英夫利昔单抗

　　适应症

　　1、类风湿关节炎：本品是疾病控制性抗风湿药物。

　　对于中重度活动性类风湿关节炎患者，本品与甲氨蝶呤合用可用于：减轻症状和体征;改善身体机能，预防患者残疾。

　　2、克罗恩病：对于接受传统治疗效果不佳的中重度活动性克罗恩病患者，本品可用于：减轻症状和体征;达到并维持临床疗效;促进粘膜愈合;改善生活质量;使患者减少皮质激素用量或停止使用皮质激素。

　　3、瘘管性克罗恩病：对于瘘管性克罗恩病患者，本品可用于：减少肠-皮肤瘘管和直肠-阴道瘘管的数量，促进并维持瘘管愈合;减轻症状和体征;改善生活质量。

　　4、强直性脊柱炎：对于活动性强直性脊柱炎患者，本品可用于：减轻症状和体征，包括增加活动幅度;改善身体机能;改善生活质量。

　　5、银屑病：本品用于需系统治疗且对环孢霉素、甲氨蝶呤或光化学疗法等其它系统治疗无效、禁忌或不耐受的慢性重度斑块型银屑病成年患者。

　　本品仅用于能在医师的密切监测下进行治疗并由医生进行定期随访的患者。

　　用法用量

　　本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

　　注射用英夫利西单抗：

　　1、静脉输注。

　　2、类风湿关节炎：首次给予本品3mg/kg.然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。

　　本品应与甲氨蝶呤合用。

　　对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10mg/kg，和/或将用药间隔调整为4周。

　　3、中重度活动性克罗恩病、瘘管性克罗恩病：首次给予本品5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。

　　对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10mg/kg。

　　4、强直性脊柱炎：首次给予本品5mg/kg.然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔6周各给予一次相同剂量。

　　5、斑块型银屑病：首次给予本品5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。

　　若患者在第14周后(即4次给药后)没有应答，不应继续给予本品治疗。

　　银屑病患者再次给药：银屑病患者相隔20周后再次单次给药的经验有限，与最初的诱导治疗相比，提示本品的有效性降低，且轻到中度输液反应增加。

　　疾病复发后，有限的反复诱导治疗经验表明，与8周维持治疗相比，输液反应增加(包括严重反应)。

　　如维持治疗中断，不推荐再次启动诱导治疗，应按照维持治疗再次给药。

　　6、输液反应用药说明：

　　(1)本品静脉给药时间不得少于2小时。

　　接受本品给药的所有患者应在输注后至少观察1-2小时，以观察急性输液相关反应。

　　医院需配备肾上腺素、抗组胺药、糖皮质激素及人工气道等急救物品。

　　根据医生判断，患者可接受如抗组胺药、氢化可的松和/或对乙酰氨基酚预处理，同时降低输注速度，以减少输液相关反应的风险，特别是对于以前曾发生过输液相关反应的患者更应慎重。

　　(2)输液期间，可以通过减慢输液速度或者暂停输液来改善轻中度输液反应，一旦反应得到缓解，可以按照较低的输液速度重新开始输液，和/或给予抗组胺药、对乙酰氨基酚和/或糖皮质激素等治疗性药物。

　　对于经过上述干预后仍无法耐受药物输注的患者，应立即停药。

　　输液期间或输液后，对于出现重度输液相关性超敏反应的患者，应停止本品治疗。

　　根据所出现的输液反应的症状和体征对重度输液反应进行处理。

　　应配备适当的人员和药物，以备发生过敏反应时给予及时的治疗。

　　7、使用指导：应进行无菌操作。

　　(1)计算剂量，确定本品的使用瓶数：本品每瓶含英夫利西单抗100mg，计算所需配制的本品溶液总量。

　　(2)使用配有21号(0.8mm)或更小针头的注射器，将每瓶药品用10ml无菌注射用水溶解：除去药瓶的翻盖，用医用酒精棉签擦拭药瓶顶部，将注射器针头插入药瓶胶盖，将无菌注射用水沿着药瓶的玻璃壁注入。

　　如药瓶内的真空状态已被破坏，则该瓶药品不能使用。

　　轻轻旋转药瓶，使药粉溶解。

　　避免长时间或用力摇晃，严禁振荡。

　　溶药过程中可能出现泡沫，放置5分钟后，溶液应为无色或淡黄色，泛乳白色光。

　　由于英夫利西单抗是一种蛋白质，溶液中可能会有一些半透明微粒。

　　如果溶液中出现不透明颗粒、变色或其它物质，则不能继续使用。

　　(3)用0.9%氯化钠注射液将本品的无菌注射用水溶液稀释至250ml：从250ml0.9%氯化钠注射液瓶或袋中抽出与配制的本品溶液总量相同的液体量，之后，将配置好的本品溶液总量全部注入该输液瓶或袋中，轻轻混合。

　　最终获得的输注溶液浓度范围应在0.4mg/ml至4mg/ml之间。

　　请勿使用其他溶剂对本品溶液进行稀释。

　　(4)本品输注应在复溶并稀释后3小时内进行。

　　输液时间不得少于2小时：输液装置上应配有一个内置的、无菌、无热原、低蛋白结合率的滤膜(孔径≤1.2μm)。

　　本品不含抗菌防腐剂，未用完的输液不应再贮存使用。

　　(5)未进行本品与其它药物合用的物理生化兼容性研究，本品不应与其它药物同时进行输液。

　　经胃肠道外给药的产品在给药前应目检是否存在微粒物质或变色现象。

　　如果发现存在不透明颗粒、变色或其它异物，则该药品不可使用。

　　不良反应

　　1、本品临床试验显示，上呼吸道感染是最常见的药物不良反应(ADR)，英夫利西单抗组与对照组的发生率分别为25.3%和16.5%。

　　与包括本品在内的TNF抑制剂使用相关的最严重的药物不良反应包括乙型肝炎病毒(HBV)再激活、充血性心力衰竭(CHF)、严重感染(包括败血症、机会性感染和结核病)、血清病(迟发性超敏反应)、血液系统反应、系统性红斑狼疮/狼疮样综合征、脱髓鞘性疾病、肝胆事件、淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)、肠道或肛周脓肿(克罗恩病)和严重的输液反应。

　　(1)感染及侵染类疾病：

　　十分常见：病毒感染(如流感、疱疹病毒感染)。

　　常见：细菌感染(如败血症、蜂窝织炎、脓肿)。

　　偶见：结核、真菌感染(如念珠菌病)。

　　罕见：脑膜炎，机会性感染[如侵袭性真菌感染(肺囊虫病、组织胞浆菌病、曲霉病、球孢子菌病、隐球菌病、芽生菌病)、细菌感染(非典型分枝杆菌病、李斯特菌病、沙门氏菌病)及病毒感染(巨细胞病毒)]、寄生虫感染、乙型肝炎再激活。

　　(2)良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状)：

　　罕见：淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、白血病、黑色素瘤。

　　未知：肝脾T细胞淋巴瘤(主要发生于青少年和青壮年克罗恩病患者和溃疡性结肠炎患者)、Merkel细胞癌。

　　(3)血液及淋巴系统疾病：

　　常见：中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、淋巴结病。

　　偶见：血小板减少症、淋巴细胞减少症、淋巴细胞增多症。

　　罕见：粒细胞缺乏症、血栓性血小板减少性紫癜全血细胞减少症、溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜。

　　(4)免疫系统疾病：

　　常见：过敏性呼吸道症状。

　　偶见：过敏性反应、狼疮样综合征、血清病或血清病样反应。

　　罕见：过敏性休克、血管炎、肉瘤样反应。

　　(5)精神病类：

　　常见：抑郁、失眠。

　　偶见：健忘、情绪激动、意识错乱、嗜睡、精神紧张。

　　罕见：情感淡漠。

　　(6)各类神经系统疾病：

　　十分常见：头痛。

　　常见：眩晕、头晕、感觉减退、感觉异常。

　　偶见：癫痫发作、神经病。

　　罕见：横贯性脊髓炎、中枢神经系统脱髓鞘疾病(多发性硬化症类疾病和视神经炎)、外周脱髓鞘性疾病(如格-巴二氏综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病及多灶性运动神经病)。

　　(7)眼器官疾病：

　　常见：结膜炎。

　　偶见：角膜炎、眶周水肿、睑腺炎。

　　罕见：眼内炎。

　　未知：输液过程中或完成后两小时内发生一过性的视力丧失。

　　(8)心脏器官疾病：

　　常见：心动过速、心悸。

　　偶见：心力衰竭(新发或恶化)、心律失常、晕厥、心动过缓。

　　罕见：紫绀、心包积液。

　　未知：开始输液后24小时内发生心肌缺血/心肌梗死、开始输液后24小时内发生心率不齐。

　　(9)血管与淋巴管类疾病：

　　常见：低血压、高血压、瘀斑、潮热、潮红。

　　偶见：末梢缺血、血栓性静脉炎、血肿。

　　罕见：循环衰竭、瘀点、血管痉挛。

　　(10)呼吸系统、胸及纵隔疾病：

　　十分常见：上呼吸道感染、鼻窦炎。

　　常见：下呼吸道感染(如支气管炎、肺炎)、呼吸困难、鼻出血。

　　偶见：肺水肿、支气管痉挛、胸膜炎、胸腔积液。

　　罕见：间质性肺疾病(包括急进性疾病、肺纤维化和肺炎)。

　　(11)胃肠系统疾病：

　　十分常见：腹痛、恶心。

　　常见：胃肠道出血、腹泻、消化不良、胃食管反流、便秘。

　　偶见：肠穿孔、肠狭窄、憩室炎、胰腺炎、唇炎。

　　(12)肝胆系统疾病：

　　常见：肝功能异常、转氨酶上升。

　　偶见：肝炎、肝细胞损害、胆囊炎。

　　罕见：自身免疫性肝炎、黄疸。

　　未知：肝功能衰竭。

　　(13)皮肤及皮下组织类疾病：

　　常见：新发或恶化银屑病，包括脓疱型银屑病(主要是手掌及脚底)、荨麻疹、皮疹、皮肤。

　　瘙痒、多汗、皮肤干燥、真菌性皮炎、湿疹、脱发。

　　偶见：大疱疹、甲癣、皮脂溢、酒渣鼻、皮肤乳头状瘤、角化过度、异常的皮肤色素沉着。

　　罕见：中毒性表皮坏死松解症、史蒂文斯-约翰逊综合征、多形性红斑、疖病。

　　未知：皮肌炎症状的恶化。

　　(14)各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：

　　常见：关节痛、肌痛、背痛。

　　(15)肾脏及泌尿系统疾病：

　　常见：尿路感染。

　　偶见：肾盂肾炎。

　　(16)生殖系统及乳腺疾病：

　　偶见：阴道炎。

　　(17)全身性疾病及给药部位各种反应：

　　十分常见：输液相关反应、疼痛。

　　常见：胸痛、疲劳、发热、注射部位反应、寒战、水肿。

　　偶见：延迟愈合。

　　罕见：肉芽肿病变。

　　(18)各类检查：

　　偶见：自身抗体阳性。

　　罕见：补体因子异常。

　　2、输液反应：

　　(1)输液相关反应在临床试验中被界定为输液过程中或输液后1小时内发生的任何不良事件。

　　在III期临床试验中，输液中和输液结束后的1小时内，英夫利西单抗组和安慰剂组患者的输液相关反应发生率分别为18%与5%。

　　在诱导期发生输液反应的英夫利西单抗组患者中有27%的患者在维持期也发生了输液反应。

　　而在诱导期未发生输液反应的患者中9%的患者在维持期发生了输液反应。

　　(2)在所有的本品输注中，3%的患者会伴随出现发热或寒战等非特异性症状，1%的患者伴随出现心肺反应(主要表现为胸痛、低血压、高血压或呼吸困难)，低于1%的患者伴随出现瘙痒、荨麻疹，或同时出现瘙痒/荨麻疹症状及心肺反应。

