巴细胞白血病的具体发病机制尚不完全清楚。
一般认为，慢性淋巴细胞白血病起源于B淋巴细胞，是由于细胞微环境相互作用后导致成熟B淋巴细胞凋亡受到抑制、具有生存和增殖的优势，从而聚集在血液、骨髓、脾脏及淋巴结中引起的一类惰性血液肿瘤。
症状
主要症状
早期有轻度肢体无力、容易疲劳等表现，疾病进展至一定程度，常常会出现淋巴结肿大、腹痛和腹胀、体重减轻、皮肤瘙痒和斑疹以及发热、盗汗等。
淋巴结肿大
表现为淋巴结逐渐增大，无疼痛感。
最常见的部位为颈部锁骨上窝处，其次为腹股沟、腋下，用手触摸可以摸到包块。
腹痛和腹胀
慢性淋巴细胞白血病会导致轻度或中度的脾大，可出现腹痛和腹胀。
皮肤瘙痒和斑疹
其他表现
全身表现
慢性淋巴细胞白血病为恶性血液病，疾病进展，可表现为发热、盗汗和体重迅速下降等症状。
贫血和出血
结外浸润
淋巴细胞可浸润至皮肤、结膜、肺、胸膜、胃肠道、骨骼、神经系统、肾脏等，但不一定能产生症状。
并发症
大部分患者可合并有免疫缺陷及免疫紊乱表现，如条件致病性病原体感染、自身免疫性疾病和继发肿瘤等。
就医
医学团队审核 · 专业测评分析
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慢性淋巴细胞白血病风险自测
血液病科
当出现不明原因的乏力、消瘦、贫血或淋巴结肿大等情况时，建议及时就诊。
白血病诊疗中心
若确诊为慢性淋巴细胞白血病，也可前往血液病专科医院的白血病诊疗中心就医。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
医生一般会进行体格检查，建议选择宽松适宜的衣服，以便更好地完成检查。
本病早期一般没有症状，患者多因为发现无痛性淋巴结肿大，或不明原因的淋巴细胞绝对值升高而就诊。
慢性淋巴细胞白血病，早期无特异性症状，容易被忽视，所以有白血病家族史者，应做好定期防癌体检。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有肢体无力、容易疲劳？
是否有不明原因的发热？
近期有无颈部锁骨等处淋巴结肿大？
是否有腹痛、腹胀等情况？
病史清单
家族中是否有白血病等恶性肿瘤病史？
是否有过放射治疗史？
是否伴有骨髓增生异常综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等疾病？
是否对药物或食物过敏？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
专科检查：肿瘤标志物报告、血象（血常规、血涂片等）、骨髓象检查
影像检查：超声、CT、磁共振成像（MRI）等影像检查报告。
实验室检查：血常规、尿常规、生化检查报告等。
其他检查：PET-CT等。
诊断
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慢性淋巴细胞白血病风险自测
疾病诊断
病史
接触史：可能有长期接触除草剂、杀虫剂、橡胶工业化学物质或者电磁场等的历史。
家族史：淋巴增殖性疾病家族史。
临床表现
年龄：多为中老年人群。
症状及体征：乏力、发热、盗汗、反复感染、不明原因的贫血、浅表淋巴结肿大或肝脾大等。
实验室检查
血象
白细胞持续增多≥10×109/L，淋巴细胞比例≥50％，单克隆淋巴细胞绝对值≥5×109/L。
骨髓象
骨髓增生活跃，为成熟样小淋巴细胞所占据，占40％以上，形态与外周血基本一致，红、粒及巨核细胞系生成受抑。
骨髓活检有助于判断骨髓受累的程度。显示小淋巴细胞浸润，早期为间质性浸润，晚期为弥散性浸润。
染色体和基因检查
大约80％的患者有染色体数目及结构异常，多为13、12、11和17号等染色体异常。
基因突变可涉及p53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88等，检查结果有助于判断预后分层和决定治疗方案。
免疫学检查
利用流式细胞仪可以检测细胞表面分化抗原、膜表面免疫球蛋白（SIg）和κ、λ轻链，以确定细胞是否是克隆性增殖并提供进一步分型依据。
