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卡尔曼综合征
概述
罕见病的一种，是由于先天性的促性腺激素减少所致
可表现为嗅觉异常、青春期不发育、不孕不育等
早期进行激素替代治疗，可以维持第二性征发育
男女均可发病，但男性的发病率高于女性
定义
卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）是伴有嗅觉异常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症，属于罕见病的一种。
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH），是由促性腺激素释放激素（GnRH）合成、分泌和作用障碍引起，主要表现为不孕不育和青春期不发育。
IHH根据是否伴有嗅觉异常，可以分为两种类型，其中伴有嗅觉异常的为卡尔曼综合征，不伴有嗅觉异常的为嗅觉正常型IHH（nIHH）。
发病情况
国外有数据显示，IHH在每10万人中约有1~10人患病，其中50％～60％为卡尔曼综合征[1］，我国目前还没有明确的发病率报道。
本病男女均可发病，男性发病率约为女性的5倍［1］。
病因
致病原因
卡尔曼综合征由GnRH合成、分泌和作用障碍导致，其发病与遗传相关，可能是不同基因突变的结果，但具体还需要进一步研究。
目前已明确多种基因突变可导致卡尔曼综合征，如KAL1、FGFR1、FGF8、GNRHR、PROK2、PROKR2等。
其中，KAL1突变以X连锁隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。
发病机制
GnRH是很重要的维持生殖/第二性征的激素，在胎儿发育过程中，位于嗅上皮的GnRH神经元需要通过嗅束才能迁徙到下丘脑部位，发挥其正常的生理作用。
但是，卡尔曼综合征的患者由于嗅球和嗅束发育障碍，导致GnRH神经元不能够迁徙到下丘脑区域，导致下丘脑区域GnRH神经元缺乏，故不能启动性腺轴的功能。
症状
主要症状
第二性征不发育
男性
男性患者可表现为童声（声音没有变低沉）、无喉结，小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成。
女性
女性患者表现为无阴毛、腋毛生长，乳腺不发育，外阴呈幼稚型，无月经来潮。
骨骺闭合延迟
患者出生后至青春期前一般身高正常。
青春期后可呈类无睾体型，表现为身材高，四肢长，躯干短，指距大于身高（＞2cm），下部量大于上部量（＞2cm），但也可表现为身高正常或矮小，易患骨质疏松症。
嗅觉异常
因嗅球和嗅束发育异常，导致不能识别气味。
其他症状
就医
就医科室
小儿内科
男孩出现无阴毛生长、小阴茎、小睾丸或隐睾等，女孩出现无阴毛生长、无月经来潮、乳腺不发育等情况时，建议及时小儿内科就诊。
内分泌科
14岁以上孩子如果出现上述情况时，也可于成人内分泌科就医。
男科
男性患者出现隐睾、精液量少、无精、不育等情况时，也可于男科就诊。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
就医时，建议穿着宽松衣物，尽量不穿连衣裙、连体裤等，方便医生检查。
就医准备清单
症状清单
其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有嗅觉减退、缺失，不能识别气味？
是否有阴毛、腋毛生长？
男性是否有阴茎小、睾丸小、无精等？
女性是否有乳腺不发育、无月经来潮？
上述症状是什么时候出现的？
病史清单
亲属中是否有性发育异常病史？
是否有唇腭裂、肾脏缺失、牙齿发育不良等？
是否有食物、药物过敏史？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
影像学检查：颅脑磁共振检查、卵巢或睾丸超声等。
诊断
诊断依据
病史
卡尔曼综合征患者可能存在以下病史。
有性发育异常的家族史。
临床表现
多表现为嗅觉异常、第二性征不发育、不孕不育，还可伴有一些先天性异常，如唇腭裂、肾缺失、并指(趾)畸形、牙齿发育不良等。
实验室检查
血清性激素水平
戈那瑞林兴奋试验
在医生指导下静脉注射一定剂量的戈那瑞林，测定0，30，60和90分钟LH和FSH水平。低促性腺激素性性腺功能减退者对GnRH反应不良或无反应。
人绒毛膜促性腺激素（HCG）兴奋试验
主要是用来评价睾丸间质细胞（Leydig细胞）功能。
通常采用连续3天HCG兴奋试验。每24小时肌注1次HCG（具体剂量遵医嘱），连续3天。试验前、注射最后一次HCG的24小时后，2次测定血睾酮水平。