　　低于1%的患者出现了严重输液反应，包括：过敏反应、惊厥、红斑和低血压。

　　约3%的患者因与输液相关的反应而中断治疗。

　　所有发生上述反应的患者经过治疗和/或停止输液后均康复。

　　总体上多次药物输注并不会使上述事件的发生率增加。

　　在银屑病研究I(EXPRESS)中，输液反应发生率在银屑病患者一年的治疗中保持稳定。

　　在银屑病研究II(EXPRESSII)中，发生率随时间有所变化，最终输液后的发生率略高于最初输液后。

　　在3项银屑病研究中，导致输液反应的输注占总输注次数的百分比(即1小时内发生的不良事件)在3mg/kg组是7%，5mg/kg组是4%，安慰剂组是1%。

　　(3)与阴性患者相比，英夫利西单抗抗体呈阳性的患者更可能(大约2~3倍)出现输液反应。

　　合并使用免疫抑制剂显示会降低英夫利西单抗抗体的出现以及输液反应发生率。

　　在一项类风湿关节炎临床试验(ASPIRE)中，最初3次输液时间超过2小时，未发生严重输液反应的患者后续输液时间可缩短，但不短于40分钟。

　　该试验中66%(1040名中有686名)的患者至少接受过一次不超过90分钟的短时间输注，44%(1040名中有454名)的患者至少接受过一次不超过60分钟的短时间输注。

　　至少接受过一次短时间输注的英夫利西单抗组有15%(74/494)的患者发生了输液反应，0.4%(2/494)的患者发生了严重输液反应。

　　尚未进行剂量大于6mg/kg的短时间输注研究。

　　克罗恩病患者临床研究(SONIC)中，英夫利西单抗单药治疗患者的输液相关反应发生率为16.6%(27/163)，英夫利西单抗与硫唑嘌呤(AZA)合用患者与AZA单用患者的输液相关反应发生率分别为5%(9/179)和5.6%(9/161)。

　　英夫利西单抗单用患者中发生1例严重输液反应(16周的无药期后接受本品治疗的克罗恩病患者中，观察到英夫利西单抗抗体的发生率增高。

　　在一项银屑病性关节炎研究中，有191名患者在使用或不使用甲氨蝶呤(MTX)的情况下接受了5mg/kg剂量用药。

　　结果显示，15%的患者出现了英夫利西单抗抗体，大多数抗体呈阳性的患者其滴度较低，与抗体阴性患者相比，抗体阳性患者更可能具有较高的清除率，因而可能降低疗效，出现输液反应。

　　在接受6-巯基嘌呤/硫唑嘌呤(6-MP/AZA)或MTX等免疫抑制剂治疗的类风湿关节炎和克罗恩病患者中，抗体的出现较少见。

　　(2)银屑病研究II包括了5mg/kg和3mg/kg剂量组，在按照5mg/kg剂量、每8周用药一次进行了一年治疗的患者中，观察到36%的患者产生抗体;在按照3mg/kg剂量、每8周用药一次进行了一年治疗的患者中，这一比例是51%。

　　银屑病研究III(SPIRIT)也包括了5mg/kg和3mg/kg剂量组，在按照5mg/kg剂量诱导方案(0、2和6周)进行治疗的患者中，观察到20%的患者产生抗体;在按照3mg/kg剂量进行诱导治疗的患者中，这一比例是27%。

　　虽然抗体形成增多，但银屑病研究I和研究II中(按照5mg/kg剂量进行诱导治疗之后每8周一次进行为期一年的维持治疗的患者)以及银屑病研究III(按照5mg/kg剂量进行诱导治疗的患者)中患者输液反应的发生率(14.1%~23.0%)和严重输液反应的发生率(<1%)与在其它研究人群中观察到的比例近似。

　　银屑病患者与其它疾病患者相比，在长期接受本品治疗后，尚不知免疫原性的增高是否对疗效以及输液反应发生率有影响。

　　6、感染：在接受本品治疗的患者中曾观察到有结核、包括败血症和肺炎的细菌感染、侵袭性真菌感染、病毒感染和其它机会性感染，其中部分感染是致命的。

　　死亡率超过5%的最常报告的机会性致病菌感染包括肺囊虫病、念珠菌病、李斯特菌病和曲霉病。

　　在临床研究中，英夫利西单抗组患者的感染率为36%，安慰剂组患者的感染率为25%。

　　在类风湿关节炎临床试验中，英夫利西单抗与甲氨蝶呤合用组患者严重感染发生率(包括肺炎)高于甲氨蝶呤单用组，剂量在6mg/kg或以上时更为突出。

　　上市后自发报告中，最常见的严重不良事件为感染，部分为致死性病例。

　　近50%的死亡报告与感染相关。

　　已报告的结核病例包括粟粒性结核和肺外结核。

　　7、肝胆系统：根据本品上市后经验，已有黄疸和非传染性肝炎(其中一些具有自身免疫性肝炎的特征)病例的报告。

　　在临床试验中，观察到了使用本品的患者出现轻度或中度谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)升高，但未导致重度肝损伤。

　　ALT升高至正常范围上限(ULN)的5倍或以上(见表2)。

　　英夫利西单抗组(单用或与其它免疫抑制剂合用)患者转氨酶(ALT比AST更常见)升高比例高于对照组(见表2)。

　　大多数转氨酶异常是一过性的，但少数患者转氨酶升高的时间较长。

　　一般情况下，ALT和AST升高的患者均未出现症状，在继续使用本品、停用本品或调整合并用药后，该异常现象可减轻或消除。

　　8、恶性肿瘤和淋巴增生性疾病：

　　(1)英夫利西单抗临床治疗中，5780例患者(5494患者-年)中发现5例淋巴瘤和26例非淋巴瘤恶性肿瘤，而安慰剂组的1600例患者(941患者-年)发现1例非淋巴瘤恶性肿瘤，无淋巴瘤。

　　在长达5年的英夫利西单抗长期安全性随访研究中，3210例患者(6234患者-年)报告了5例淋巴瘤和38例非淋巴瘤恶性肿瘤。

　　(2)上市后用药经验中报告了包括淋巴瘤的恶性肿瘤病例。

　　在一项中重度慢性阻塞性肺病(COPD)探索性临床研究中(现吸烟者或有吸烟史患者)，本品给药剂量类似于类风湿关节炎和克罗恩病成人患者的治疗剂量，9例发生恶性肿瘤(包括1例淋巴瘤)，随访期中位值为0.8年[发生率5.7%(95%置信区间2.65%~10.6%)]。

　　对照组77例患者中有1例恶性肿瘤报告，随访期中位值为0.8年[发生率1.3%(95%置信区间0.03%~7.0%)]。

　　大多数恶性肿瘤为肺癌或头颈部癌。

　　一项基于人群的回顾性队列研究发现，与未接受过生物制剂组或普通人群(包括60岁以上)相比，使用英夫利西单抗的类风湿性关节炎女性患者中宫颈癌的发生率升高。

　　此外，上市后使用本品所报告的肝脾T细胞淋巴瘤病例绝大多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中，且大多数为青少年或青年男性。

　　9、抗核抗体(ANA)/抗双链脱氧核糖核酸(dsDNA)抗体：临床试验中，基线时抗核抗体(ANA)阴性的英夫利西单抗组患者约有一半在治疗中ANA呈阳性，此现象在安慰剂组患者中的发生率约为20%。

　　在英夫利西单抗组患者中抗dsDNA抗体的转阳率约为17%，而在安慰剂组患者中为0%。

　　少见狼疮及狼疮样综合征的报告。

　　10、充血性心力衰竭：

　　(1)在中重度心力衰竭[纽约心脏学会心功能分级(NYHAIII/IV)级，且左心室射血分数<35%]患者参加的临床试验中，有150名患者随机分为英夫利西单抗10mg/kg、5mg/kg或安慰剂组，在第0、2和6周接受三次药物输注。

　　结果显示，在接受10mg/kg剂量本品治疗的患者中观察到了较高的死亡率，且因心力衰竭导致的住院发生率增高。

　　到一年时，8名10mg/kg本品组患者死亡，5mg/kg本品组和安慰剂组各有4名患者死亡。

　　与安慰剂组相比，在10mg/kg和5mg/kg本品治疗组中，发生呼吸困难、低血压、心绞痛和头晕的几率有增高的趋势。

　　尚未在轻度心力衰竭(NYHA分类I/II)患者中进行本品研究。

　　(2)上市后经验显示，使用本品的患者(无论有无明显诱发因素)有心力衰竭加重的报告。

　　已有初发性心力衰竭(包括无已知既往心血管疾病的患者出现的心力衰竭)报告，其中一些患者的年龄在50岁以下。

　　11、上市后用药经验：本品上市后，在成人和儿童患者中报告有不良反应。

　　由于这些事件为自发性报告，且样本量不确定，因此，很难确定其发生率，也不能明确事件与使用本品的因果关系。

　　在本品上市后的使用过程中，报告了以下不良反应，某些甚至为死亡，具体包括：中性粒细胞减少(包括尚未出生但在子宫中暴露于本品的婴儿)、间质性肺病(包括肺纤维变性/间质性肺炎和快速进展性疾病)、特发性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、心包积液、全身和皮肤脉管炎、多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死溶解、外周脱髓鞘病(如：格-巴二氏综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病和多灶性运动性神经病变)、开始本品输注后大约24小时内发生的脑血管意外、新发的和加重的银屑病(包括脓疱样的所有亚型，主要见于掌跖)、横贯性脊髓炎和神经病变(也观察到了其它神经病学反应)、急性肝功能衰竭、黄疸、肝炎和胆汁郁积、严重感染、(在子宫中暴露于本品后)由疫苗注射爆发的感染(包括弥散性卡介苗感染的牛结核)和恶性肿瘤(包括黑色素瘤、宫颈癌和Merkel细胞癌)。

　　12、输液相关性反应：在上市后使用中，曾出现过敏反应病例，包括喉/咽部水肿、重度支气管痉挛以及癫痫。

　　在本品治疗中，输液期间或者输液后2小时内曾报告短暂性视力丧失病例以及开始输注后24小时内曾报告心肌缺血/梗死和心率不齐病例。

　　13、老年患者(≥65岁)：类风湿关节炎的临床研究中，65岁及以上患者合用本品与甲氨蝶呤治疗比65岁以下患者的严重感染发病率高，分别为11.3%和4.6%。

　　65岁及以上患者单用甲氨蝶呤治疗比65岁以下患者的严重感染发病率高，分别为5.2%和2.7%。

　　禁忌

　　1、对英夫利西单抗、其它鼠源蛋白或本品中任何成份过敏的患者。

　　2、患有结核病或其它活动性感染(包括败血症、脓肿、机会性感染等)的患者。

　　3、患有中重度心力衰竭(纽约心脏学会心功能分级III/IV级)的患者。

　　贮存方法

　　2-8℃避光保存

　　适用人群

　　成人患者

　　药物相互作用

　　1、与阿那白滞素或阿巴西普联用：在其它TNFα抑制剂与阿那白滞素或阿巴西普联用的临床试验中，观察到发生严重感染的危险增高，但未显示临床获益增加。

　　鉴于TNFα抑制剂联合治疗中所观察到的不良反应的发生机理，联合使用阿那白滞素或阿巴西普和其它TNFα抑制剂可能会导致类似的毒性。

　　因此，不建议本品和阿那白滞素或阿巴西普联合使用。

　　2、与托珠单抗联用：托珠单抗与生物性改善病情抗风湿药(DMARDs)(如TNF抑制剂，包括本品)联合使用，潜在发生免疫抑制的可能和感染的风险会增高。

　　应避免托珠单抗与本品合用。

　　3、甲氨蝶呤(MTX)和其它合并用药：尚未进行特定的药物(包括MTX)相互作用研究。

　　在类风湿关节炎或克罗恩病临床试验中，大多数的患者接受了一种或者多种合并用药。

　　在类风湿关节炎研究中，除MTX外的合并用药包括：非甾体类抗炎药(NSAIDs)、叶酸、糖皮质激素和/或麻醉药。

　　合并的克罗恩病研究用药包括：抗生素、抗病毒药、糖皮质激素、6-MP/AZA和氨基水杨酸盐。

　　在银屑病性关节炎临床试验中，合并用药包括：MTX(大约一半的患者)、NSAIDs、叶酸和糖皮质激素。

　　合并使用MTX可能会减少英夫利西单抗抗体的产生，使英夫利西单抗浓度升高。

　　4、免疫抑制剂：与不接受免疫抑制剂的患者相比，接受免疫抑制剂治疗的克罗恩病患者有出现较少输液反应的趋势。

　　基线时使用克罗恩病治疗药物没有出现对英夫利西单抗血清浓度明显的影响，涉及的药物包括：糖皮质激素、抗生素(甲硝唑或环丙沙星)和氨基水杨酸盐。

　　5、细胞色素P450底物(CYP450)：慢性炎症时，CYP450酶的形成可能会因细胞因子水平的增高而受到抑制，例如，TNFα、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)和干扰素(IFN)。