病理检查
淋巴结活检后，进行病理检查，可见淋巴结结构破坏，典型的小淋巴细胞弥漫性浸润，细胞形态与血液中的淋巴细胞一致。
影像学检查
胸部X片、腹部B超：了解心功能及腹部脏器情况。
CT和MRI检查：评估头部或胸腹部占位、出血或炎症情况等。
诊断标准
根据2018版《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南》，达到以下3项标准可以诊断：
外周血：单克隆B淋巴细胞计数≥5×109/L。
外周血涂片出现特征性的小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多；外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞＜55%。
有典型的流式细胞术免疫表型并且流式细胞术确认为克隆性的B细胞。
分期
传统慢性淋巴细胞白血病的分期主要有Rai分期和Binet分期。
Rai分期
1978年Rai提出的分期法将慢淋分为0～Ⅳ期：
0期：仅有淋巴细胞增多。
Ⅰ期：伴有淋巴结肿大。
Ⅱ期：伴有脾和/或肝大。
Ⅲ期：伴有贫血（＜110g/L）。
Ⅳ期：伴有血小板减少（＜100×109/L）。
【特别提醒】Rai将其分期法补充为低危（0期）、中危（Ⅰ、Ⅱ）和高危（Ⅲ、Ⅳ）三组。
Binet分期
1981年Binet等提出的分期法共分为3期：
A期：无贫血（Hb＞100g/L）或血小板减少（PLT＞100×109/L），肝、脾与颈、腋下、腹股沟淋巴结共5个区域中累及3个以下。
B期：无贫血或血小板减少，但累及区域≥3个。
C期：出现贫血和（或）血小板减少，受累区域无限制。
鉴别诊断
淋巴结结核
相同点：都可有淋巴结肿大。
不同点：淋巴结结核一般有既往结核病史或与结核患者密切接触史，还可取穿刺液或组织作PCR，找结核分枝杆菌DNA即可确定诊断。
传染性单核细胞增多症
相同点：血象都可有淋巴细胞增多。
不同点：传染性单核细胞增多症多见于儿童，还可通过外周血免疫表型等进一步鉴别。
其他慢性淋巴增殖性疾病
相同点：都可出现疲乏、虚弱、体重下降、贫血、出血等临床表现。
不同点：流式细胞仪检测细胞表面抗原有助于鉴别。
治疗
迄今为止，尚无治疗方法可改变慢性淋巴细胞白血病的自然病程，采用常规化疗不能治愈本病。
造血干细胞移植是根治慢性淋巴细胞白血病的手段，但不适用于高龄患者。
治疗原则
慢性淋巴细胞白血病为惰性白血病，中位生存期约为10年，目前除造血干细胞移植外尚无法根治本病，既往的临床研究结果显示早期干预的患者并无生存优势，因此并非所有病人在确诊后都需要立刻治疗。
观察等待
Rai低危患者或Binet A期淋巴细胞增多（＜30×109/L），血红蛋白＞120g/L，血小板＞100×109/L，骨髓非弥漫性浸润者，生存期长，病情稳定的可以定期观察（一般为3个月左右）、对症治疗为主。
老年人本身免疫功能差，容易引起各种感染，加上基础疾病多，对化疗耐受差，强烈化疗只会加速患者死亡。
治疗时机
2018版《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南》推荐具备以下至少1项时开始治疗。
进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。
巨脾（如左肋缘下＞6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。
巨块型淋巴结肿大（如长径＞10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。
进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多＞50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）＜6个月。当初始淋巴细胞＜30×109/L，不能单凭LDT作为治疗指征。