正常人和体质性青春期发育延迟男孩在注射HCG后血睾酮水平升高2~3倍，青春期前儿童睾酮的增加幅度稍低。
睾丸功能性组织缺乏时，睾酮浓度不增加，若同时伴有LH和FSH增加则提示原发性睾丸发育不良。
影像学检查
颅脑磁共振（MRI）
可用于明确垂体和下丘脑病变，检查是否有嗅球、嗅束缺失。
卵巢或睾丸超声
判断女性卵巢和男性睾丸情况，评估是否有卵巢病变、小睾丸、隐睾等情况。
骨密度
可存在骨密度偏低，甚至骨质疏松。
基因检测
建议应用二代基因测序的方法，筛查KAL1、FGFR1、PROKR2和CHD7等基因，明确是否存在基因突变情况。
嗅觉测试
主要测试是否可以鉴别酒精、白醋、水和香波的气味。
鉴别诊断
卡尔曼综合征为一种罕见病，在诊断时需要先排除一些常见疾病所致的青春期发育延迟，需要由医生进行明确诊断。
体质性青春发育延迟
女孩体质性青春发育延迟少见。绝大多数男孩在14岁之前可出现青春发育表现。有少数男孩，青春发育时间会延迟到14～18岁，甚至更晚。
虽然青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常，与KS患者表现不同，可以此鉴别。
营养状态对青春发育的影响
过度节食、长期腹泻等病因可造成营养不良，会引起青春发育延迟，多通过补充营养、治疗原发病后好转，与KS患者不同。
其次，肥胖可致男性出现睾酮水平降低，同样易被误诊，多通过饮食控制或减重手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高。
慢性系统性疾病对青春发育影响
治疗
治疗目的：根据病情和患者需求，维持第二性征的正常发育、恢复生育能力。
治疗原则：目前尚无有效的治疗嗅觉异常的方法，主要是针对性腺功能减退的治疗。
男性
治疗方案主要有3种，包括睾酮替代治疗、促性腺激素治疗和脉冲式GnRH治疗，需要在医生指导下用药。
睾酮替代治疗
睾酮替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活，但不能够使其产生精子。
可选择肌内注射长效睾酮制剂或局部用凝胶/贴剂等，在治疗过程中应监测血清睾酮水平，并相应调整药物剂量。
促性腺激素治疗
应用人绒毛膜促性腺激素(HCG)以诱导睾丸间质细胞发育，睾丸容积增大，睾酮水平恢复正常，但一般无精子形成，同时联用人绝经期促性腺激素（HMG）或重组FSH可以诱导精子形成。
70％～85％患者在联合用药0.5～2年内可产生精子。
GnRH脉冲治疗
GnRH脉冲治疗是通过一种便携式微量泵进行给药。
治疗过程中需要监测 FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，依据患者的具体情况调整药物剂量。
长期治疗可使大部分患者LH脉冲分泌恢复正常，血清LH、FSH和睾酮达到正常水平，精液中有成熟的精子。
女性
对于无生育需求女性，可给予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育；有生育需求女性，可行促性腺激素促排卵治疗或GnRH脉冲治疗。
雌孕激素替代治疗
尽量模拟正常青春发育过程补充性激素，促进第二性征发育。
促性腺激素促排卵
可以在医生指导下，行促性腺激素促排卵治疗，多应用HCG联合HMG。
GnRH脉冲治疗
可诱导规律月经和排卵，使女性获得生育机会。
预后
治愈情况
早期诊断并给予激素替代治疗，一般可以维持患者第二性征发育，采用促性腺激素治疗和GnRH脉冲治疗可以使患者获得生育能力。
有研究报道，部分患者在长期治疗的过程中，可能会出现疾病逆转的情况，即下丘脑-垂体-性腺轴的功能得以恢复，具体还需要进一步研究。
危害性
可能会伴有骨质疏松、生育能力下降、孤立肾等问题，影响患者正常生活和学习。
日常
日常管理
规律饮食，适量增加新鲜蔬菜、水果及优质蛋白质的摄入量。
规律运动，增强抵抗力。
注意休息，睡眠充足，保持心情愉悦。
如有自卑等情绪时，要积极寻求亲属或医生帮助。
病情监测
男性患者需要监测阴茎、睾丸的生长情况，阴毛、腋毛有无增长，有无喉结发育等。
女性患者需要监测阴毛、腋毛有无增长，乳房有无发育，月经时间及月经量、有无痛经等。
随诊复查
预防
卡尔曼综合征目前无有效预防方法，如有性发育异常家族史或出现发育延迟的表现时，一定要尽早就医，早期诊断，早期治疗，做好日常护理。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
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日常
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