　　因此，能够拮抗细胞因子活性的分子(如英夫利西单抗)预计可以使CYP450酶的形成趋于正常。

　　若在接受治疗指数狭窄的CYP450底物药物治疗的患者中开始或停用本品，建议对这类药品监测疗效(例如，华法林)或药物浓度(例如，环孢霉素或茶碱)，并根据需要调整此类药品的剂量。

　　有效期

　　36个月

　　剂型

　　注射剂

　　生产厂家

　　韩国Celltrion

　　成分

　　英夫利西单抗

　　性状

　　注射用英夫利西单抗：白色固体，溶解后为无色至淡黄色液体，泛乳白色光，无异物。

　　注意事项

　　1、严重感染：在接受本品治疗的患者中，发生严重感染的风险会增高，其中涉及了不同器官系统和部位，可能导致住院或死亡。

　　已经有报告在使用TNF抑制剂时，患者会出现因细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或寄生虫导致的机会性感染，包括曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、军团杆菌、李斯特氏菌病、肺囊虫病和结核病。

　　患者多表现为弥散性，而非局灶性的病变。

　　活动性感染的患者不应使用本品治疗，包括临床上重要的局部感染。

　　对于年龄大于65岁，存在合并疾病和/或同时服用糖皮质激素或甲氨蝶呤等免疫抑制剂的患者，其发生感染的风险会增高。

　　在以下患者中，应在本品治疗开始前考虑治疗的风险和收益：

　　(1)有慢性或复发性感染。

　　(2)接触过结核病患者。

　　(3)存在机会性感染病史。

　　(4)在结核病或霉菌病的流行地区居住或旅行过的，如组织胞浆菌病、球孢子菌病或芽生菌病。

　　(5)罹患易于感染的病症。

　　2、结核病：

　　(1)在接受本品治疗的患者中，已经观察到了结核病复发或者新发结核感染的病例，包括之前接受过潜伏性或活动性结核病治疗的患者。

　　在接受潜伏性结核治疗期间，曾有使用英夫利西单抗的患者发生活动性结核病的病例。

　　开始本品治疗前以及治疗期间应定期评估患者是否存在结核病发生的危险因素，并检测是否存在潜伏性感染。

　　已有显示在接受TNF抑制剂治疗前对潜伏性结核感染进行治疗可以降低治疗期间结核病复发的风险。

　　在评价是否需要于本品治疗前对患者潜伏性结核病进行治疗时，即使是之前接种过卡介苗(BCG)的患者，若结核菌素皮肤试验显示存在5mm或更大的硬结，应考虑检测结果属于阳性。

　　(2)对于既往有潜伏性或者活动性结核病史、但无法证实是否进行了足够疗程治疗的患者，以及潜伏性结核病检测结果为阴性、但存在结核感染危险因素的患者，应在开始本品用药前考虑接受抗结核治疗。

　　在决定抗结核治疗是否适用于某一个体患者时，建议咨询在结核病治疗方面具有专业经验的医师。

　　对于本品治疗期间出现新发感染的患者，尤其是在之前或最近曾到过结核病高发国家旅行过或者曾密切接触过患有活动性结核病患者，强烈建议考虑结核病。

　　有潜伏性结核病患者在接受抗结核治疗期间及治疗后使用本品时出现活动性结核病症状。

　　监测在接受本品治疗期间及治疗后，应密切监测患者是否出现感染的症状和体征，包括对开始治疗前潜伏性结核感染检测结果为阴性的患者。

　　在本品治疗期间，潜伏性结核感染检测结果也可能呈假阴性。

　　如果患者发生严重感染或败血症，应停用本品。

　　对于本品治疗期间出现新发感染的患者，应采用一套适用于免疫缺陷患者的快捷、完整的诊断工序给予密切监测，同时应开始适当的抗菌治疗。

　　3、侵袭性真菌感染：对于在存在地方性霉菌病的地区居住或旅行过的患者，如果发生了严重的系统性疾病，应怀疑侵袭性真菌感染。

　　应考虑在诊断期间对患者进行适当的经验性抗真菌治疗。

　　某些存在活动性感染的患者中，组织胞浆菌病的抗原和抗体试验结果可能为阴性。

　　如果可行，应咨询在侵袭性真菌感染诊断和治疗方面具有专业经验的医师来决定是否对该类患者进行抗真菌治疗，并考虑重度真菌感染与抗真菌治疗的风险。

　　4、恶性肿瘤：在接受包括本品在内的TNF抑制剂治疗的儿童、青少年和年轻成人中(治疗开始时的年龄≤18岁)已经报告出现过恶性肿瘤病例，有些致死。

　　其中大约一半的病例为淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。

　　剩余的病例可表现为其它恶性肿瘤，包括通常与免疫抑制有关的、罕见的恶性肿瘤以及不常在儿童和青少年中观察到的恶性肿瘤。

　　恶性肿瘤的中位发生时间是首剂TNF抑制剂治疗后的30个月(范围：1-84个月)。

　　多数患者正在接受合并的免疫抑制剂治疗。

　　这些病例多在药品上市后报告，来自多个国家，包括登记的和自发的上市后报告。

　　5、淋巴瘤：在所有TNF抑制剂临床试验的对照研究中，与对照组相比，在接受TNF抑制剂治疗的患者中观察到了较多的淋巴瘤病例。

　　在本品临床试验的对照研究和开放性研究中，5707名接受本品治疗的患者中，有5名患者出现了淋巴瘤(中位随访持续时间是1.0年)，而在1600名对照组患者中，无患者出现淋巴瘤(中位随访持续时间是0.4年)。

　　在类风湿关节炎患者中，在每100患者-年的随访时间中观察到了2例淋巴瘤病例，发病率为0.08，与普通人群中预期的数值相比大约高出3倍。

　　在汇总的类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎和斑块型银屑病临床试验人群中，在每100患者-年的随访时间中观察到了5例淋巴瘤病例，发病率为0.10，与普通人群中预期的数值相比大约高出4倍。

　　克罗恩病、类风湿关节炎或斑块型银屑病患者，尤其是罹患高度活动性疾病和/或长期接受免疫抑制剂治疗的患者，即使是在无TNF抑制剂治疗时，其发生淋巴瘤的危险可能要高于普通人群(高达几倍)。

　　在TNF抑制剂上市后应用于类风湿关节炎和其它适应症时，曾报告过急性和慢性白血病病例。

　　即使是在无TNF抑制剂治疗的情况下，类风湿关节炎患者发生白血病的危险也可能要高于普通人群(大约2倍)。

　　6、肝脾T-细胞淋巴瘤(HSTCL)：本品上市后，已经有报告在接受包括本品在内的TNF抑制剂治疗的患者中出现了肝脾T-细胞淋巴瘤(HSTCL)病例，这是一种罕见的T-细胞淋巴瘤。

　　这些病例的病程呈侵袭性，可以导致死亡，绝大多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中，且大多数为青少年或青年男性。

　　几乎上述所有患者均在接受TNF抑制剂时或之前短时间内接受过硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤的治疗。

　　目前尚不确定HSTCL的发生是否与TNF抑制剂或TNF抑制剂与上述其它免疫抑制剂的联用有关。

　　在对炎性肠病患者进行治疗时，特别是在青少年和年轻成人中，基于临床试验数据中获得的本品单药治疗时观察到的免疫原性与过敏反应增高的风险，以及联合治疗可能导致HSTCL的发生危险增高，应考虑选择本品单用还是与其它免疫抑制剂联用。

　　当考虑给予患者英夫利西单抗单药治疗还是与其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤联合治疗时，根据临床研究数据，需要权衡以下可能性，即联合治疗的HSTCL风险更高，反之观察到英夫利西单抗单药治疗的免疫原性和超敏反应风险增加。

　　7、皮肤癌：在已经使用TNF抑制剂治疗包括使用类克的患者中已有黑色素瘤和Merkel细胞癌的报告。

　　建议病人做定期的皮肤检查，特别是皮肤癌风险高的患者。

　　8、宫颈癌：一项基于人群的回顾性队列研究发现，与未接受过生物制剂组或普通人群(包括60岁以上)相比，使用英夫利西单抗的类风湿性关节炎女性患者中宫颈癌的发生率升高。

　　不排除本品与宫颈癌的因果关系。

　　包括60岁以上的女性患者使用本品需进行定期筛查。

　　9、其它恶性肿瘤：

　　(1)在包括本品在内的某些TNF抑制剂临床试验的对照部分，与对照组患者相比，在接受TNF抑制剂治疗的患者中观察到了较多的恶性肿瘤病例[不包括淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)]。

　　在中重度类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎和斑块型银屑病患者中进行的本品试验的对照部分，4019名接受本品治疗的患者中，有14名患者被确诊为恶性肿瘤(不包括淋巴瘤和NMSC)，而在1597名对照组患者中，只有1名患者出现恶性肿瘤(本品治疗组患者的发生率为0.52/100患者-年，对照组患者的发生率为0.11/100患者-年)，本品治疗组患者的中位随访持续时间是0.5年，对照组为0.4年。