外周血淋巴细胞计数＞200×109/L，或存在白细胞淤滞症状。
自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。
至少存在下列一种疾病相关症状：①在前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；②严重疲乏（如ECOG体能状态≥2分；不能进行常规活动）；③无感染证据，体温＞38. 0℃，≥2周；④无感染证据，夜间盗汗＞1个月。
临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。
【特别提醒】不符合上述治疗指征的患者，每2～6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征，肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。
分层治疗
治疗前一般建议对患者的症状、体征和基因变化进行全面评估，根据FISH检查、患者的年龄和身体状态进行分层治疗。
对身体状态好的患者，可选择一线标准治疗。
其他患者则使用减低剂量化疗或支持治疗。
化学治疗
化学治疗，简称化疗，是利用化学合成药物杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长的一种治疗方法。广义的化疗包括单克隆抗体、小分子靶向药物等。
激酶抑制剂
以伊布替尼为代表的激酶抑制剂有别于传统的化疗，是很有可能改变CLL自然病程的一类药物，目前是所有初始、复发难治慢性淋巴细胞白血病患者，包括del（17p）/TP53基因突变异常高危患者的一线治疗。
该药治疗效果较好，总有效率高，但完全缓解率低，目前尚无停药指征，需持续用药，直至疾病进展或不能耐受。该药正被尝试与其他药物联合以提高缓解的深度和改善预后。
嘌呤类似物
氟达拉滨：可干扰腺苷代谢，对慢性淋巴细胞白血病有特效，初治患者总有效率可达70％，多与其他药物联合应用。
单克隆抗体
利妥昔单抗单独应用缓解率低，常与其他化疗药物联合，是当前治疗慢性淋巴细胞白血病的主要手段。
常用一线标准方案主要有以下几种：
FCR方案：氟达拉滨、环磷酰胺及利妥昔单抗。
BR方案：苯达莫司汀、利妥昔单抗。
其他：如氟达拉滨与利妥昔单抗，苯丁酸氮芥与利妥昔单抗等。
其他
糖皮质激素：单药治疗对慢性淋巴细胞白血病有一定疗效，尤其是对伴有自身免疫性溶血性贫血或血小板减少的患者较为适用。
苯丁酸氮芥：曾是治疗CLL常用的药物，总反应率为40%～50%，但完全缓解率为4%～10％。
【特别提醒】
药物治疗，尤其是化疗为细胞毒性药物治疗，在杀灭肿瘤细胞的同时，也损害正常机体细胞。具体用法必须在专业医生指导下选择合适的方案，并进行个体化治疗。
放射治疗
肿瘤放射治疗是局部治疗手段，可用于消灭和根治局部原发肿瘤或转移病灶，可以单独治疗肿瘤。
有明显淋巴结肿大、神经侵犯、重要脏器或骨骼浸润，且有局部症状者可考虑放疗。
放疗手段包括全身放疗、全淋巴照射和局部照射。
放射性核素淋巴结内照射和体外血细胞照射，可在一定程度上减少淋巴细胞的数量，但并不能延长患者的生存期。
造血干细胞移植
造血干细胞移植是将有活性的骨髓组织移植到患者体内，使其生长繁殖，重建免疫和造血功能的治疗方法。分为自体造血干细胞移植和异体造血干细胞移植。
自体造血干细胞移植有可能改善患者的无进展生存（PFS），但并不延长总生存（OS）期，不推荐作为CLL常规的治疗。
异体造血干细胞移植具有细胞免疫杀灭肿瘤细胞的优势，是慢性淋巴细胞白血病唯一的治愈手段。
适应证
一线治疗难治或持续缓解＜2年的复发患者或伴del（17p）/TP53基因突变的高危CLL患者；或者向其他更恶性淋巴瘤转化的患者。
如果年轻、能耐受强烈治疗，可考虑进行造血干细胞移植。采用降低强度预处理方案有可能降低移植相关的死亡率。
注意事项
心理准备
接受造血干细胞移植的患者需单独居住于无菌层流病房内半个月至1个月时间。