　　其中，最常见的恶性肿瘤是乳腺癌、结肠直肠癌和黑色素瘤。

　　本品治疗组患者中恶性肿瘤的发生率与普通人群中预期的发生率近似，而对照组患者低于普通人群的预期发生率。

　　(2)在中重度慢性阻塞性肺病(COPD)临床试验中，与对照组患者相比，本品治疗组患者报告了更多的恶性肿瘤病例，其中大多数为肺部或头颈部。

　　所有的患者均存在重度吸烟史。

　　在中重度COPD患者中使用本品时，处方医师应谨慎用药。

　　(3)应监测银屑病患者是否出现非黑色素瘤皮肤癌(NMSCs)，特别是那些既往接受过长期光照治疗的患者。

　　在本品临床试验的维持治疗部分，显示NMSCs更常见于之前进行过光照治疗的患者。

　　(4)TNF抑制剂治疗在恶性肿瘤发生中可能起到的作用尚不清楚。

　　本品临床试验中所显示的疾病发生率无法与其它TNF抑制剂临床试验中的发生率相比较，也不可以用于预测更广泛患者群中观察到的发生率。

　　在考虑对存在恶性肿瘤病史的患者进行本品治疗，或者是考虑对本品治疗期间发生了恶性肿瘤的患者继续治疗时，应慎重。

　　10、乙型肝炎病毒复活：在慢性病毒携带者中，使用包括本品在内的TNF抑制剂，曾出现过乙型肝炎病毒(HBV)复活的病例。

　　某些情况下，伴随TNF抑制剂治疗出现的HBV复活可能是致死性的。

　　其中大多数的报告发生在同时接受其它系统性免疫抑制药物治疗的患者中，这些药物也会导致HBV复活。

　　在开始包括本品在内的TNF抑制剂治疗前，应检测患者是否出现HBV感染。

　　对于乙型肝炎表面抗原检测结果呈阳性的患者，建议咨询在乙型肝炎治疗方面具有专业经验的医师。

　　对于HBV携带者，联合抗病毒治疗与TNF抑制剂治疗的安全性或疗效尚未获得充足的数据。

　　对于需要接受TNF抑制剂治疗的HBV携带者，在整个治疗期间应密切监测是否出现活动性HBV感染的临床和实验室体征，并在治疗结束后的几个月继续进行监测。

　　在发生HBV复活的患者中，应停用TNF抑制剂，并开始抗病毒治疗以及适当的支持治疗。

　　目前尚不清楚HBV复活后重新开始TNF抑制剂治疗的安全性。

　　因此，此种情况下处方医师应谨慎考虑恢复TNF抑制剂的治疗并给与患者密切监测。

　　11、肝脏毒性：在接受本品治疗的患者中，上市后数据中已有报告重度肝脏反应，包括急性肝功能衰竭、黄疸、肝炎和胆汁淤积，其中某些病例被确诊为自身免疫性肝炎。

　　一些肝脏反应发生于本品开始治疗后的2周至超过一年，其中的许多病例在发现肝脏损伤前并未观察到肝转氨酶水平的增高，某些病例是致死性的或必须进行肝脏移植。

　　对于出现肝功能不全症状或体征的患者，应评估是否存在肝损伤的证据。

　　如果出现黄疸和/或显著的肝酶增高(例如，大于5倍的正常范围上限)，应停用本品，并对异常进行全面的检查。

　　在临床试验中，已经在接受本品治疗的患者中观察到了轻度或中度的ALT和AST增高，但没有进展至重度肝损伤的病例。

　　12、心力衰竭患者：在心力衰竭患者中，本品治疗会伴随出现不良结果，只在其它治疗不可行时才可在心力衰竭患者中使用本品。

　　在评价心力衰竭(NYHA心功能分级为III/IV级)患者使用本品的随机分组研究中，接受10mg/kg本品治疗的患者死亡率增高，5mg/kg和10mg/kg剂量组心血管不良事件的发生率增高。

　　已有过本品用药患者出现心力衰竭加重的上市后报告(存在或不存在可鉴别的预测因素)。

　　新发心力衰竭上市后罕有报告，包括对既有心血管疾病不知情的患者，其中某些患者年龄小于50岁。

　　如果决定对心力衰竭患者使用本品，则应在治疗期间给予密切监测，且在出现新的心力衰竭症状或症状加重时停用本品。

　　13、输液反应/过敏反应：

　　(1)本品治疗可能伴随出现过敏反应(包括过敏性休克和迟发性超敏反应)，但发生时间较为多变，某些病例可能需要住院。

　　多数过敏反应(包括荨麻疹、呼吸困难和/或支气管痉挛、喉水肿、咽部水肿和低血压)发生于本品输注期间或者输注后2小时内。

　　(2)不过，在某些病例中，于最初的英夫利西单抗治疗后(即早在第二剂后)，以及在长时间本品治疗停止后重新开始本品治疗时，在患者中观察到了血清病样反应。

　　伴随上述反应会出现以下症状：发热、皮疹、头痛、咽喉痛、肌痛、多关节痛、手面部水肿和/或吞咽困难。

　　这些反应会伴随出现显著的英夫利西单抗抗体增高、无法检测到英夫利西单抗的血清浓度以及可能丧失药物疗效。

　　(3)若出现重度过敏反应，应停用本品。

　　医院需配备治疗过敏反应的药物(例如，对乙酰氨基酚、抗组胺药、皮质激素和/或肾上腺素)。

　　在类风湿关节炎、克罗恩病和银屑病临床试验中，与规律的维持治疗相比，经过一个阶段停药后，重新给予本品会使输液反应的发生率增高。

　　经过一段时间停药后重新给予本品，特别是决定重新开始0、2和6周诱导方案时，应认真考虑收益-风险比。

　　如银屑病患者维持治疗中断，不推荐再次启动诱导治疗，应按照维持治疗再次给药。

　　14、自身免疫：使用本品治疗可能会促使自身抗体的形成以及狼疮样综合征的出现。

　　若患者在接受本品治疗时出现狼疮样综合征征兆，则应立即停药。

　　15、神经系统：本品和其它TNF抑制剂的用药中会伴随出现系统性脉管炎、癫痫、中枢神经系统性脱髓鞘病新发临床症状或原有症状加重和/或出现放射学证据(包括多发性硬化、视神经炎)以及外周性脱髓鞘病(包括格-巴二氏综合征)。

　　处方医师应慎重考虑在出现上述神经学异常的患者中使用本品，并应在发生该类异常时停用本品。

　　16、与阿那白滞素合用：在阿那白滞素与TNFa抑制剂依那西普合用的临床试验中，曾观察到严重感染及中性粒细胞减少症的病例，与单独使用依那西普相比，联合用药并未增加疗效。

　　根据阿那白滞素与依那西普合用发现的不良反应的性质，可推测出阿那白滞素与其它TNFa抑制剂合用可能产生类似的不良反应。

　　因此，不建议本品与阿那白滞素合并使用。

　　17、与阿巴西普合用：在临床试验中，TNFa抑制剂与阿巴西普合用与单独使用TNFa抑制剂相比，其感染(包括严重感染)的风险增加，而疗效并未加强。

　　因此，不建议本品与阿巴西普合用。

　　18、与其它生物制剂疗法合用：尚无本品与其相同适应症的其它生物制剂合用的充分信息。

　　不建议本品与其具有相同适应症的生物制剂合用，因合用可能增加感染风险。

　　19、与生物制剂疗法间的转换：应慎重从一种生物制剂转换为另一种，因为生物活性叠加可进一步增加感染的风险。

　　如果更换生物制剂，需要继续对患者进行感染的监测。

　　20、对血液系统的影响：在接受本品治疗的患者中，已经有白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少症和全血细胞减少症的病例报告，某些可致死。

　　但事件与本品治疗的因果关系仍不明确。

　　虽然尚未确立高危人群，但对于正在患有或者有过显著血液学异常病史的患者，在接受本品治疗时应慎重。

　　建议所有的患者若在本品治疗期间出现提示血恶液质或感染的症状或体征(例如，持续发热)时，应立即寻求医疗救治。

　　如果患者出现显著的血液学异常，应考虑停止本品治疗。

　　21、疫苗接种：

　　(1)在接受TNF抑制剂治疗的患者中，有关活菌疫苗接种后的反应或者活菌疫苗接种后继发性感染传播的数据有限。

　　活疫苗接种可能引起包括弥散性感染在内的临床感染。

　　建议患者不要同时接种活菌疫苗。

　　在接受TNF抑制剂治疗的患者中接种活疫苗或活疫苗二次传播感染的反应数据有限。

　　使用活疫苗能导致临床感染，包括播散性感染。

　　建议不要在使用英夫利西单抗的同时使用活疫苗。

　　妊娠期间接受过本品治疗的女性患者的婴儿在接种活菌疫苗时应慎重，因为本品可通过胎盘，已经于妊娠期间接受过本品治疗的女性患者的婴儿血清中检测到过本品，持续时间最长可达6个月。

　　(2)报告一例在子宫中暴露于英夫利西单抗的婴儿出生后接受卡介苗导致弥散性卡介苗感染而死亡。

　　建议婴儿如在子宫中暴露于英夫利西单抗，在出生后至少6个月后方可接受活体疫苗。

　　治疗用感染性制剂的其他应用，如减毒活细菌(例如，治疗肿瘤的膀胱内灌注的卡介苗)的使用也可能引起包括弥散性感染在内的临床感染。

　　建议不要将治疗用感染性制剂与本品同时使用。

　　建议所有儿童在开始英夫利西单抗治疗之前，接种现阶段所需的所有疫苗。

　　接种疫苗与开始英夫利西单抗治疗之间的间隔应按照目前的疫苗接种指南。

　　22、其它：接受本品治疗又接受外科手术(包括关节成形术)的患者的安全性资料有限。

　　如计划实施外科手术，应考虑到英夫利西单抗的半衰期较长的因素。

　　在外科手术后应密切监测使用本品治疗患者的感染情况，并采取适当措施。

　　克罗恩病治疗无效可能表明患者有顽固的纤维化狭窄，可能需要手术治疗。

　　未有证据显示英夫利西单抗会使其恶化或引发纤维化狭窄。

　　生物类似药的可互换性本品与其未被认为可互换的生物类似药的转换或替代使用的安全性和有效性尚未确立。

　　因此不建议本品与其生物类似药之间的转换或替代使用。

　　23、孕妇及哺乳期妇女用药：

　　(1)育龄妇女育龄妇女在接受本品治疗期间必须采取有效的避孕措施，且本品末次治疗后至少要避孕6个月。

　　(2)妊娠：

　　①在收集到的中等规模(约450例)的曾经暴露于本品而且已知妊娠结果的妊娠期患者中，有限数量(约230例)的妇女在妊娠早期就暴露于本品，但未发现对妊娠结果的不良效应。

　　由于本品对TNFα的抑制作用，妊娠期间给予本品可能对新生儿的正常免疫应答有影响。

　　在小鼠中使用选择性抑制鼠TNFα活性的类似抗体进行了一项发育毒性试验，没有发现母体毒性、胚胎毒性或致畸性。

　　②由于现有的临床经验有限，尚不能排除本品在妊娠期间的风险，因而不推荐妊娠妇女使用本品。

　　本品可通过胎盘屏障，在妊娠期间接受本品治疗的妇女，其婴儿在子宫中暴露于本品，出生后血清中能够持续6个月检测到本品。

　　因此，这些婴儿可能会有增加感染的风险，包括可致命的弥散性感染。

　　建议婴儿如在子宫中暴露于本品，在出生后至少6个月后方可接受活体疫苗。

　　(3)哺乳目前尚不清楚本品是否从人乳汁中分泌以及哺乳后是否全身吸收。

　　由于人类的免疫球蛋白可经母乳分泌，因而母亲在本品末次治疗后至少6个月内应停止哺乳。

　　(4)生育力由于临床前研究数据不足，无法做出本品对人类的生育力和生殖系统功能有影响的结论。

　　24、儿童用药：已在21名儿童克罗恩病患者中评价本品单剂量使用的药代动力学。

　　尚未在其它适应症的儿童患者中评价使用本品的安全性和有效性。

　　25、老年用药：尚未进行老年患者使用本品的特定研究。

　　在类风湿关节炎和斑块型银屑病临床试验中，与年轻患者相比，接受本品的65岁及65岁以上患者(类风湿关节炎患者181例，斑块型银屑病患者75例)的总体疗效和安全性无显著性差异，但本品组和安慰剂组65岁及65岁以上患者的严重不良反应发生率与年轻患者相比均更高。

　　在克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎和银屑病关节炎研究中，65岁及65岁以上患者数量不足以确定与18-65岁之间患者的应答是否存在差异。

　　总体而言，老年人群中感染发生率更高。

　　接受本品治疗的65岁及65岁以上患者的严重感染发生率比65岁以下患者更高，因此在治疗老年患者时应特别谨慎。

　　26、药物过量：单次给药剂量达到20mg/kg时未出现直接的毒性反应。

　　当过量给药时，建议监测患者不良反应或有效性的任何症状或体征，并及时采取恰当的对症治疗。

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用法用量

　　本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

　　注射用英夫利西单抗：

　　1、静脉输注。

　　2、类风湿关节炎：首次给予本品3mg/kg.然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。

　　本品应与甲氨蝶呤合用。

　　对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10mg/kg，和/或将用药间隔调整为4周。

　　3、中重度活动性克罗恩病、瘘管性克罗恩病：首次给予本品5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。

　　对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10mg/kg。

　　4、强直性脊柱炎：首次给予本品5mg/kg.然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔6周各给予一次相同剂量。

　　5、斑块型银屑病：首次给予本品5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。

　　若患者在第14周后(即4次给药后)没有应答，不应继续给予本品治疗。

　　银屑病患者再次给药：银屑病患者相隔20周后再次单次给药的经验有限，与最初的诱导治疗相比，提示本品的有效性降低，且轻到中度输液反应增加。

　　疾病复发后，有限的反复诱导治疗经验表明，与8周维持治疗相比，输液反应增加(包括严重反应)。

　　如维持治疗中断，不推荐再次启动诱导治疗，应按照维持治疗再次给药。

　　6、输液反应用药说明：

　　(1)本品静脉给药时间不得少于2小时。

　　接受本品给药的所有患者应在输注后至少观察1-2小时，以观察急性输液相关反应。

　　医院需配备肾上腺素、抗组胺药、糖皮质激素及人工气道等急救物品。

　　根据医生判断，患者可接受如抗组胺药、氢化可的松和/或对乙酰氨基酚预处理，同时降低输注速度，以减少输液相关反应的风险，特别是对于以前曾发生过输液相关反应的患者更应慎重。

　　(2)输液期间，可以通过减慢输液速度或者暂停输液来改善轻中度输液反应，一旦反应得到缓解，可以按照较低的输液速度重新开始输液，和/或给予抗组胺药、对乙酰氨基酚和/或糖皮质激素等治疗性药物。

　　对于经过上述干预后仍无法耐受药物输注的患者，应立即停药。

　　输液期间或输液后，对于出现重度输液相关性超敏反应的患者，应停止本品治疗。

　　根据所出现的输液反应的症状和体征对重度输液反应进行处理。

　　应配备适当的人员和药物，以备发生过敏反应时给予及时的治疗。

　　7、使用指导：应进行无菌操作。

　　(1)计算剂量，确定本品的使用瓶数：本品每瓶含英夫利西单抗100mg，计算所需配制的本品溶液总量。

　　(2)使用配有21号(0.8mm)或更小针头的注射器，将每瓶药品用10ml无菌注射用水溶解：除去药瓶的翻盖，用医用酒精棉签擦拭药瓶顶部，将注射器针头插入药瓶胶盖，将无菌注射用水沿着药瓶的玻璃壁注入。

　　如药瓶内的真空状态已被破坏，则该瓶药品不能使用。

　　轻轻旋转药瓶，使药粉溶解。

　　避免长时间或用力摇晃，严禁振荡。

　　溶药过程中可能出现泡沫，放置5分钟后，溶液应为无色或淡黄色，泛乳白色光。

　　由于英夫利西单抗是一种蛋白质，溶液中可能会有一些半透明微粒。

　　如果溶液中出现不透明颗粒、变色或其它物质，则不能继续使用。

　　(3)用0.9%氯化钠注射液将本品的无菌注射用水溶液稀释至250ml：从250ml0.9%氯化钠注射液瓶或袋中抽出与配制的本品溶液总量相同的液体量，之后，将配置好的本品溶液总量全部注入该输液瓶或袋中，轻轻混合。

　　最终获得的输注溶液浓度范围应在0.4mg/ml至4mg/ml之间。

　　请勿使用其他溶剂对本品溶液进行稀释。

　　(4)本品输注应在复溶并稀释后3小时内进行。

　　输液时间不得少于2小时：输液装置上应配有一个内置的、无菌、无热原、低蛋白结合率的滤膜(孔径≤1.2μm)。

　　本品不含抗菌防腐剂，未用完的输液不应再贮存使用。

　　(5)未进行本品与其它药物合用的物理生化兼容性研究，本品不应与其它药物同时进行输液。

　　经胃肠道外给药的产品在给药前应目检是否存在微粒物质或变色现象。

　　如果发现存在不透明颗粒、变色或其它异物，则该药品不可使用。

不良反应

　　1、本品临床试验显示，上呼吸道感染是最常见的药物不良反应(ADR)，英夫利西单抗组与对照组的发生率分别为25.3%和16.5%。

　　与包括本品在内的TNF抑制剂使用相关的最严重的药物不良反应包括乙型肝炎病毒(HBV)再激活、充血性心力衰竭(CHF)、严重感染(包括败血症、机会性感染和结核病)、血清病(迟发性超敏反应)、血液系统反应、系统性红斑狼疮/狼疮样综合征、脱髓鞘性疾病、肝胆事件、淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)、肠道或肛周脓肿(克罗恩病)和严重的输液反应。

　　(1)感染及侵染类疾病：

　　十分常见：病毒感染(如流感、疱疹病毒感染)。

　　常见：细菌感染(如败血症、蜂窝织炎、脓肿)。

　　偶见：结核、真菌感染(如念珠菌病)。

　　罕见：脑膜炎，机会性感染[如侵袭性真菌感染(肺囊虫病、组织胞浆菌病、曲霉病、球孢子菌病、隐球菌病、芽生菌病)、细菌感染(非典型分枝杆菌病、李斯特菌病、沙门氏菌病)及病毒感染(巨细胞病毒)]、寄生虫感染、乙型肝炎再激活。

　　(2)良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状)：

　　罕见：淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、白血病、黑色素瘤。

　　未知：肝脾T细胞淋巴瘤(主要发生于青少年和青壮年克罗恩病患者和溃疡性结肠炎患者)、Merkel细胞癌。

　　(3)血液及淋巴系统疾病：

　　常见：中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、淋巴结病。

　　偶见：血小板减少症、淋巴细胞减少症、淋巴细胞增多症。

　　罕见：粒细胞缺乏症、血栓性血小板减少性紫癜全血细胞减少症、溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜。

　　(4)免疫系统疾病：

　　常见：过敏性呼吸道症状。

　　偶见：过敏性反应、狼疮样综合征、血清病或血清病样反应。

　　罕见：过敏性休克、血管炎、肉瘤样反应。

　　(5)精神病类：

　　常见：抑郁、失眠。

　　偶见：健忘、情绪激动、意识错乱、嗜睡、精神紧张。

　　罕见：情感淡漠。

　　(6)各类神经系统疾病：

　　十分常见：头痛。

　　常见：眩晕、头晕、感觉减退、感觉异常。

　　偶见：癫痫发作、神经病。

　　罕见：横贯性脊髓炎、中枢神经系统脱髓鞘疾病(多发性硬化症类疾病和视神经炎)、外周脱髓鞘性疾病(如格-巴二氏综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病及多灶性运动神经病)。

　　(7)眼器官疾病：

　　常见：结膜炎。

　　偶见：角膜炎、眶周水肿、睑腺炎。

　　罕见：眼内炎。

　　未知：输液过程中或完成后两小时内发生一过性的视力丧失。

　　(8)心脏器官疾病：

　　常见：心动过速、心悸。

　　偶见：心力衰竭(新发或恶化)、心律失常、晕厥、心动过缓。

　　罕见：紫绀、心包积液。

　　未知：开始输液后24小时内发生心肌缺血/心肌梗死、开始输液后24小时内发生心率不齐。

　　(9)血管与淋巴管类疾病：

　　常见：低血压、高血压、瘀斑、潮热、潮红。

　　偶见：末梢缺血、血栓性静脉炎、血肿。

　　罕见：循环衰竭、瘀点、血管痉挛。

　　(10)呼吸系统、胸及纵隔疾病：

　　十分常见：上呼吸道感染、鼻窦炎。

　　常见：下呼吸道感染(如支气管炎、肺炎)、呼吸困难、鼻出血。

　　偶见：肺水肿、支气管痉挛、胸膜炎、胸腔积液。

　　罕见：间质性肺疾病(包括急进性疾病、肺纤维化和肺炎)。

　　(11)胃肠系统疾病：

　　十分常见：腹痛、恶心。

　　常见：胃肠道出血、腹泻、消化不良、胃食管反流、便秘。

　　偶见：肠穿孔、肠狭窄、憩室炎、胰腺炎、唇炎。

　　(12)肝胆系统疾病：

　　常见：肝功能异常、转氨酶上升。

　　偶见：肝炎、肝细胞损害、胆囊炎。

　　罕见：自身免疫性肝炎、黄疸。

　　未知：肝功能衰竭。

　　(13)皮肤及皮下组织类疾病：

　　常见：新发或恶化银屑病，包括脓疱型银屑病(主要是手掌及脚底)、荨麻疹、皮疹、皮肤。

　　瘙痒、多汗、皮肤干燥、真菌性皮炎、湿疹、脱发。

　　偶见：大疱疹、甲癣、皮脂溢、酒渣鼻、皮肤乳头状瘤、角化过度、异常的皮肤色素沉着。

　　罕见：中毒性表皮坏死松解症、史蒂文斯-约翰逊综合征、多形性红斑、疖病。

　　未知：皮肌炎症状的恶化。

　　(14)各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：

　　常见：关节痛、肌痛、背痛。

　　(15)肾脏及泌尿系统疾病：

　　常见：尿路感染。

　　偶见：肾盂肾炎。

　　(16)生殖系统及乳腺疾病：

　　偶见：阴道炎。

　　(17)全身性疾病及给药部位各种反应：

　　十分常见：输液相关反应、疼痛。

　　常见：胸痛、疲劳、发热、注射部位反应、寒战、水肿。

　　偶见：延迟愈合。

　　罕见：肉芽肿病变。

　　(18)各类检查：

　　偶见：自身抗体阳性。

　　罕见：补体因子异常。

　　2、输液反应：

　　(1)输液相关反应在临床试验中被界定为输液过程中或输液后1小时内发生的任何不良事件。

　　在III期临床试验中，输液中和输液结束后的1小时内，英夫利西单抗组和安慰剂组患者的输液相关反应发生率分别为18%与5%。

　　在诱导期发生输液反应的英夫利西单抗组患者中有27%的患者在维持期也发生了输液反应。

　　而在诱导期未发生输液反应的患者中9%的患者在维持期发生了输液反应。

　　(2)在所有的本品输注中，3%的患者会伴随出现发热或寒战等非特异性症状，1%的患者伴随出现心肺反应(主要表现为胸痛、低血压、高血压或呼吸困难)，低于1%的患者伴随出现瘙痒、荨麻疹，或同时出现瘙痒/荨麻疹症状及心肺反应。