不但与外界隔离，而且多有较严重的治疗反应，患者极易产生各种负性情绪，如焦虑、恐惧、孤独、失望甚至绝望等。
家长需要帮助患者充分作好治疗前的心理准备。
生活护理
各种食物（如饭菜、点心、汤类等），需经微波炉消毒后食用。
口腔护理，每天3～4次；进食前后用0.05％氯己定、3％碳酸氢钠交替漱口。
用0.05％醋酸氯己定或0.05％碘附擦拭鼻前庭和外耳道。
便后用1％氯己定擦洗肛周或坐浴。
每晚用0.05％醋酸氯己定全身擦浴1次。
女性患者每天冲洗会阴1次，以保持皮肤清洁。
前沿治疗
新型CD20单克隆抗体：奥法木单抗(ofatumumab)和obinutuzumab。
小分子靶向药物：如布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂、B淋巴细胞瘤-2(Bel-2)抑制剂维奈托克。
新型细胞免疫疗法：如嵌合抗原受体T细胞(CART)疗法。
【特别提醒】部分新型药物可能有临床试验，建议符合条件的患者，可选择参加临床试验，以期获得更好的治疗效果。
其他治疗
脾切除
脾切除目前很少采用，一般适用于巨脾合并功能亢进，或合并自身免疫性溶血性贫血药物治疗无效的患者，但术后感染率较高。
抗感染治疗
慢性淋巴细胞白血病反复并发感染是常见的问题，大剂量静脉使用丙种球蛋白可减少细菌感染的机会，但并不能延长生存期。
淋巴细胞单采
CLL患者罕见高黏滞血症相关的体征和高白细胞继发的症状。淋巴细胞单采虽可暂时性降低外周血淋巴细胞，减轻器官浸润，增加血红蛋白和血小板数量。但效果一般且短暂，因此不再是治疗CLL高白细胞的常规。
中医药治疗
临床中一些中医治疗方法或药物可改善病情，建议到正规医疗机构，在医师指导下治疗。
【特别提醒】
秘方、偏方、民间土方等方法治疗没有科学依据，有效性、安全性等难以保证，不建议使用。
预后
预后因素
预后因素是指对患者的总生存期及生存质量产生影响的因素。慢性淋巴细胞白血病患者的预后因素主要有：
临床分期
Binet和Rai临床分期系统是最简单有效的预后评估方法。分期越晚，预后越差。
外周血淋巴细胞
淋巴细胞数量≤20×109/L，中位生存期8.6年；淋巴细胞数量＞40×109/L时，中位生存期3.7年。
淋巴细胞形态不典型的预后差，淋巴细胞倍增时间＜12个月为高危因素。
骨髓浸润类型
弥散型为高危因素，结节型和间质型为低危因素。
IGVH基因状况
约半数的慢性淋巴细胞白血病患者有IGVH基因突变，淋巴细胞形态典型，病情稳定，中位生存期可达25年。
无此基因突变的患者，淋巴细胞形态不典型，疾病进展，预后欠佳，中位生存期一般只有8年。
细胞遗传学异常
进行FISH检测后，如果有17p13缺失（p53突变）、11q22～11q23缺失，三体12等预后不佳。
CD38表达情况
白血病淋巴细胞CD38高表达的情况，提示预后不良。
ZAP-70表达情况
研究证实，ZAP-70阳性的患者，比阴性的患者疾病进展更快。因此，ZAP-70是慢性淋巴细胞白血病的预后不良因素。
目前推荐使用CLL国际预后指数（CLL-IPI）进行综合预后评估。
生存率
患者的总生存时间，可以用中位生存期来大致预估。
中位生存期是指同一种疾病患者生存期按时间排列，位于总人数中位（如99位患者中的第50位）的生存时间。
Rai分期与生存期
| 分期 | 预后分组 | 中位生存期 |
|---|---|---|
| Rai 0期 | 低危组 | >10年 |
| RaiⅠ～Ⅱ | 中危组 | 7～9年 |
| RaiⅢ～Ⅳ期 | 高危组 | 1.5～5年 |
Binet分期与生存期
| 分期 | 中位生存期 |
|---|---|
| Binet A期 | >10年 |
| Binet B期 | 7年 |
| Binet C期 | 2年 |
【特别提醒】
中位生存期等统计数据仅用于临床研究，不代表个人具体的生存期，患者的个人生存期需要结合多种因素来决定，建议咨询就诊医师。
疾病转化