　　低于1%的患者出现了严重输液反应，包括：过敏反应、惊厥、红斑和低血压。

　　约3%的患者因与输液相关的反应而中断治疗。

　　所有发生上述反应的患者经过治疗和/或停止输液后均康复。

　　总体上多次药物输注并不会使上述事件的发生率增加。

　　在银屑病研究I(EXPRESS)中，输液反应发生率在银屑病患者一年的治疗中保持稳定。

　　在银屑病研究II(EXPRESSII)中，发生率随时间有所变化，最终输液后的发生率略高于最初输液后。

　　在3项银屑病研究中，导致输液反应的输注占总输注次数的百分比(即1小时内发生的不良事件)在3mg/kg组是7%，5mg/kg组是4%，安慰剂组是1%。

　　(3)与阴性患者相比，英夫利西单抗抗体呈阳性的患者更可能(大约2~3倍)出现输液反应。

　　合并使用免疫抑制剂显示会降低英夫利西单抗抗体的出现以及输液反应发生率。

　　在一项类风湿关节炎临床试验(ASPIRE)中，最初3次输液时间超过2小时，未发生严重输液反应的患者后续输液时间可缩短，但不短于40分钟。

　　该试验中66%(1040名中有686名)的患者至少接受过一次不超过90分钟的短时间输注，44%(1040名中有454名)的患者至少接受过一次不超过60分钟的短时间输注。

　　至少接受过一次短时间输注的英夫利西单抗组有15%(74/494)的患者发生了输液反应，0.4%(2/494)的患者发生了严重输液反应。

　　尚未进行剂量大于6mg/kg的短时间输注研究。

　　克罗恩病患者临床研究(SONIC)中，英夫利西单抗单药治疗患者的输液相关反应发生率为16.6%(27/163)，英夫利西单抗与硫唑嘌呤(AZA)合用患者与AZA单用患者的输液相关反应发生率分别为5%(9/179)和5.6%(9/161)。

　　英夫利西单抗单用患者中发生1例严重输液反应(16周的无药期后接受本品治疗的克罗恩病患者中，观察到英夫利西单抗抗体的发生率增高。

　　在一项银屑病性关节炎研究中，有191名患者在使用或不使用甲氨蝶呤(MTX)的情况下接受了5mg/kg剂量用药。

　　结果显示，15%的患者出现了英夫利西单抗抗体，大多数抗体呈阳性的患者其滴度较低，与抗体阴性患者相比，抗体阳性患者更可能具有较高的清除率，因而可能降低疗效，出现输液反应。

　　在接受6-巯基嘌呤/硫唑嘌呤(6-MP/AZA)或MTX等免疫抑制剂治疗的类风湿关节炎和克罗恩病患者中，抗体的出现较少见。

　　(2)银屑病研究II包括了5mg/kg和3mg/kg剂量组，在按照5mg/kg剂量、每8周用药一次进行了一年治疗的患者中，观察到36%的患者产生抗体;在按照3mg/kg剂量、每8周用药一次进行了一年治疗的患者中，这一比例是51%。

　　银屑病研究III(SPIRIT)也包括了5mg/kg和3mg/kg剂量组，在按照5mg/kg剂量诱导方案(0、2和6周)进行治疗的患者中，观察到20%的患者产生抗体;在按照3mg/kg剂量进行诱导治疗的患者中，这一比例是27%。

　　虽然抗体形成增多，但银屑病研究I和研究II中(按照5mg/kg剂量进行诱导治疗之后每8周一次进行为期一年的维持治疗的患者)以及银屑病研究III(按照5mg/kg剂量进行诱导治疗的患者)中患者输液反应的发生率(14.1%~23.0%)和严重输液反应的发生率(<1%)与在其它研究人群中观察到的比例近似。

　　银屑病患者与其它疾病患者相比，在长期接受本品治疗后，尚不知免疫原性的增高是否对疗效以及输液反应发生率有影响。

　　6、感染：在接受本品治疗的患者中曾观察到有结核、包括败血症和肺炎的细菌感染、侵袭性真菌感染、病毒感染和其它机会性感染，其中部分感染是致命的。

　　死亡率超过5%的最常报告的机会性致病菌感染包括肺囊虫病、念珠菌病、李斯特菌病和曲霉病。

　　在临床研究中，英夫利西单抗组患者的感染率为36%，安慰剂组患者的感染率为25%。

　　在类风湿关节炎临床试验中，英夫利西单抗与甲氨蝶呤合用组患者严重感染发生率(包括肺炎)高于甲氨蝶呤单用组，剂量在6mg/kg或以上时更为突出。

　　上市后自发报告中，最常见的严重不良事件为感染，部分为致死性病例。

　　近50%的死亡报告与感染相关。

　　已报告的结核病例包括粟粒性结核和肺外结核。

　　7、肝胆系统：根据本品上市后经验，已有黄疸和非传染性肝炎(其中一些具有自身免疫性肝炎的特征)病例的报告。

　　在临床试验中，观察到了使用本品的患者出现轻度或中度谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)升高，但未导致重度肝损伤。

　　ALT升高至正常范围上限(ULN)的5倍或以上(见表2)。

　　英夫利西单抗组(单用或与其它免疫抑制剂合用)患者转氨酶(ALT比AST更常见)升高比例高于对照组(见表2)。

　　大多数转氨酶异常是一过性的，但少数患者转氨酶升高的时间较长。

　　一般情况下，ALT和AST升高的患者均未出现症状，在继续使用本品、停用本品或调整合并用药后，该异常现象可减轻或消除。

　　8、恶性肿瘤和淋巴增生性疾病：

　　(1)英夫利西单抗临床治疗中，5780例患者(5494患者-年)中发现5例淋巴瘤和26例非淋巴瘤恶性肿瘤，而安慰剂组的1600例患者(941患者-年)发现1例非淋巴瘤恶性肿瘤，无淋巴瘤。

　　在长达5年的英夫利西单抗长期安全性随访研究中，3210例患者(6234患者-年)报告了5例淋巴瘤和38例非淋巴瘤恶性肿瘤。

　　(2)上市后用药经验中报告了包括淋巴瘤的恶性肿瘤病例。

　　在一项中重度慢性阻塞性肺病(COPD)探索性临床研究中(现吸烟者或有吸烟史患者)，本品给药剂量类似于类风湿关节炎和克罗恩病成人患者的治疗剂量，9例发生恶性肿瘤(包括1例淋巴瘤)，随访期中位值为0.8年[发生率5.7%(95%置信区间2.65%~10.6%)]。

　　对照组77例患者中有1例恶性肿瘤报告，随访期中位值为0.8年[发生率1.3%(95%置信区间0.03%~7.0%)]。

　　大多数恶性肿瘤为肺癌或头颈部癌。

　　一项基于人群的回顾性队列研究发现，与未接受过生物制剂组或普通人群(包括60岁以上)相比，使用英夫利西单抗的类风湿性关节炎女性患者中宫颈癌的发生率升高。

　　此外，上市后使用本品所报告的肝脾T细胞淋巴瘤病例绝大多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中，且大多数为青少年或青年男性。

　　9、抗核抗体(ANA)/抗双链脱氧核糖核酸(dsDNA)抗体：临床试验中，基线时抗核抗体(ANA)阴性的英夫利西单抗组患者约有一半在治疗中ANA呈阳性，此现象在安慰剂组患者中的发生率约为20%。

　　在英夫利西单抗组患者中抗dsDNA抗体的转阳率约为17%，而在安慰剂组患者中为0%。

　　少见狼疮及狼疮样综合征的报告。

　　10、充血性心力衰竭：

　　(1)在中重度心力衰竭[纽约心脏学会心功能分级(NYHAIII/IV)级，且左心室射血分数<35%]患者参加的临床试验中，有150名患者随机分为英夫利西单抗10mg/kg、5mg/kg或安慰剂组，在第0、2和6周接受三次药物输注。

　　结果显示，在接受10mg/kg剂量本品治疗的患者中观察到了较高的死亡率，且因心力衰竭导致的住院发生率增高。

　　到一年时，8名10mg/kg本品组患者死亡，5mg/kg本品组和安慰剂组各有4名患者死亡。

　　与安慰剂组相比，在10mg/kg和5mg/kg本品治疗组中，发生呼吸困难、低血压、心绞痛和头晕的几率有增高的趋势。

　　尚未在轻度心力衰竭(NYHA分类I/II)患者中进行本品研究。

　　(2)上市后经验显示，使用本品的患者(无论有无明显诱发因素)有心力衰竭加重的报告。

　　已有初发性心力衰竭(包括无已知既往心血管疾病的患者出现的心力衰竭)报告，其中一些患者的年龄在50岁以下。

　　11、上市后用药经验：本品上市后，在成人和儿童患者中报告有不良反应。

　　由于这些事件为自发性报告，且样本量不确定，因此，很难确定其发生率，也不能明确事件与使用本品的因果关系。

　　在本品上市后的使用过程中，报告了以下不良反应，某些甚至为死亡，具体包括：中性粒细胞减少(包括尚未出生但在子宫中暴露于本品的婴儿)、间质性肺病(包括肺纤维变性/间质性肺炎和快速进展性疾病)、特发性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、心包积液、全身和皮肤脉管炎、多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死溶解、外周脱髓鞘病(如：格-巴二氏综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病和多灶性运动性神经病变)、开始本品输注后大约24小时内发生的脑血管意外、新发的和加重的银屑病(包括脓疱样的所有亚型，主要见于掌跖)、横贯性脊髓炎和神经病变(也观察到了其它神经病学反应)、急性肝功能衰竭、黄疸、肝炎和胆汁郁积、严重感染、(在子宫中暴露于本品后)由疫苗注射爆发的感染(包括弥散性卡介苗感染的牛结核)和恶性肿瘤(包括黑色素瘤、宫颈癌和Merkel细胞癌)。

　　12、输液相关性反应：在上市后使用中，曾出现过敏反应病例，包括喉/咽部水肿、重度支气管痉挛以及癫痫。

　　在本品治疗中，输液期间或者输液后2小时内曾报告短暂性视力丧失病例以及开始输注后24小时内曾报告心肌缺血/梗死和心率不齐病例。

　　13、老年患者(≥65岁)：类风湿关节炎的临床研究中，65岁及以上患者合用本品与甲氨蝶呤治疗比65岁以下患者的严重感染发病率高，分别为11.3%和4.6%。

　　65岁及以上患者单用甲氨蝶呤治疗比65岁以下患者的严重感染发病率高，分别为5.2%和2.7%。

注意事项

　　1、严重感染：在接受本品治疗的患者中，发生严重感染的风险会增高，其中涉及了不同器官系统和部位，可能导致住院或死亡。

　　已经有报告在使用TNF抑制剂时，患者会出现因细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或寄生虫导致的机会性感染，包括曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、军团杆菌、李斯特氏菌病、肺囊虫病和结核病。

　　患者多表现为弥散性，而非局灶性的病变。

　　活动性感染的患者不应使用本品治疗，包括临床上重要的局部感染。

　　对于年龄大于65岁，存在合并疾病和/或同时服用糖皮质激素或甲氨蝶呤等免疫抑制剂的患者，其发生感染的风险会增高。

　　在以下患者中，应在本品治疗开始前考虑治疗的风险和收益：

　　(1)有慢性或复发性感染。

　　(2)接触过结核病患者。

　　(3)存在机会性感染病史。

　　(4)在结核病或霉菌病的流行地区居住或旅行过的，如组织胞浆菌病、球孢子菌病或芽生菌病。

　　(5)罹患易于感染的病症。

　　2、结核病：

　　(1)在接受本品治疗的患者中，已经观察到了结核病复发或者新发结核感染的病例，包括之前接受过潜伏性或活动性结核病治疗的患者。

　　在接受潜伏性结核治疗期间，曾有使用英夫利西单抗的患者发生活动性结核病的病例。

　　开始本品治疗前以及治疗期间应定期评估患者是否存在结核病发生的危险因素，并检测是否存在潜伏性感染。

　　已有显示在接受TNF抑制剂治疗前对潜伏性结核感染进行治疗可以降低治疗期间结核病复发的风险。

　　在评价是否需要于本品治疗前对患者潜伏性结核病进行治疗时，即使是之前接种过卡介苗(BCG)的患者，若结核菌素皮肤试验显示存在5mm或更大的硬结，应考虑检测结果属于阳性。

　　(2)对于既往有潜伏性或者活动性结核病史、但无法证实是否进行了足够疗程治疗的患者，以及潜伏性结核病检测结果为阴性、但存在结核感染危险因素的患者，应在开始本品用药前考虑接受抗结核治疗。

　　在决定抗结核治疗是否适用于某一个体患者时，建议咨询在结核病治疗方面具有专业经验的医师。

　　对于本品治疗期间出现新发感染的患者，尤其是在之前或最近曾到过结核病高发国家旅行过或者曾密切接触过患有活动性结核病患者，强烈建议考虑结核病。

　　有潜伏性结核病患者在接受抗结核治疗期间及治疗后使用本品时出现活动性结核病症状。

　　监测在接受本品治疗期间及治疗后，应密切监测患者是否出现感染的症状和体征，包括对开始治疗前潜伏性结核感染检测结果为阴性的患者。

　　在本品治疗期间，潜伏性结核感染检测结果也可能呈假阴性。

　　如果患者发生严重感染或败血症，应停用本品。

　　对于本品治疗期间出现新发感染的患者，应采用一套适用于免疫缺陷患者的快捷、完整的诊断工序给予密切监测，同时应开始适当的抗菌治疗。

　　3、侵袭性真菌感染：对于在存在地方性霉菌病的地区居住或旅行过的患者，如果发生了严重的系统性疾病，应怀疑侵袭性真菌感染。

　　应考虑在诊断期间对患者进行适当的经验性抗真菌治疗。

　　某些存在活动性感染的患者中，组织胞浆菌病的抗原和抗体试验结果可能为阴性。

　　如果可行，应咨询在侵袭性真菌感染诊断和治疗方面具有专业经验的医师来决定是否对该类患者进行抗真菌治疗，并考虑重度真菌感染与抗真菌治疗的风险。

　　4、恶性肿瘤：在接受包括本品在内的TNF抑制剂治疗的儿童、青少年和年轻成人中(治疗开始时的年龄≤18岁)已经报告出现过恶性肿瘤病例，有些致死。

　　其中大约一半的病例为淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。

　　剩余的病例可表现为其它恶性肿瘤，包括通常与免疫抑制有关的、罕见的恶性肿瘤以及不常在儿童和青少年中观察到的恶性肿瘤。

　　恶性肿瘤的中位发生时间是首剂TNF抑制剂治疗后的30个月(范围：1-84个月)。

　　多数患者正在接受合并的免疫抑制剂治疗。

　　这些病例多在药品上市后报告，来自多个国家，包括登记的和自发的上市后报告。

　　5、淋巴瘤：在所有TNF抑制剂临床试验的对照研究中，与对照组相比，在接受TNF抑制剂治疗的患者中观察到了较多的淋巴瘤病例。

　　在本品临床试验的对照研究和开放性研究中，5707名接受本品治疗的患者中，有5名患者出现了淋巴瘤(中位随访持续时间是1.0年)，而在1600名对照组患者中，无患者出现淋巴瘤(中位随访持续时间是0.4年)。

　　在类风湿关节炎患者中，在每100患者-年的随访时间中观察到了2例淋巴瘤病例，发病率为0.08，与普通人群中预期的数值相比大约高出3倍。

　　在汇总的类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎和斑块型银屑病临床试验人群中，在每100患者-年的随访时间中观察到了5例淋巴瘤病例，发病率为0.10，与普通人群中预期的数值相比大约高出4倍。

　　克罗恩病、类风湿关节炎或斑块型银屑病患者，尤其是罹患高度活动性疾病和/或长期接受免疫抑制剂治疗的患者，即使是在无TNF抑制剂治疗时，其发生淋巴瘤的危险可能要高于普通人群(高达几倍)。

　　在TNF抑制剂上市后应用于类风湿关节炎和其它适应症时，曾报告过急性和慢性白血病病例。

　　即使是在无TNF抑制剂治疗的情况下，类风湿关节炎患者发生白血病的危险也可能要高于普通人群(大约2倍)。

　　6、肝脾T-细胞淋巴瘤(HSTCL)：本品上市后，已经有报告在接受包括本品在内的TNF抑制剂治疗的患者中出现了肝脾T-细胞淋巴瘤(HSTCL)病例，这是一种罕见的T-细胞淋巴瘤。

　　这些病例的病程呈侵袭性，可以导致死亡，绝大多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中，且大多数为青少年或青年男性。

　　几乎上述所有患者均在接受TNF抑制剂时或之前短时间内接受过硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤的治疗。

　　目前尚不确定HSTCL的发生是否与TNF抑制剂或TNF抑制剂与上述其它免疫抑制剂的联用有关。

　　在对炎性肠病患者进行治疗时，特别是在青少年和年轻成人中，基于临床试验数据中获得的本品单药治疗时观察到的免疫原性与过敏反应增高的风险，以及联合治疗可能导致HSTCL的发生危险增高，应考虑选择本品单用还是与其它免疫抑制剂联用。

　　当考虑给予患者英夫利西单抗单药治疗还是与其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤联合治疗时，根据临床研究数据，需要权衡以下可能性，即联合治疗的HSTCL风险更高，反之观察到英夫利西单抗单药治疗的免疫原性和超敏反应风险增加。

　　7、皮肤癌：在已经使用TNF抑制剂治疗包括使用类克的患者中已有黑色素瘤和Merkel细胞癌的报告。

　　建议病人做定期的皮肤检查，特别是皮肤癌风险高的患者。

　　8、宫颈癌：一项基于人群的回顾性队列研究发现，与未接受过生物制剂组或普通人群(包括60岁以上)相比，使用英夫利西单抗的类风湿性关节炎女性患者中宫颈癌的发生率升高。

　　不排除本品与宫颈癌的因果关系。

　　包括60岁以上的女性患者使用本品需进行定期筛查。

　　9、其它恶性肿瘤：

　　(1)在包括本品在内的某些TNF抑制剂临床试验的对照部分，与对照组患者相比，在接受TNF抑制剂治疗的患者中观察到了较多的恶性肿瘤病例[不包括淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)]。

　　在中重度类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎和斑块型银屑病患者中进行的本品试验的对照部分，4019名接受本品治疗的患者中，有14名患者被确诊为恶性肿瘤(不包括淋巴瘤和NMSC)，而在1597名对照组患者中，只有1名患者出现恶性肿瘤(本品治疗组患者的发生率为0.52/100患者-年，对照组患者的发生率为0.11/100患者-年)，本品治疗组患者的中位随访持续时间是0.5年，对照组为0.4年。

　　其中，最常见的恶性肿瘤是乳腺癌、结肠直肠癌和黑色素瘤。

　　本品治疗组患者中恶性肿瘤的发生率与普通人群中预期的发生率近似，而对照组患者低于普通人群的预期发生率。

　　(2)在中重度慢性阻塞性肺病(COPD)临床试验中，与对照组患者相比，本品治疗组患者报告了更多的恶性肿瘤病例，其中大多数为肺部或头颈部。

　　所有的患者均存在重度吸烟史。

　　在中重度COPD患者中使用本品时，处方医师应谨慎用药。

　　(3)应监测银屑病患者是否出现非黑色素瘤皮肤癌(NMSCs)，特别是那些既往接受过长期光照治疗的患者。

　　在本品临床试验的维持治疗部分，显示NMSCs更常见于之前进行过光照治疗的患者。

　　(4)TNF抑制剂治疗在恶性肿瘤发生中可能起到的作用尚不清楚。

　　本品临床试验中所显示的疾病发生率无法与其它TNF抑制剂临床试验中的发生率相比较，也不可以用于预测更广泛患者群中观察到的发生率。

　　在考虑对存在恶性肿瘤病史的患者进行本品治疗，或者是考虑对本品治疗期间发生了恶性肿瘤的患者继续治疗时，应慎重。

　　10、乙型肝炎病毒复活：在慢性病毒携带者中，使用包括本品在内的TNF抑制剂，曾出现过乙型肝炎病毒(HBV)复活的病例。

　　某些情况下，伴随TNF抑制剂治疗出现的HBV复活可能是致死性的。

　　其中大多数的报告发生在同时接受其它系统性免疫抑制药物治疗的患者中，这些药物也会导致HBV复活。

　　在开始包括本品在内的TNF抑制剂治疗前，应检测患者是否出现HBV感染。

　　对于乙型肝炎表面抗原检测结果呈阳性的患者，建议咨询在乙型肝炎治疗方面具有专业经验的医师。

　　对于HBV携带者，联合抗病毒治疗与TNF抑制剂治疗的安全性或疗效尚未获得充足的数据。

　　对于需要接受TNF抑制剂治疗的HBV携带者，在整个治疗期间应密切监测是否出现活动性HBV感染的临床和实验室体征，并在治疗结束后的几个月继续进行监测。

　　在发生HBV复活的患者中，应停用TNF抑制剂，并开始抗病毒治疗以及适当的支持治疗。

　　目前尚不清楚HBV复活后重新开始TNF抑制剂治疗的安全性。

　　因此，此种情况下处方医师应谨慎考虑恢复TNF抑制剂的治疗并给与患者密切监测。

　　11、肝脏毒性：在接受本品治疗的患者中，上市后数据中已有报告重度肝脏反应，包括急性肝功能衰竭、黄疸、肝炎和胆汁淤积，其中某些病例被确诊为自身免疫性肝炎。

　　一些肝脏反应发生于本品开始治疗后的2周至超过一年，其中的许多病例在发现肝脏损伤前并未观察到肝转氨酶水平的增高，某些病例是致死性的或必须进行肝脏移植。

　　对于出现肝功能不全症状或体征的患者，应评估是否存在肝损伤的证据。

　　如果出现黄疸和/或显著的肝酶增高(例如，大于5倍的正常范围上限)，应停用本品，并对异常进行全面的检查。

　　在临床试验中，已经在接受本品治疗的患者中观察到了轻度或中度的ALT和AST增高，但没有进展至重度肝损伤的病例。

　　12、心力衰竭患者：在心力衰竭患者中，本品治疗会伴随出现不良结果，只在其它治疗不可行时才可在心力衰竭患者中使用本品。

　　在评价心力衰竭(NYHA心功能分级为III/IV级)患者使用本品的随机分组研究中，接受10mg/kg本品治疗的患者死亡率增高，5mg/kg和10mg/kg剂量组心血管不良事件的发生率增高。

　　已有过本品用药患者出现心力衰竭加重的上市后报告(存在或不存在可鉴别的预测因素)。

　　新发心力衰竭上市后罕有报告，包括对既有心血管疾病不知情的患者，其中某些患者年龄小于50岁。

　　如果决定对心力衰竭患者使用本品，则应在治疗期间给予密切监测，且在出现新的心力衰竭症状或症状加重时停用本品。

　　13、输液反应/过敏反应：

　　(1)本品治疗可能伴随出现过敏反应(包括过敏性休克和迟发性超敏反应)，但发生时间较为多变，某些病例可能需要住院。

　　多数过敏反应(包括荨麻疹、呼吸困难和/或支气管痉挛、喉水肿、咽部水肿和低血压)发生于本品输注期间或者输注后2小时内。

　　(2)不过，在某些病例中，于最初的英夫利西单抗治疗后(即早在第二剂后)，以及在长时间本品治疗停止后重新开始本品治疗时，在患者中观察到了血清病样反应。

　　伴随上述反应会出现以下症状：发热、皮疹、头痛、咽喉痛、肌痛、多关节痛、手面部水肿和/或吞咽困难。

　　这些反应会伴随出现显著的英夫利西单抗抗体增高、无法检测到英夫利西单抗的血清浓度以及可能丧失药物疗效。

　　(3)若出现重度过敏反应，应停用本品。

　　医院需配备治疗过敏反应的药物(例如，对乙酰氨基酚、抗组胺药、皮质激素和/或肾上腺素)。

　　在类风湿关节炎、克罗恩病和银屑病临床试验中，与规律的维持治疗相比，经过一个阶段停药后，重新给予本品会使输液反应的发生率增高。

　　经过一段时间停药后重新给予本品，特别是决定重新开始0、2和6周诱导方案时，应认真考虑收益-风险比。

　　如银屑病患者维持治疗中断，不推荐再次启动诱导治疗，应按照维持治疗再次给药。

　　14、自身免疫：使用本品治疗可能会促使自身抗体的形成以及狼疮样综合征的出现。

　　若患者在接受本品治疗时出现狼疮样综合征征兆，则应立即停药。

　　15、神经系统：本品和其它TNF抑制剂的用药中会伴随出现系统性脉管炎、癫痫、中枢神经系统性脱髓鞘病新发临床症状或原有症状加重和/或出现放射学证据(包括多发性硬化、视神经炎)以及外周性脱髓鞘病(包括格-巴二氏综合征)。