慢性淋巴细胞白血病是一种惰性B淋巴细胞肿瘤，进展缓慢，病程中每年约0.5％的患者向高度恶性血液肿瘤转化。
日常
治疗相关的护理
化疗护理
白细胞减少：白细胞减少时，会更容易发生感染。化疗过程中，要注意保暖和休息，避免着凉，减少与人群的密切接触，降低感染风险。
厌食、恶心呕吐：少食多餐，吃易消化、清淡的食物。必要时，可咨询医生是否需要服用止吐的药物。
发热：低于38℃的发热，可不用退热药物，多饮温开水，注意休息；如体温超过38℃，并有明显头痛或全身不适，应及时去医院复诊。
全身乏力：这种乏力往往和贫血有关，需要充足的休息并且加强营养，摄入足够的热量和蛋白质能帮助缓解不适。必要时，可以向医生咨询是否需要服用一些药物来纠正贫血。
脱发：放化疗时可能会有脱发，在治疗结束后，头发还会再长出来，不用过于担心。
放疗护理
放疗前，患者需要去掉身上的金属物品。并穿着宽松、质软棉制衣服。
放疗时会出现皮肤干燥、发痒，要避免放疗部位皮肤受到强热或冷刺激，避免阳光直射。出现蜕皮和结痂时，不要用手撕剥。
清洁放疗部位皮肤时，用软毛巾，动作应轻柔，避免使用刺激性物品，如肥皂、酒精等。
生活管理
心态与情绪调整
良好的情绪和心态是药物所不能替代的。
确诊后患者可能会产生恐惧感，会害怕疼痛、被遗弃和死亡等。家人要注意倾听患者的心声，提高患者的心理承受能力，缓解焦虑症状。
鼓励患者家属给予支持，让患者以良好心态积极面对治疗。
在治疗间期和治疗结束后，建议家属鼓励患者做力所能及的工作与家务，重新融入社会。
生活起居
居住环境保持清洁，充分换气，阳光充足，温室度适宜。定期房间消毒，避免感染。
保持良好的卫生清洁，防止身体意外损伤。每日饭后、睡前用生理盐水液漱口，并用软毛牙刷刷牙。
保持积极乐观的心态，减少紧张焦虑情绪，易出血者避免活动过度及外伤。
饮食调节
膳食结构均衡，食物种类多样化，营养丰富。
应避免吃腌制、油煎、油炸食物。
多吃富含维生素的蔬菜和水果，如西蓝花、西红柿、芹菜、莴笋、猕猴桃、苹果、香蕉等。
多吃富含蛋白质的食物，如鸡蛋、牛奶、瘦肉、鱼肉等。
建议不吃刺激胃酸分泌的食物，如过甜、辛辣的食物。
休息与运动
注意休息，避免熬夜或劳累，保证充足的睡眠和休息，以减轻体力消耗，促进恢复。
病情改善后，可先从散步等低强度运动开始，逐渐恢复正常活动。
复查随诊
接受造血干细胞移植
接受造血干细胞移植的患者，需要严格遵医嘱进行复查，以便监测与预防并发症。
时间与频率
目前，国内大多数医院采取的移植后复查方案如下表：
| 停药后时间 | 复查频率 |
|---|---|
| 1年内 | 每3个月复查1次 |
| 第2～3年 | 每6个月复查1次 |
| 3年之后 | 每年复查1次 |
复查项目
移植后的复查的项目主要有：
体格检查。
实验室检查：如血象、骨髓象及基因检测等。
器官功能及内分泌功能监测等。
未接受造血干细胞移植患者的随诊
观察等待患者，每2～6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征，肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。
完成诱导治疗（一般6个疗程）达CR或PR的患者，应该定期进行随访，包括每3个月血细胞计数及肝、脾、淋巴结触诊检查等。应该特别注意免疫性血细胞减少症（AIHA、ITP）、继发恶性肿瘤（包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等）的出现。
预防
慢性淋巴细胞白血病的病因尚未完全明确，目前没有良好的预防措施。
在日常生活中，应避免有可能导致肿瘤的环境因素如长期接触除草剂、杀虫剂、电磁场等。
有淋巴增殖性疾病家族史的人群，建议定期到正规医院进行体检。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
目录
概述
病因
症状
就医
诊断
治疗
预后
日常
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