　　处方医师应慎重考虑在出现上述神经学异常的患者中使用本品，并应在发生该类异常时停用本品。

　　16、与阿那白滞素合用：在阿那白滞素与TNFa抑制剂依那西普合用的临床试验中，曾观察到严重感染及中性粒细胞减少症的病例，与单独使用依那西普相比，联合用药并未增加疗效。

　　根据阿那白滞素与依那西普合用发现的不良反应的性质，可推测出阿那白滞素与其它TNFa抑制剂合用可能产生类似的不良反应。

　　因此，不建议本品与阿那白滞素合并使用。

　　17、与阿巴西普合用：在临床试验中，TNFa抑制剂与阿巴西普合用与单独使用TNFa抑制剂相比，其感染(包括严重感染)的风险增加，而疗效并未加强。

　　因此，不建议本品与阿巴西普合用。

　　18、与其它生物制剂疗法合用：尚无本品与其相同适应症的其它生物制剂合用的充分信息。

　　不建议本品与其具有相同适应症的生物制剂合用，因合用可能增加感染风险。

　　19、与生物制剂疗法间的转换：应慎重从一种生物制剂转换为另一种，因为生物活性叠加可进一步增加感染的风险。

　　如果更换生物制剂，需要继续对患者进行感染的监测。

　　20、对血液系统的影响：在接受本品治疗的患者中，已经有白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少症和全血细胞减少症的病例报告，某些可致死。

　　但事件与本品治疗的因果关系仍不明确。

　　虽然尚未确立高危人群，但对于正在患有或者有过显著血液学异常病史的患者，在接受本品治疗时应慎重。

　　建议所有的患者若在本品治疗期间出现提示血恶液质或感染的症状或体征(例如，持续发热)时，应立即寻求医疗救治。

　　如果患者出现显著的血液学异常，应考虑停止本品治疗。

　　21、疫苗接种：

　　(1)在接受TNF抑制剂治疗的患者中，有关活菌疫苗接种后的反应或者活菌疫苗接种后继发性感染传播的数据有限。

　　活疫苗接种可能引起包括弥散性感染在内的临床感染。

　　建议患者不要同时接种活菌疫苗。

　　在接受TNF抑制剂治疗的患者中接种活疫苗或活疫苗二次传播感染的反应数据有限。

　　使用活疫苗能导致临床感染，包括播散性感染。

　　建议不要在使用英夫利西单抗的同时使用活疫苗。

　　妊娠期间接受过本品治疗的女性患者的婴儿在接种活菌疫苗时应慎重，因为本品可通过胎盘，已经于妊娠期间接受过本品治疗的女性患者的婴儿血清中检测到过本品，持续时间最长可达6个月。

　　(2)报告一例在子宫中暴露于英夫利西单抗的婴儿出生后接受卡介苗导致弥散性卡介苗感染而死亡。

　　建议婴儿如在子宫中暴露于英夫利西单抗，在出生后至少6个月后方可接受活体疫苗。

　　治疗用感染性制剂的其他应用，如减毒活细菌(例如，治疗肿瘤的膀胱内灌注的卡介苗)的使用也可能引起包括弥散性感染在内的临床感染。

　　建议不要将治疗用感染性制剂与本品同时使用。

　　建议所有儿童在开始英夫利西单抗治疗之前，接种现阶段所需的所有疫苗。

　　接种疫苗与开始英夫利西单抗治疗之间的间隔应按照目前的疫苗接种指南。

　　22、其它：接受本品治疗又接受外科手术(包括关节成形术)的患者的安全性资料有限。

　　如计划实施外科手术，应考虑到英夫利西单抗的半衰期较长的因素。

　　在外科手术后应密切监测使用本品治疗患者的感染情况，并采取适当措施。

　　克罗恩病治疗无效可能表明患者有顽固的纤维化狭窄，可能需要手术治疗。

　　未有证据显示英夫利西单抗会使其恶化或引发纤维化狭窄。

　　生物类似药的可互换性本品与其未被认为可互换的生物类似药的转换或替代使用的安全性和有效性尚未确立。

　　因此不建议本品与其生物类似药之间的转换或替代使用。

　　23、孕妇及哺乳期妇女用药：

　　(1)育龄妇女育龄妇女在接受本品治疗期间必须采取有效的避孕措施，且本品末次治疗后至少要避孕6个月。

　　(2)妊娠：

　　①在收集到的中等规模(约450例)的曾经暴露于本品而且已知妊娠结果的妊娠期患者中，有限数量(约230例)的妇女在妊娠早期就暴露于本品，但未发现对妊娠结果的不良效应。

　　由于本品对TNFα的抑制作用，妊娠期间给予本品可能对新生儿的正常免疫应答有影响。

　　在小鼠中使用选择性抑制鼠TNFα活性的类似抗体进行了一项发育毒性试验，没有发现母体毒性、胚胎毒性或致畸性。

　　②由于现有的临床经验有限，尚不能排除本品在妊娠期间的风险，因而不推荐妊娠妇女使用本品。

　　本品可通过胎盘屏障，在妊娠期间接受本品治疗的妇女，其婴儿在子宫中暴露于本品，出生后血清中能够持续6个月检测到本品。

　　因此，这些婴儿可能会有增加感染的风险，包括可致命的弥散性感染。

　　建议婴儿如在子宫中暴露于本品，在出生后至少6个月后方可接受活体疫苗。

　　(3)哺乳目前尚不清楚本品是否从人乳汁中分泌以及哺乳后是否全身吸收。

　　由于人类的免疫球蛋白可经母乳分泌，因而母亲在本品末次治疗后至少6个月内应停止哺乳。

　　(4)生育力由于临床前研究数据不足，无法做出本品对人类的生育力和生殖系统功能有影响的结论。

　　24、儿童用药：已在21名儿童克罗恩病患者中评价本品单剂量使用的药代动力学。

　　尚未在其它适应症的儿童患者中评价使用本品的安全性和有效性。

　　25、老年用药：尚未进行老年患者使用本品的特定研究。

　　在类风湿关节炎和斑块型银屑病临床试验中，与年轻患者相比，接受本品的65岁及65岁以上患者(类风湿关节炎患者181例，斑块型银屑病患者75例)的总体疗效和安全性无显著性差异，但本品组和安慰剂组65岁及65岁以上患者的严重不良反应发生率与年轻患者相比均更高。

　　在克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎和银屑病关节炎研究中，65岁及65岁以上患者数量不足以确定与18-65岁之间患者的应答是否存在差异。

　　总体而言，老年人群中感染发生率更高。

　　接受本品治疗的65岁及65岁以上患者的严重感染发生率比65岁以下患者更高，因此在治疗老年患者时应特别谨慎。

　　26、药物过量：单次给药剂量达到20mg/kg时未出现直接的毒性反应。

　　当过量给药时，建议监测患者不良反应或有效性的任何症状或体征，并及时采取恰当的对症治疗。

适应症

　　1、类风湿关节炎：本品是疾病控制性抗风湿药物。

　　对于中重度活动性类风湿关节炎患者，本品与甲氨蝶呤合用可用于：减轻症状和体征;改善身体机能，预防患者残疾。

　　2、克罗恩病：对于接受传统治疗效果不佳的中重度活动性克罗恩病患者，本品可用于：减轻症状和体征;达到并维持临床疗效;促进粘膜愈合;改善生活质量;使患者减少皮质激素用量或停止使用皮质激素。

　　3、瘘管性克罗恩病：对于瘘管性克罗恩病患者，本品可用于：减少肠-皮肤瘘管和直肠-阴道瘘管的数量，促进并维持瘘管愈合;减轻症状和体征;改善生活质量。

　　4、强直性脊柱炎：对于活动性强直性脊柱炎患者，本品可用于：减轻症状和体征，包括增加活动幅度;改善身体机能;改善生活质量。

　　5、银屑病：本品用于需系统治疗且对环孢霉素、甲氨蝶呤或光化学疗法等其它系统治疗无效、禁忌或不耐受的慢性重度斑块型银屑病成年患者。

　　本品仅用于能在医师的密切监测下进行治疗并由医生进行定期随访的患者。

药物相互作用

　　1、与阿那白滞素或阿巴西普联用：在其它TNFα抑制剂与阿那白滞素或阿巴西普联用的临床试验中，观察到发生严重感染的危险增高，但未显示临床获益增加。

　　鉴于TNFα抑制剂联合治疗中所观察到的不良反应的发生机理，联合使用阿那白滞素或阿巴西普和其它TNFα抑制剂可能会导致类似的毒性。

　　因此，不建议本品和阿那白滞素或阿巴西普联合使用。

　　2、与托珠单抗联用：托珠单抗与生物性改善病情抗风湿药(DMARDs)(如TNF抑制剂，包括本品)联合使用，潜在发生免疫抑制的可能和感染的风险会增高。

　　应避免托珠单抗与本品合用。

　　3、甲氨蝶呤(MTX)和其它合并用药：尚未进行特定的药物(包括MTX)相互作用研究。

　　在类风湿关节炎或克罗恩病临床试验中，大多数的患者接受了一种或者多种合并用药。

　　在类风湿关节炎研究中，除MTX外的合并用药包括：非甾体类抗炎药(NSAIDs)、叶酸、糖皮质激素和/或麻醉药。

　　合并的克罗恩病研究用药包括：抗生素、抗病毒药、糖皮质激素、6-MP/AZA和氨基水杨酸盐。

　　在银屑病性关节炎临床试验中，合并用药包括：MTX(大约一半的患者)、NSAIDs、叶酸和糖皮质激素。

　　合并使用MTX可能会减少英夫利西单抗抗体的产生，使英夫利西单抗浓度升高。

　　4、免疫抑制剂：与不接受免疫抑制剂的患者相比，接受免疫抑制剂治疗的克罗恩病患者有出现较少输液反应的趋势。

　　基线时使用克罗恩病治疗药物没有出现对英夫利西单抗血清浓度明显的影响，涉及的药物包括：糖皮质激素、抗生素(甲硝唑或环丙沙星)和氨基水杨酸盐。

　　5、细胞色素P450底物(CYP450)：慢性炎症时，CYP450酶的形成可能会因细胞因子水平的增高而受到抑制，例如，TNFα、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)和干扰素(IFN)。

　　因此，能够拮抗细胞因子活性的分子(如英夫利西单抗)预计可以使CYP450酶的形成趋于正常。

　　若在接受治疗指数狭窄的CYP450底物药物治疗的患者中开始或停用本品，建议对这类药品监测疗效(例如，华法林)或药物浓度(例如，环孢霉素或茶碱)，并根据需要调整此类药品的剂量。